T.C.
KIRIKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İNVAZİV DUKTAL MEME KARSİNOMLARINDA ANNEXİN 2 VE CAVEOLİN 1 EKSPRESYONLARININ
Kİ-67 PROLİFERASYON İNDEKSİ VE
KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELERLE İLİŞKİSİ
Dr. MERVE ERYOL ŞENGÜL
UZMANLIK TEZİ
KIRIKKALE
2021
T.C.
KIRIKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İNVAZİV DUKTAL MEME KARSİNOMLARINDA ANNEXİN 2 VE CAVEOLİN 1 EKSPRESYONLARININ
Kİ-67 PROLİFERASYON İNDEKSİ VE
KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELERLE İLİŞKİSİ
Dr. MERVE ERYOL ŞENGÜL UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Dr. Öğr. Üyesi MEHMET ZENGİN
KIRIKKALE
2021
TUTANAKTIR
Fakültemiz Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı uzmanlık programı çerçevesinde Dr. Öğr. Üyesi Mehmet Zengin danışmanlığında yürütülmüş olan Araştırma Görevlisi Dr. Merve Eryol Şengül’ ün “İnvaziv Duktal Meme Karsinomlarında Annexin 2 ve Caveolin 1 Ekspresyonlarının Ki-67 Proliferasyon İndeksi ve Klinikopatolojik Parametrelerle İlişkisi” konulu tezi Tıp ve Diş Hekimliğinde Uzmanlık Eğitimi Yönetmeliğinin 19.maddesinin 4. Fıkrası “Jüri en geç bir ay içerisinde uzmanlık öğrencisinin tez savunmasını da alarak tezi inceler ve sonucunu yazılı ve gerekçeli olarak uzmanlık öğrencisi ile program yöneticisine bildirir.” hükmü gereğince Araştırma Görevlisi Dr. Merve Eryol Şengül uzmanlık eğitimi tezinde başarılı olmuştur.
Tez Savunma Tarihi: 27/04/2021
ÜYE
Prof. Dr. Sema Zergeroğlu (Kırıkkale Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Tıbbi Patoloji AD)
ÜYE
Dr. Öğr. Üyesi Mehmet Zengin (Kırıkkale Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Tıbbi Patoloji AD)
ÜYE
Prof. Dr. Nesrin Turhan
(T.C.Sağlık Bakanlığı, Ankara Şehir Hastanesi Tıbbi Patoloji Kliniği)
i
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... iii
ŞEKİL DİZİNİ ... iv
TABLO DİZİNİ ... v
RESİM DİZİNİ ... vi
KISALTMALAR ... vii
ÖZET ... viii
ABSTRACT ... ix
1. GİRİŞ ve AMAÇ ... 1
2. GENEL BİLGİLER ... 3
2.1. Meme Embriyolojisi ... 3
2.2. Meme Anatomisi ... 4
2.3. Meme Histolojisi ... 6
2.4. Meme Tümörlerinin Sınıflandırılması ... 7
2.5. Meme Tümörlerinde Radyolojik Tanı ... 9
2.6. Epidemiyoloji ve Etyoloji ... 10
2.7. Histolojik Sınıflama ... 11
2.8. Histolojik Derecelendirme (Gradeleme) ... 12
2.9. İmmünhistokimyasal Değerlendirme ... 13
2.10. Evreleme ... 13
2.11. Prognoz ... 19
2.12. Tedavi ... 21
2.13. Aksiller Değerlendirme ... 24
2.14. Caveolin 1 ... 26
2.15. Annexin 2 ... 27
2.16. Kİ-67 ... 29
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 30
3.1. Etik Onay ve Proje Desteği ... 30
3.2. Olgu Seçimi ... 30
3.3. İmmunhistokimyasal Boyama ... 31
3.4. İmmunhistokimyasal Değerlendirme ... 32
3.5. ER, PR ve HER2 ekspresyonlarının kategorizasyonu ... 34
3.6. İstatistiksel Değerlendirme ... 34
ii
4. BULGULAR ... 35
5. TARTIŞMA ... 58
6. SONUÇLAR ... 76
7. KAYNAKÇA ... 78
iii
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini özveri ile aktaran sayın hocalarım Prof. Dr. Sema ZERGEROĞLU, Dr. Öğr. Üyesi Mahi BALCI, Dr. Öğr.
Üyesi Tuba DEVRİM’ e ve özellikle tez çalışmam boyunca beni yönlendiren, desteğini esirgemeyen danışman hocam Dr. Öğr. Üyesi Mehmet ZENGİN’ e,
Birlikte çalışmaktan onur duyduğum, bu süreçte güzel anılar biriktirmeme vesile olan sevgili asistan arkadaşlarım Dr. Gülhan ÖZDEMİR, Dr. Emine Sümeyye ATALAY, Dr. Merva AYDEMİR AKKAYA, Dr. Kübra ATAMAN’ a,
Laboratuar çalışmalarım esnasında destek ve yardımlarını esirgemeyen Muharrem ATLI ve Uğur ESEN başta olmak üzere değerli patoloji laboratuar çalışanlarımıza,
Hayatım boyunca her alanda desteklerini esirgemeyen, varlıklarına şükrettiğim canım aile üyelerim annem Meliha ERYOL’ a, abilerim Gökhan ERYOL ve Volkan ERYOL’ a, ablam Fatma ERYOL’ a, varlığıyla beni gülümseten biricik yeğenim Duru ERYOL’ a, karakalem çizimi ile tezime katkıda bulunan kardeşim İlayda Çağla ŞENGÜL’ e, hayatıma girdiği andan itibaren desteğini hep hissettiğim, düzenlemeler konusunda yardımını esirgemeyen sevgili eşim Çağrı Göktuğ ŞENGÜL’
e teşekkürlerimi sunarım.
iv
ŞEKİL DİZİNİ
Şekil 2.1. Meme dokusunun embriyolojik gelişimi ... 4
Şekil 2.2. Meme dokusunun lenfatik drenajını sağlayan bölgesel lenf nodları ... 5
Şekil 2.3. Memenin yapısal birimlerinin histolojik gösterimi ... 7
Şekil 2.4. Cav 1 proteini ... 26
Şekil 2.5. Anx 2 proteininin kristal yapısı. ... 28
Şekil 4.1. Olguların pT gruplarına göre dağılımı ... 36
Şekil 4.2. Olguların M-NBR grade gruplarına göre dağılımı ... 38
Şekil 4.3. Olguların M-NBR grade gruplarının ER ekspresyon profillerine göre dağılımı ... 38
Şekil 4.4. Olguların M-NBR grade gruplarının HER2 skorlarına göre dağılımı ... 39
Şekil 4.5. Olguların pN gruplarına göre dağılımı ... 40
Şekil 4.6. Olguların Cav 1 skorlarına göre gruplara dağılımı ... 45
Şekil 4.7. Olguların evre grupları ve Cav 1 ekspresyonlarına göre dağılımı ... 48
Şekil 4.8. Olguların ER ve Cav 1 ekspresyonlarına göre dağılımı ... 49
Şekil 4.9. Olguların HER2 ve Cav 1 ekspresyonlarına göre dağılımı ... 50
Şekil 4.10. Olguların Anx 2 skorlarına göre gruplara dağılımı... 52
Şekil 4.11. Olguların evre grupları ve Anx 2 ekspresyonlarına göre dağılımı ... 55
Şekil 4.12. Anx 2 ve Ki-67 proliferasyon indeksi ilişkisi ... 56
v
TABLO DİZİNİ
Tablo 2.1. Tanner Sınıflaması, Meme gelişim evreleri ... 6
Tablo 2.2. DSÖ(2018) Meme tümörleri histolojik sınıflaması ... 8
Tablo 2.3. DSÖ (2018), İnvaziv meme karsinomu subtipleri ... 12
Tablo 2.4. DSÖ (2018), Spesifiye edilemeyen tip invaziv meme karsinomlarının morfolojik paternleri ... 11
Tablo 2.5. Modifiye Nottingham-Bloom-Richardson gradeleme sistemi ... 13
Tablo 2.6. ASCO-CAP kılavuzu, 2018, immünhistokimyasal HER2 skorlama sistemi ... 14
Tablo 2.7. pTNM, Patolojik Sınıflama... 16
Tablo 2.8. TNM evreleme sistemi, meme kanserlerinde evre grupları ... 18
Tablo 2.9. Nottingham Prognostic Index, Prognostik skorlama sistemi ... 21
Tablo 2.10. Değerlendirilen klinikopatolojik parametrelerin listesi ... 30
Tablo 4.1. ER, PR ekspresyonları ve HER2 skorlarına göre grupların dağılımı ... 42
Tablo 4.2. Ki-67 proliferasyon indeksinin klinikopatolojik parametrelerle ilişkisi ... 44
Tablo 4.3. Cav 1 ekspresyonunun klinikopatolojik parametrelerle ilişkisi ... 51
Tablo 4.4. Anx 2 ekspresyonunun klinikopatolojik parametrelerle ilişkisi ... 56
vi
RESİM DİZİNİ
Resim 4.1. M-NBR gradeleme sistemine göre tübül formasyonu skor 1 (A), skor 2 (B), skor 3 (C) olarak değerlendirilen invaziv duktal karsinom olgu örnekleri ... 37 Resim 4.2. İnvaziv tümör stromasında immünhistokimyasal olarak değerlendirilen Cav 1 ekspresyon grupları. ... 46 Resim 4.3. Normal meme parankiminde epitelyal ekspresyon göstermeyen Anx 2 (A).
İnvaziv tümör epitelinde immünhistokimyasal boyanma yoğunluğuna göre değerlendirilen Anx 2 ekspresyonu (B-C-D).. ... 53
vii
KISALTMALAR AJCC: Amerikan Kanser Ortak Komitesi
Anx 2: Annexin 2 (Annexin A2, Annexin II) AR: Androjen Reseptörü
ASCO/CAP: Amerikan Klinik Onkoloji Derneği/Amerikan Patologlar Akademisi BRCA: Meme Kanser Geni
CAF: Kanser ilişkili fibroblastlar Cav 1: Caveolin 1
DKİS: Duktal Karsinom İn Situ EMA: Epitelyal Membran Antijeni EMT: Epitelyal-mezenkimal dönüşüm ER: Östrojen Reseptörü
GnRH: Gonadotropin releasing hormone
HER2/NEU:İnsan Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü 2 HMWK: Yüksek Molekül Ağırlıklı Keratin
H&E: Hematoksilen ve eozin İHK: İmmünhistokimya
İMK-SET: İnvaziv Meme Kanseri, Spesifiye Edilemeyen Tip kDa: Kilodalton (kütle birimi)
LHRH: Luteinizing hormone releasing hormone
MALDI-TOF: Matriks ile desteklenmiş lazer desorpsiyon/iyonizasyon uçuş zamanı MKC: Meme koruyucu cerrahi
M-NBR: Modifiye Nottingham-Bloom-Richardson NAK: Neoadjuvan kemoterapi
PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu PR: Progesteron Reseptörü
SMA: Düz Kas Aktin
SMM-HC: Düz Kas Miyozin-Ağır Zincir TDLÜ: Terminal Duktolobüler Ünite
TNM: Tümör-Nod-Metastaz, Evreleme Sistemi UICC: Uluslararası Kanserle Savaş Birliği WHO: Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)
viii ÖZET
İnvaziv Duktal Meme Karsinomlarında Annexin 2 ve Caveolin 1 Ekspresyonlarının, Ki-67 Proliferasyon İndeksi ve Klinikopatolojik Parametrelerle İlişkisi
Amaç: Meme kanserlerinin artan sıklığı, kansere bağlı ölüm oranlarının yüksek olması, cerrahi komplikasyonlar ve tedaviye bağlı toksisite gelişimi hastaları risk gruplarına ayırarak optimal tedaviyi belirleme çabası doğurmuştur. Bu nedenle kanser tedavisinde hedefe yönelik ajanların kullanımı gündeme gelmiştir. Bu çalışma ile Annexin 2 (Anx 2) ve Caveolin 1 (Cav 1)’ in invaziv duktal meme karsinomlarda prognostik ve prediktif önemi araştırılmıştır.
Gereç ve yöntem: Çalışmamıza 2010-2020 yılları arasında invaziv duktal karsinom tanısı almış 81 adet meme kanseri olgusu dahil edilmiştir. Bu olgularda immunhistokimyasal olarak Ki-67, Cav 1 ve Anx 2 antikorlarının boyanması değerlendirilmiştir. Cav 1 ve Anx 2’ nin Ki-67 proliferasyon indeksi ve klinikopatolojik parametreler ile ilişkisi istatistiksel olarak incelenmiştir.
Bulgular: Yüksek Ki-67 proliferasyon indeksinin invaziv duktal meme karsinomlarında yüksek mitoz skoru, yüksek tümör grade’ i ve HER2 pozitivitesi ile ilişkili olduğu, ER ve PR ekspresyonu ile ters korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Cav 1 ekspresyonunun yüksek grade, yüksek mitoz skor, lenf nodu pozitifliği, HER2 pozitivitesi ve düşük ER ekspresyonu ile ilişkili olduğu, yanı sıra yapılan çok değişkenli analizler ile bu parametreler içerisinde Cav 1 ekspresyonunu etkileyen en önemli parametrenin HER2 skoru olduğu saptanmıştır. Metastatik olguların tamamında yüksek Anx 2 ekspresyonu izlenmiş olup, metastaz varlığı ile Anx 2 ekspresyonu arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki bulunmuştur.
Sonuç: Çalışmamızda, invaziv duktal meme kanserlerinde stromal Cav 1 ekspresyonunun kötü prognozu işaret edebileceği ve HER2 tedavisi kararını belirlemede prediktif rolü olabileceği yanı sıra Anx 2 ekspresyonunun tümörün metastaz yeteneğini gösterebileceği sonucuna varılmıştır.
Anahtar kelimeler: İnvaziv duktal meme kanseri, Caveolin 1, Annexin 2, Ki-67, immünhistokimya.
ix
ABSTRACT
Expression of Annexin 2 and Caveolin 1 Markers and Its Relationship with Clinicopathological Parameters and Ki-67 Proliferation Index in Invasive Ductal Breast Carcinoma
Aim: Increasing frequency of breast cancers, high cancer-related mortality rates, complications in surgical procedure and treatment-related toxicity have created an effort to determine the optimal treatment by designating the risk groups. As a consequence, the use of targeted cancer therapies in treatment has come to the fore.
The prognostic and predictive significance of Annexin 2 (Anx 2) and Caveolin 1 (Cav 1) in invasive ductal breast carcinomas has been investigated with this study.
Material and Methods: 81 cases of breast cancer diagnosed with invasive ductal carcinoma between 2010 and 2020 were included in our study. In these cases, immunohistochemical staining of Ki-67, Cav 1 and Anx 2 antibodies was evaluated.
The relationship of Cav 1 and Anx 2 with Ki-67 proliferation index and clinicopathological parameters were analyzed statistically.
Results: High Ki-67 proliferation index was found to be associated with high mitotic score, high grade and HER2 positivity in invasive ductal breast carcinomas, and inversely correlated with ER and PR expression. It was determined that Cav 1 expression was associated with high grade, high mitotic score, lymph node positivity, HER2 positivity and low ER expression in invasive ductal breast carcinomas, furthermore, with the multivariate analysis performed, it was determined that the most important parameter affecting Cav 1 expression among these parameters was the HER2 score. High Anx 2 expression was observed in all metastatic cases, and a statistically significant relationship was found between metastases and Anx 2 expression.
Conclusion: In our study, it was concluded that stromal Cav 1 expression in invasive ductal breast cancers may indicate poor prognosis and may have a predictive role in determining the decision of HER2 therapy, as well as Anx 2 expression may indicate the metastatic ability of tumor.
Keywords: Invasive ductal breast carcinoma, Caveolin 1, Annexin 2, Ki-67, immunohistochemistry.
1
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Dünya çapında kanser sıklığı giderek artmaktadır. 2018 yılında 18,1 milyon yeni vaka ve 9,6 milyon kansere bağlı ölüm vakası bildirilmiştir [1]. Meme kanseri en sık tanı konulan ve en sık ölüme yol açan kanser türlerinden birisidir. Kadın popülasyonda tüm kanser vakalarının % 25’ ini ve kansere bağlı ölümlerin %15’ ini meme kanseri oluşturmaktadır [2].
Kanser sıklığı ve yüksek ölüm oranları klinisyenleri yeni tedavi modaliteleri araştırmaya sevk etmektedir. Karsinogenezisteki yolakların aydınlatılması ve bu yolaklardaki spesifik belirteçlerin terapötik ajan olarak kullanımlarının değerlendirilmesi son yıllarda kanser tedavisinde yeni bir çağ açmıştır.
Annexin 2 (Anx 2), nükleusta monomerik, hücre zarında heterotetramerik yapıda bulunabilen, interselüler ve ekstraselüler haberleşme trafiğinde, hücrenin yaşam döngüsünde düzenleyici role sahip 36 kDa ağırlığında fosfolipid bağlayıcı bir proteindir [3]. Neovaskülarizasyonda etkin rol oynayan plasminojen/plasmin yolağında, plazminojen ve doku plazminojen aktivatörü için reseptör olarak görev aldığı bildirilmiştir [4]. Ayrıca meme karsinomları dahil pek çok kanser türünde Anx 2‘ nin overeksprese olduğu ve bu bulgunun ileri evre ve kötü prognoz ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Neovaskülarizasyonun meme karsinomlarında sağkalım için bağımsız prognostik faktör olduğunu göz önüne aldığımızda Anx 2’nin meme kanseri progresyonunda önemli bir yere sahip olduğunu düşünmekteyiz.
Caveolin 1 (Cav 1) hücre zarındaki kaveol yapısının temel yapısal komponentini oluşturan proteindir. Özellikle selüler transport ve iletişimde rol oynamaktadır. Epidermal büyüme faktörü, protein kinaz C ve HER2/NEU gibi hücre proliferasyonunda görevli bir takım proteinlere bağlandığı gösterilmiştir [5]. Meme karsinogenezisinde önemli rol oynadığı ileri sürülmektedir. Meme karsinomlarında, stromal hücrelerde azalmış Cav 1 ekspresyonu kötü klinik gidiş ile ilişkilendirilmiştir [6]. Diğer yandan Savage ve ark. primer meme kanserinde Cav 1’ in overeksprese olduğunu göstermiştir [7]. Cav 1’ in supresor ya da onkojenik bir protein olduğu konusundaki bu çelişkili sonuçlar, bu proteinin değişik hücresel yolaklardaki farklı rolleri ile ilişkili olabilir.
2
Bu araştırma ile Anx 2 ve Cav 1’ in invaziv duktal meme karsinomlarında ekspresyonu değerlendirilerek, Ki-67 proliferasyon indeksi, tümör boyutu, lenf nodu tutulumu, lenfovasküler invazyon varlığı gibi klinikopatolojik parametrelerle ilişkisini araştırmak ve meme kanseri tedavisinde yer alabilecek, umut vadeden terapötik ajanlar olabileceğini gösterebilmek amaçlanmıştır.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Meme Embriyolojisi
Meme dokusu, göğüs ön duvarında bulunan, parankimal ve stromal elemanlardan oluşan, modifiye gland yapısıdır. Tübüloalveolar yapılar ektodermden köken alırken, stromal elemanlar mezenkim kökenlidir.
Meme gelişimi intrauterin 5.haftada başlar [8]. Aksilladan inguinal bölgeye uzanan, süt çizgisi olarak isimlendirilen ektodermal kabartıların oluşması ile embriyonel meme gelişimi başlar. Gestasyonun ilerleyen haftalarında pektoral bölge dışındaki ektodermal kabartılar regrese olur. Herhangi bir noktada regresyon arreste uğrarsa, süt çizgisi üzerinde aksesuar meme dokusunu ifade eden polimasti ya da aksesuar meme başını ifade eden politelia adı verilen klinik antiteler ile karşılaşılabilir. Pektoral bölgedeki bilateral ektodermal kabartılar mezenkime doğru invajine olarak primer meme tomurcuğunu oluşturur. Primer meme tomurcuğundan gelişen sekonder dallanmalar gestasyonun ilerleyen haftalarında kanalize olarak laktiferöz duktusları meydana getirir. Bu laktiferöz duktuslar doğum zamanına yakın bir dönemde meme ucunu oluşturacak olan epitelyal çukurlara açılır. Epitelyal çukurlar doğum sonrası dönemde sebaseöz glandların proliferasyonu ve erektil dokunun gelişimi ile birlikte dışa doğru everte olarak meme başını oluşturur. Meme başının çevresinde de pigmentasyon artışı ile birlikte areola belirginleşir [9].
Meme taslağı, embriyogenezisin erken aşamalarında duyarsız olmasına rağmen, 15. haftadan sonra seks steroid hormonlarına duyarlı hale gelen mezenkimal dokunun epitelyal adanın çevresinde yoğunlaşması ve mezenkimin fibröz ve adipoz dokuya diferansiasyonu ile birlikte intrauterin altıncı ayda meme glandının ana çatısı oluşmuştur. Term dönemdeki bir fetusta 15-20 adet laktiferöz duktus içeren lobül yapısı bulunmaktadır.
4
Şekil 2.1. Meme dokusunun embriyolojik gelişimi. Meme tomurcuğunu oluşturacak olan ektodermal kabartı halinde (A). Ektodermal kabartıların mezenkime doğru invajinasyonu sonrası oluşan primer meme tomurcuğu (B). Primer meme tomurcuğundan gelişen sekonder meme tomurcukları (C). Laktiferöz duktusların oluşumu (D). Meme lobüllerinin gelişimi (E) [9].
2.2. Meme Anatomisi
Meme dokusu, sternumun lateral kenarından orta aksiller çizgiye kadar, 2.kot ile 6-7.kotlar arası torasik bölgede lokalizedir. Pektoralis major ve serratus anterior kaslarının üzerinde bulunur ve süperfisyal fasya tarafından sarılır.
Laktasyonda olmayan matür meme dokusu 100 ile 300 gram arasında değişen ağırlığa sahiptir.
İnternal torasik arter, aksiller arter dalları, anterior ve posterior interkostal arterler tarafından meme dokusunun beslenmesi sağlanır. Venöz drenajı ise areola çevresindeki pleksustan başlayarak aksiller ve internal torasik vene doğru olur.
Venöz sistem özellikle derin meme dokusunda arteriyal sisteme eşlik eder [10].
5
Memenin innervasyonu 2-6. interkostal sinirlerin lateral ve anterior dalları ile, meme başının innervasyonu ise 4. torasik sinirin lateral kutanöz kökünden çıkan anterior dalı ile sağlanır [11].
Meme glandının drene olduğu bölgesel lenf nodları aksiller, infraklavikular, internal mammarian ve supraklavikular lenf nodları olmak üzere 4 grupta değerlendirilir. Aksiller lenf nodları ise kendi içerisinde seviye 1, seviye 2 ve seviye 3 olarak gruplandırılır. Seviye 1 (alt aksilla) grubu pektoralis minör kasının lateralinde kalan lenf nodlarını, Seviye 2 (orta aksilla) grubu interpektoral lenf nodlarını ve pektoralis minör kasının lateral ve mediali arasında kalan lenf nodlarını, Seviye 3 (apikal aksilla) grubu ise subklavikular ve infraklavikular lenf nodları dışındaki, pektoralis minör kasının medialindeki lenf nodlarını içermektedir.
Şekil 2.2. Meme dokusunun lenfatik drenajını sağlayan bölgesel lenf nodları [12]
6
Meme gelişim basamakları Tanner evrelemesine göre sınıflandırılmaktadır.
Bu evreleme sisteminde evre 1 meme dokusu prepubertal dönemi kapsarken evre 5 meme dokusu matür halini almış meme parankimini ifade eder.
Tablo 2.1. Tanner Sınıflaması, Meme gelişim evreleri Evre 1 Meme papillası hafif eleve durumdadır
Evre 2 Meme papillası elevasyonu ve areolar çap artar Evre 3 Meme ve areola genişler
Evre 4 Areolanın da elevasyonu ile birlikte papilla sekonder tepecik oluşturur Evre 5 Meme başı ve areola belirgindir
2.3. Meme Histolojisi
Erişkin meme dokusu duktus, lobül, destekleyici fibröz stroma yapılarını barındıran fibroglandüler alanlar yanı sıra deri ve yağ dokudan oluşmaktadır [9].
Erkeklerde meme sadece deri ve yağ dokudan oluşmakta olup proliferatif fibroglandüler komponenti içermez. Kadınlarda meme dokusu ise cooper ligamanları ile ayrılan, fakat makroskopik olarak sınırları net ayırt edilemeyen, 15-20 adet lobdan oluşmaktadır. Her lobun kendine ait laktiferöz duktusu bulunmaktadır ve 20-40 adet lobül yapısı içerir. Gebelik ve laktasyonda sekretuar işlev kazanan asinüsler ve intralobüler terminal duktuslar memenin fonksiyonel en küçük yapı taşını oluşturan
“Terminal duktolobüler ünite (TDLÜ)” yi meydana getirir [10]. Benign ve malign pek çok meme patolojisinin TDLÜ’ den kaynaklandığı düşünülmektedir [11].
İntralobüler terminal duktus daha sonra ekstralobüler terminal duktus ve laktiferöz duktus ile devam ederek meme başına açılır. Laktiferöz duktuslar, meme başına açılmadan önce, süt salgısı için depo görevi gören laktiferöz sinüs adı verilen genişlemiş bir bölge içerir. Tüm bu duktolobüler yapılar fibröz ve adipöz elemanlardan oluşan stroma içerisinde bulunur.
Duktal sistem sırasıyla epitelyal, myoepitelyal hücreler ve en dışta bazal membran ile döşenmiştir. Epitelyal döşeme, meme başına yakın kısımda skuamöz karakterde iken parankimde derine doğru ilerledikçe psödostratifiye kolumnar, alçak kolumnar ve küboidal karakter kazanır [11]. Epitelyal hücrelerde CK7, CK8, CK18, CK19, EMA, Mamoglobulin, GATA-3, GCDFP-15, α-laktalbumin, ER, PR ve
7
MFGM ile İHK’ sal (immünhistokimyasal) pozitivite izlenirken, myoepitelyal hücrelerde SMA, Kalponin, S100, p63, HMWK, SMM-HC, Caldesmon ile pozitivite izlenir. Bazal membran varlığı Retikülin histokimyasal boyama ile ya da Laminin ve Tip 4 kollagen İHK’ sal boyama ile ortaya çıkarılabilir [10].
Şekil 2.3. Memenin yapısal birimlerinin histolojik gösterimi. Terminal duktolobüler ünite (TDLU), lobül yapısı (L), asinüs yapısı (A), terminal duktus (TD), major duktus (MD), myoepitelyal hücreler (ME), luminal epitelyal hücreler (E), stromal fibroblastlar (SF).
2.4. Meme Tümörlerinin Sınıflandırılması
Bu tablo Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) 2018 yılı histolojik sınıflamasını göstermektedir. Bu sınıflamaya göre meme tümörleri epitelyal tümörler, fibroepitelyal tümörler ve hamartomlar, meme başı tümörleri, mezenkimal tümörler, hematolenfoid tümörler ve metastatik tümörler olmak üzere 6 ana başlık altında gruplandırılmıştır.
8
Tablo 2.2. DSÖ (2018) Meme tümörleri histolojik sınıflaması Epitelyal Tümörler
Benign epitelyal proliferasyonlar ve prekürsörler Adenozis ve benign sklerozan lezyonlar
Adenomlar
Epitelyal-myoepitelyal tümörler Papiller neoplaziler
Non-invaziv lobüler neoplazi Duktal karsinom in-situ İnvaziv meme karsinomu
Nadir ve tükrük bezi tipi tümörler Nöroendokrin neoplaziler
Fibroepitelyal Tümörler Ve Hamartomlar Hamartoma
Fibroadenoma Filloid tümör
Meme Başı Tümörleri Siringomatöz tümör Meme başı adenomu Memenin Paget hastalığı Mezenkimal Tümörler Vasküler tümörler
Fibroblastik ve myofibroblastik tümörler Periferik sinir kılıfı tümörleri
Düz kas tümörleri Adipositik tümörler
Diğer mezenkimal tümörler ve tümör benzeri durumlar Hematolenfoid Tümörler
Lenfomalar
Metastatik Tümörler
9
2.5. Meme Tümörlerinde Radyolojik Tanı
Erken evre meme kanserlerinin tedavisi daha kolay ve sağkalım oranları daha yüksek olduğu için görüntüleme tetkiklerinin amacı kanseri erken tespit etmektir.
Meme kanseri tanısında mamografi (MG), ultrasonografi (USG), manyetik rezonans (MR) kullanılmaktadır. Metastaz varlığında kemik sintigrafi, abdomen bilgisayarlı tomografi, pozitron emisyon tomografisi gibi ek radyolojik tetkikler gerekebilir.
Primer tümöral lezyonun boyutu görüntüleme tetkikleri arasında farklılık gösterebilse de raporlarda mutlaka yer almalıdır.
Mamografi (MG) ile tümör odağını saptamak yanında meme dansitesi hakkında da bilgi sahibi olunmaktadır. Özellikle dansitesi düşük meme dokusu varlığında MG ile değerlendirme önerilmektedir. MG tetkiki ile makro ve mikrokalsifikasyonları ve olası malign lezyonları görüntülemek mümkündür. Meme dokusundaki mikrokalsifikasyonlar her zaman malignite göstergesi olmasalar da radyologları makrokalsifikasyonlardan daha çok uyarıcıdır. Mikrokalsifikasyonun varlığından çok radyolojik özellikleri önem arz etmektedir. Mamografik tetkik sayesinde kitlede tel ile işaretleme yaparak eksizyon esnasında cerrahı olabildiğince doğru yönlendirmek de mümkündür.
Dens meme dokusunda meme kanseri gelişme riski yüksektir aynı zamanda bu tip meme parankiminde tümör dokusunu saptamak da zorlaşır. USG özellikle genç yaş grubundaki dens meme dokusuna sahip hastalarda daha kullanışlı bir radyolojik tetkiktir. Radyoaktivite maruziyeti açısından da mamografi alternatifi olabilir.
MR sensitivitesinin USG ve MG’ dan yüksek olmasına rağmen rutin meme kanseri taramasında kullanılmamaktadır. Bunu yüksek sensitivite değerlerine karşılık değişken spesifite değerlerine bağlamak mümkündür [13]. Meme kanserinde MR daha çok meme koruyucu cerrahi (MKC) uygulanacak hastalarda evreleme hakkında daha doğru bilgiye ulaşmak amaçlı kullanılmaktadır. Ayrıca MR görüntüleme göğüs duvarı invazyonu olduğunda USG ve MG’ den daha doğru sonuç vermektedir [14].
30 yaş ve üzeri genetik predispozisyona sahip ya da göğüs bölgesine radyoterapi almış kadınlarda tarama amaçlı yıllık MG ile birlikte MR görüntüleme önerilmektedir.
Radyolojik görüntüleme ile saptanan malignite şüphesi uyandıran kitlelerde ince iğne aspirasyon biyopsi (İİAB) ve kor iğne biyopsileri ile lezyondan hücre ya da doku
10
örneği alarak malignite tanısı koymak ve subtiplendirme yapmak da mümkün olabilir. Lezyonun yerini doğru tespit edebilmek ve tam olarak lezyonu örneklemek amacıyla radyolojik görüntüleme tetkikleri ile eş zamanlı biyopsi alınabilmektedir.
İİAB ile az miktarda hücre grubu ya da lezyon kistik ise kist içeriği elde edilir. Kor biyopsi ile İİAB’ ye kıyasla daha çok doku elde edilmektedir.
2.6. Epidemiyoloji ve Etyoloji
Meme kanseri tüm dünyada sıklığı giderek artmakta olan, kansere bağlı ölüm oranlarının yüksek olduğu ve DSÖ verilerine göre kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. GLOBOCAN veritabanından ulaşılabilen 2020 yılı dünya kanser istatistikleri verilerine göre dünya çapında meme kanseri tüm kanserlerin %11.7’ sini oluşturmaktadır ve tahmini insidansı 2,261,419 vakadır [15].
Meme kanseri gelişiminde pek çok risk faktörü rol oynamaktadır. Bununla birlikte kanser gelişiminde spesifik, tek bir etyolojik ajan varlığını saptamak mümkün değildir. Aile öyküsü varlığı, ekzojen seks steroid hormonlarının kullanımı, menapoz ve menarş yaşları ile emzirme süresi meme kanseri gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. İleri yaş, kadın cinsiyet, erken menarş, geç menapoz, nulliparite ve geç yaşta ilk çocuk sahibi olmak meme kanseri gelişim riskini arttırmaktadır.
Bunun yanı sıra radyasyon maruziyeti, alkol ve sigara tüketimi, hayvansal protein ve yağlardan zengin yüksek kalorili beslenme düzeninin de meme kanseri riskini arttırdığı çalışmalarda gösterilmiştir. En az 4 ay emzirmiş olmanın ve düzenli fiziksel aktivitenin meme kanserinden koruyucu etkisi bulunmaktadır. Birtakım genetik mutasyonlar da meme kanseri ile ilişkilendirilmiştir. Bunlardan en bilineni olan BRCA-1 ve BRCA-2 genlerinde tanımlanan mutasyonlardır. Bu mutasyonların meme kanseri riskini arttırdığı gösterilmiştir [16].
11
2.7. Histolojik Sınıflama
İnvaziv meme tümörlerinin en sık görülen subtipi invaziv duktal karsinomdur. 2018 yılında güncellenen “WHO Classification of Tumours, Breast Tumours, 5 th edition” da spesifiye edilemeyen tip invaziv meme karsinomu (İMK- SET) olarak isimlendirilmektedir. Spesifik bir subtiplendirme yapabilmek için bu subtipin tümörün en az %90’ ını oluşturması şartı aranmaktadır. Eğer bu oran %10’
un altında ise tümör “İnvaziv meme karsinomu, spesifiye edilemeyen tip” olarak raporlanmalı ve yorum kısmında spesifik subtip varlığı belirtilmelidir [16] . Bu spesifik subtip tümörün %10-90’ unu oluşturuyor ise “Mikst tip karsinom, invaziv meme karsinomu, spesifiye edilemeyen tip ve spesifik .... (lobüler, müsinöz vb.) subtip” şeklinde isimlendirme yapılmalıdır [16]. Güncel DSÖ-2018 invaziv meme karsinomları subtipleri aşağıdaki tabloda verilmiştir (Tablo 2.3).
İMK-SET’ lerde farklı morfolojik paternler bulunmaktadır (Tablo 2.4).
Spesifik histolojik subtiplendirme yapabilmek için gerekli olan tümörün en az % 90’
ının bu spesifik morfolojide olması şartı burada bulunmamaktadır. Bu morfolojik paternlerin farklı klinik spektrumda olduklarına dair net veriler olmadığından İMK- SET’ lerin değişik morfolojik paternleri olarak raporlanmaktadır.
Tablo 2.3. DSÖ (2018), İnvaziv meme karsinomu subtipleri İnvaziv meme karsinomu, spesifiye edilemeyen tip Mikroinvaziv karsinom
İnvaziv lobüler karsinom, spesifiye edilemeyen tip Tübüler karsinom
Kribriform karsinom, spesifiye edilemeyen tip Müsinöz karsinom
Müsinöz kistadenokarsinom, spesifiye edilemeyen tip İnvaziv mikropapiller karsinom
Apokrin diferansiasyon gösteren karsinom Metaplastik karsinom, spesifiye edilemeyen tip
12
Tablo 2.4. DSÖ (2018), Spesifiye edilemeyen tip invaziv meme karsinomlarının morfolojik paternleri
Medüller patern Pleomorfik patern
Koryokarsinomatöz patern Melanositik patern
Onkositik patern Lipidden zengin patern Sebaseöz patern
Glikojenden zengin berrak hücreli patern
Osteoklast benzeri stromal dev hücreler içeren karsinom Nöroendokrin diferansiasyon gösteren invaziv karsinom
2.8. Histolojik Derecelendirme (Gradeleme)
İnvaziv meme karsinomlarının histolojik derecelendirmesinde en yaygın kullanılan skorlama sistemi Bloom ve Richardson tarafından tanımlanan daha sonra Elston ve Ellis tarafından modifiye edilen “Modifiye Nottingham-Bloom-Richardson (M-NBR) gradeleme sistemi” dir [17], [18].
Bu skorlama sistemi kullanılarak tümördeki tübül oluşumu, nükleer pleomorfizm ve mitoz sayısına göre sayısal değerler verilerek, bu sayısal değerlerin toplamı ile total bir skor elde edilir. Bu total skora göre tümör histolojik olarak Grade 1, Grade 2 ya da Grade 3 olarak kategorize edilir.
Tübül oluşumu küçük büyütme ile tümörün tamamı taranarak değerlendirilmelidir. Nükleer pleomorfizm skoru için 40x’ lik objektifin tercih edilmesi önerilmektedir [16]. Mitoz sayımı için tümörün özellikle periferinde mitozun en yoğun olduğu 10 alan belirlenmelidir. Bu 10 alandaki toplam mitoz sayısına göre, kullanılan mikroskobun alan çapı göz önünde bulundurularak, mitoz sayısı için skor belirlenmelidir.
13
Tablo 2.5. Modifiye Nottingham-Bloom-Richardson gradeleme sistemi
TÜBÜL OLUŞUMU SKOR
Tümörün >%75’ inde tübül oluşumu 1
Tümörün <%10-75’ inde tübül oluşumu 2
Tümörün <%10’ unda tübül oluşumu 3
NÜKLEER PLEOMORFİZM
Küçük, düzenli, minimal varyasyon gösteren nükleuslar 1
Şekil ve boyut olarak orta derecede değişkenlik gösteren nükleuslar 2 Şekil ve boyut olarak belirgin derecede değişkenlik gösteren nükleuslar 3 MİTOZ SAYISI
Mikroskopik alan çapına bağlı olarak değişkenlik göstermektedir 1-3 TOTAL SKOR
3-5 Grade 1 6-7 Grade 2 8-9 Grade 3
2.9. İmmünhistokimyasal Değerlendirme
İMK-SET’ lerde histopatolojik bulgular yanı sıra tanı koymak ve prognoz tayini yapabilmek için İHK’ sal değerlendirmeye başvurulur. Tümör hücrelerinde düşük molekül ağırlıklı keratinler, EMA, e-cadherin, GATA-3, GCDFP-15, Mamoglobulin gibi belirteçler ile pozitivite izlenir. İnvaziv tümör odaklarında p63, SMA, kalponin gibi myoepitelyal hücre belirteçleri ile boyanma olması beklenmez.
Myoepitelyal hücre kaybını göstermek, in-situ duktal karsinomlardan ayrımın H&E kesitlerde mümkün olmadığı durumlarda gerekli olabilir.
Tüm invaziv meme kanserlerinde rutin ER, PR ekspresyon durumu ve HER2 skor değerlendirilmesi yapılmalıdır. Meme kanserleri histopatolojik olarak homojen gruplar içermektedir fakat bu homojen gruplar içerisinde tedaviye cevapları ve klinik gidişleri oldukça farklı pek çok vaka bulunmaktadır. Dolayısıyla tedaviye cevabı ve prognozu öngörebilmek için ER, PR, HER2 gibi belirteçlerin tümördeki ekspresyonlarını değerlendirmek önemlidir.
14
Meme kanserlerinin büyük çoğunluğu ER ve PR eksprese etmektedir. 100 adet invaziv duktal karsinom olgusu ile yapılan bir çalışmada ER ve PR ekspresyonunun yaş ile arttığı gösterilmiştir [19]. ASCO/CAP 2010 kılavuzu önerilerine göre tümörün ER ve PR pozitif olarak sınıflandırılması için tümör hücrelerinde en az %1 oranında boyanma izlenmesi gerekmektedir. Yine kılavuza göre patoloji raporlarında ER ve PR pozitivitesi hem yüzde olarak hem de yoğunluk olarak ifade edilmelidir.
HER2 skoru değerlendirilirken hem İHK’ sal olarak ekspresyon artışı hem de in-situ hibridizasyon tekniği ile gen amplifikasyonu gösterilebilir. HER2 skoru hem kemoterapi hem de hedefe yönelik tedavi seçeneklerini değerlendirmek için son derece önemlidir.
Tablo 2.6. ASCO-CAP kılavuzu (2018), immünhistokimyasal HER2 skorlama sistemi
Ki-67 ekspresyonu tümörün proliferatif kapasitesini göstermek için değerlendirilmektedir. Meme kanserlerinde prognostik değerini ortaya koyabilecek cut-off değerini belirleyebilmek için pek çok çalışma yapılmaktadır. Yüksek Ki-67 ekspresyonu yüksek tümör grade’ i ile ilişkilendirilmiştir. Ki-67 belirtecinin kılavuzlarda rutin kullanımı önerilmese de vakanın prognozunu değerlendirmek açısından klinisyeni yönlendirmede yardımcı olabileceğinden raporlamada belirtilmelidir.
DKİS olgularında, invaziv karsinom şüphesi ekarte edilemediğinde PAS, retikülin histokimyasal boyaları ya da laminin, tip 4 kollagen İHK’ sal boyama ile
Skor 0 Boyanma yok ya da ≤ %10 tümör hücresinde çok
zayıf, inkomplet membranöz boyanma HER2 negatif Skor 1 >%10 tümör hücresinde çok zayıf, inkomplet
membranöz boyanma HER2 negatif
Skor 2 >%10 tümör hücresinde zayıf-orta şiddette, komplet membranöz boyanma
HER2 şüpheli pozitif Skor 3 >%10 tümör hücresinde yoğun, komplet membranöz
boyanma HER2 pozitif
15
intakt bazal membran varlığı ortaya konabilir. Yanı sıra p63, kalponin, CD10, SMA ve SMM-HC ile yapılan İHK’ sal değerlendirme sayesinde myoepitelyal hücre tabakası varlığı gösterilebilir. Yüksek grade’ li DKİS olgularında, diğer myoepitelyal hücre belirteçleri ile boyanma kaybı gözlenebildiğinden, özellikle SMM-HC ve p63 antior kullanımının tercih edilmesi önerilmektedir [20].
2.10. Evreleme
Pek çok organ tümöründe olduğu gibi meme tümörlerinde de tümör boyutu, lenf nodu durumu ve uzak yayılım varlığı en önemli prognostik faktörlerdendir.
Hastalığın prognozunu tahmin etmek, tedaviyi yönlendirmek amacıyla uluslararası geçerliliğe sahip kriterler belirleme çabası evreleme sistemlerinin geliştirilmesini sağlamıştır.
Uluslararası geçerliliği olan evreleme sistemleri sayesinde zaman ve mekandan bağımsız olarak kanserin özellikleri hakkında bilgi veren ortak bir dil yaratılmış olur. Bu bağlamda meme kanseri evrelemesinde Uluslararası Kanserle Savaş Birliği (UICC) ve Amerikan Kanser Ortak Komitesi (AJCC) tarafından yayınlanan güncel 8.baskısındaki TNM (Tümör-Nod-Metastaz) evreleme sistemi dünya çapında kullanılmaktadır [12]. 2017 yılında güncellenen patolojik TNM evreleme sistemi tablo 2.7’ de gösterilmiştir.
TNM sistemi ile hem patolojik hem de klinik evreleme yapılabilmektedir.
Meme kanserlerinde klinik evreyi belirlemek için meme ve aksiller bölge hem fizik muayene bulguları hem de radyolojik görüntüleme teknikleri ile değerlendirilmelidir.
Klinik evre tedavi öncesi belirlenirken, patolojik evreleme cerrahi operasyon sonrası rezeksiyon materyalinin makroskopik ve mikroskopik özellikleri değerlendirilerek yapılır. Klinik evrelemede N evresi, tutulan lenf nodlarının hangi aksiller seviyede olduğuna ya da hangi anatomik bölgede (aksiller, supraklavikular) olduğuna göre, patolojik evrelemede ise metastatik lenf nodu sayısına göre belirlenmektedir.
pT evresini belirlemek için en büyük invaziv odağın en büyük ölçüsü kullanılmalıdır. İnvaziv komponentten daha büyük bir in-situ odak var ise yine de invaziv alanın en büyük ölçüsüne göre pT sınıfı belirlenmelidir. İnvaziv odak çevresinde, aralarında normal meme dokusu bulunan, satellit bir invazyon odağı izlendiğinde bu fokal odağın ölçüsü tümör boyutuna eklenmemelidir. En ideal
16
ölçümü verebilmek için radyolojik, mikroskopik ve makroskopik bulgular birlikte değerlendirilmelidir.
Meme kanserlerinin lenfatik akım ile drene olduğu ilk durak aksiller lenf nodlarıdır. Dolayısıyla pN evresini belirlemek için aksiller lenf nodları değerlendirilmelidir. pN sınıflamasında yer alan “”klinik olarak saptanabilen” tarifi, görüntüleme teknikleri ya da fizik muayene ile saptanabilen ya da sitolojik inceleme ile makrometastaz kuşkusu oluşturan durumları içermektedir. İzole tümör hücreleri tanımı; lenf nodunda <0,2 mm odak oluşturan ya da <200 tümör hücresini tariflemek için kullanılmaktadır. İzole tümör hücreleri içeren lenf nodlarının varlığı patoloji raporlarında belirtilmelidir ancak metastatik lenf nodu olarak değerlendirilmemelidir. İpsilateral internal mammarian lenf nodları seviye 1 aksiller lenf nodu metastazı olarak değerlendirilmelidir. İpsilateral aksiller ve internal mammarian lenf nodları dışındaki bütün lenf nodu tutulumları uzak metastaz olarak değerlendirilmelidir.
cM evresini değerlendirmek için öncelikle fizik muayene yapılmalı ve semptom varlığı sorgulanmalıdır. Metastaz varlığını saptamak için rutin olarak radyolojik tetkiklerin kullanılması önerilmemektedir. Bu kullanım lokal ileri tümörler ve metastaz varlığı kuşkusu yaratacak semptom varlığı durumları ile sınırlandırılmıştır. Metastaza bağlı laboratuar bulgularında anormal bulgular saptanan ya da semptomatik olan hastalarda radyolojik tetkikler yanı sıra tutulan organdan alınan biyopsi örnekleri ile metastaz varlığı konfirme edilebilir.
Tablo 2.7. pTNM, Patolojik Sınıflama pT- Primer Tümör
pTx Primer tümör değerlendirilemedi
pT0 Primer tümör yok
pTis Karsinom in-situ
pTis (DKİS) Duktal karsinom in-situ
pTis (LKİS) Lobüler karsinom in-situ
pTis (Paget) Meme parankiminde invaziv ve/veya in situ karsinom olmaksızın meme başının Paget hastalığı
pT1 ≤2 cm tümör çapı
17
pT1mi Mikroinvazyon, ≤0,1 cm tümör çapı
pT1a >0,1 cm ve <0,5 cm tümör çapı
pT1b >0,5 cm ve <1 cm tümör çapı
pT1c >1 cm ve <2 cm tümör çapı
pT2 >2 cm ve <5 cm tümör çapı
pT3 >5 cm tümör çapı
pT4 Tümör boyutundan bağımsız olarak göğüs duvarı ya da meme derisine direkt invazyon
pT4a Göğüs duvarına uzanım
pT4b Ülserasyon, ipsilateral satellit deri nodülleri ya da deride ödem varlığı
pT4c pT4a ve pT4b’ nin birlikte varlığı
pT4d İnflamatuar karsinom
pN- Bölgesel Lenf Nodları
pNx Bölgesel lenf nodları değerlendirilemedi
pN0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok
pN1 Mikrometastaz; İpsilateral aksiller bölgede 1-3 adet metastatik lenf nodu; Sentinal lenf nodu örneklenmesi sonucu saptanan ancak klinik olarak farkedilmeyen ipsilateral internal mammarian lenf nodu metastazı pN1mi Mikrometastaz (Metastaz çapı >0,2 mm ve <2 mm ya da
200’ den fazla tümör hücresi varlığı)
pN1a İpsilateral aksiller bölgede, en az birisi >2mm boyutta, 1- 3 adet metastatik lenf nodu
pN1b Klinik olarak farkedilmeyen ipsilateral internal
mammarian metastatik lenf nodu
pN1c pN1a ve pN1b’ nin birlikte varlığı
pN2 İpsilateral aksiller bölgede 4-9 adet metastatik lenf nodu
varlığı ya da aksiller lenf nodu metastazı yokluğunda klinik olarak saptanabilen ipsilateral internal mammarian lenf nodu metastazı
pN2a İpsilateral aksiller bölgede, en az birisi >2mm boyutta, 4- 9 adet metastatik lenf nodu
18
pN2b Aksiller lenf nodu metastazı yokluğunda klinik olarak saptanabilen ipsilateral internal mammarian lenf nodu metastazı
pN3
pN3a İpsilateral aksiller bölgede, en az birisi >2mm boyutta,
≥10 adet metastatik lenf nodu ya da infraklaviküler / seviye III aksiller lenf nodunda metastaz
pN3b İpsilateral aksiller lenf nodu metastazı varlığı yanı sıra klinik olarak farkedilen ipsilateral internal mammarian lenf nodu metastazı ya da >3 adet ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı varlığı yanı sıra klinik olarak saptanamayan ancak lenf nodu biyopsisi ile anlaşılan ipsilateral internal mammarian lenf nodu metastazı
pN3c İpsilateral supraklavikuler lenf nodu metastazı
pM- Uzak Metastaz
pM1 Mikroskobik olarak varlığı kanıtlanmış distal metastaz
Tablo 2.8. TNM evreleme sistemi, meme kanserlerinde evre grupları
Evre 0 Tis N0 M0
Evre I T1 N0 M0
Evre IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Evre IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Evre IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
19 2.11. Prognoz
Meme kanseri tanısı alan hastaların tedavi yöntemlerinin seçimi, klinik gidişatı öngörebilmek ve sağkalım süresini uzatabilmek için prognostik faktörler son derece önem taşımaktadır. Standard prognostik faktörler hasta yaşı, tümör tipi, tümör çapı, histolojik grade, hastalığın evresi, cerrahi sınırların durumu, lenfovasküler invazyon varlığı, ER, PR ekspresyonu ve HER2 skoru olarak sıralanabilir. Ki-67 proliferasyon indeksi, AR ekspresyonu, neoadjuvan kemoterapi cevabı, gen ekspresyon analizleri ise ek prognostik faktörler olarak belirtilmektedir [16].
Genç hastalarda meme kanserleri daha agresif seyir göstermektedir. İnvaziv duktal karsinomun medüller paterni, tübüler karsinom, kribriform karsinom, müsinöz karsinom, müsinöz kistadenokarsinom, adenoid kistik karsinom, sekretuar karsinom iyi klinik gidişe sahip meme karsinomu tipleridir. Tümör çapı ne kadar küçükse sağkalım oranları o derece yüksek ve lenf nodu metastaz insidansı o derece düşüktür.
Cerrahi sınırlarda tümör saptanması ve lenfovasküler invazyon varlığı rekürrens için yüksek risk teşkil eder. Kanser spesifik mortalite oranları erken evre meme kanserlerinde oldukça düşüktür.
Histolojik derecelendirme için M-NBR sınıflaması kullanılmaktadır. Grade 1 tümörler iyi derecede diferansiye, Grade 2 tümörler orta derecede diferansiye iken Grade 3 tümörler az diferansiye olarak sınıflandırılmaktadır. Yüksek histolojik grade artmış tümör boyutu ve ileri evre ile ilişkilidir [21].
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Evre IIIB T4 No M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Evre IIIC Herhangi T N3 M0
Evre IV Herhangi T Herhangi N M1
20
Tümördeki ER ve PR ekspresyonu hem prediktif hem de prognostik değere sahiptir. İmmünhistokimyasal çalışma ile saptanan pozitivite hastanın endokrin terapi rejimlerinden fayda göreceğinin göstergesidir. Hormon reseptörleri eksprese etmeyen tümörler agresif gidişli olup kötü prognoz sergilerler [22]. ER’ nin α ve ß olmak üzere 2 farklı subtipi bulunmaktadır. ERß’ nın prognostik değeri ERα kadar iyi tanımlanmamıştır. ER negatif saptanan tümörlerde genelde grade 3 morfoloji ve yüksek oranlarda HER2 pozitivitesi izlenmektedir [23]. Meme kanserlerinde ekspresyonu araştırılan bir başka hormon reseptörü olan PR tek başına tedaviyi yönlendirmede bağımsız prediktif faktördür [24]. ER ve PR hormonoterapiyi yönetmekte kullanılan prediktif faktörler olsalar da PR’ nin prediktif değeri ER’ ye kıyasla daha düşüktür. ER pozitif, PR pozitivitesi ise düşük seviyelerde saptanan vakalarda meme kanseri spesifik hastalıksız sağkalım süresi daha düşük olarak saptanmıştır [25]. ER pozitif PR negatif saptanan tümörlerin hormonoterapiye, her iki belirteci de eksprese eden tümörlere kıyasla, daha az cevap verdiği bildirilmiştir [19].
HER2 ekspresyon durumu kötü prognoz ve agresif gidiş ile ilişkili olmakla birlikte, HER2 pozitif saptanan hastalarda kemoterapi rejimlerine ek hedefe yönelik tedavi eklendiğinde sağkalım oranlarında belirgin artış saptanmaktadır. Ayrıca erken evre meme tümörlerinde yüksek HER2 ekspresyonu rekürrens ile ilişkili bulunmuştur. Yapılan bir çalışmada HER2 pozitivitesinin yüksek tümör grade’ i ile ilişkili olduğu ve yüksek ekspresyon izlenen olgularda kemoterapiye yanıtın düşük olduğu gösterilmiştir. Yine bu çalışmada lenf nodu tutulumu olmayan grup yerine metastatik lenf nodu saptanan hastalarda HER2’ nun prognostik değeri olduğu ifade edilmiştir [26].
Ki-67 skorlaması ve cut-off değerleri üzerine uluslararası bir fikir birliği bulunmadığı için rutin pratikte prognostik faktör olarak kullanılmamaktadır fakat güncel çok sayıda çalışmada Ki-67 indeksinin prognoza etkisi araştırılmaktadır.
Yüksek proliferatif indeks genellikle kötü prognoz ve yüksek histolojik grade ile ilişkilendirilmiştir [27]. Ki-67 proliferasyon indeksinin hem ER hem de HER2 negatif saptanan tümörlerde daha yüksek olduğu gösterilmiştir [28]. Bununla birlikte Ki-67 proliferatif indeksinin, prediktif ya da prognostik faktör olarak, meme kanseri ile ilgili kılavuzlarda yer alması için biraz daha yol katedilmesi gerektiği aşikardır.
21
Bu indeksi raporlarda belirtmek ve klinisyenin diğer prognostik ve prediktif faktörlerle birlikte değerlendirmesine zemin hazırlamak şimdilik en iyi seçenek gibi görünmektedir.
Meme kanserlerinde prognostik değeri olan pek çok parametre bulunmaktadır. Fakat bu parametrelerin hiçbirisi tek başına prognozu öngörmede yeterli değildir. Optimal tedavi şansını yakalayabilmek için prognostik alt gruplar iyi ayrıştırılmalıdır. Bu amaçla prognoz tayininde kullanılmak üzere, pek çok farklı parametreyi değenlendirerek sağkalımı öngören birtakım skorlama sistemleri geliştirilmiştir. “Nottingham Prognostic Index” bunlardan bir tanesidir. Bu sistemde metastatik lenf nodu sayısı, tümör boyutu ve grade verileri girilerek, 5 basamaklı bir risk grubu skalasında 10 yıllık sağkalım verisi % ifadesi olarak elde edilmektedir.
Orjinal skorlama sisteminde 3 prognostik grup varken 2007 yılında revize edilerek 6 prognostik grup oluşturulmuştur [29]. Bir başka skorlama sistemi ise “Adjuvant Online’ isimli araçtır. Bu sistemde metastatik lenf nodu sayısı, tümör boyutu, grade yanı sıra hasta yaşı, komorbid hastalıkları ve hormon reseptör durumu bilgileri ile adjuvan terapi alan hastalarda 10 yıllık sağkalım yüzdesi hesaplanmaktadır. Erken evre meme tümörlerinde HER2 skorunu da hesaplamaya katarak prognoz tayininde kullanılan bir diğer araç “Predict’ tir. Bu araçların dışında MammaPrint, Oncotype DX gibi genomik analize dayalı prognostik skorlama sistemleri de mevcuttur.
Tablo 2.9. Nottingham Prognostic Index, Prognostik skorlama sistemi Nottingham Prognostic Index Skor 10 yıllık sağkalım (%)
Mükemmel prognostik grup ≤2.40 96
İyi prognostik grup 2.42-3.40 93
Orta prognostik grup 1 3.42-4.40 81
Orta prognostik grup 2 4.42-5.40 74
Kötü prognostik grup 5.42-6.40 50
Çok kötü prognostik grup ≥6.50 38
2.12. Tedavi
Meme kanseri tedavisi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Lokal tedavi seçenekleri içerisinde cerrahi ve radyoterapi, sistemik tedavi seçenekleri içerisinde
22
ise kemoterapi, hormonoterapi ve hedefe yönelik tedavi seçenekleri mevcuttur. Tüm bu tedavi modaliteleri arasında hastaya uygulanacak tedavinin seçimi hastalığın evresi, tümör boyutu, tümördeki hormon reseptörleri ve HER2 reseptör ekspresyonu, hastanın yaşı gibi pek çok klinikopatolojik parametreye göre değişkenlik göstermektedir.
Cerrahi yaklaşım seçenekleri MKC ve mastektomi olarak 2 büyük gruba ayrılabilir. Meme dokusunun tamamının eksize edidiği mastektomi prosedüründe aksiller lenf nodu diseksiyonu olmadan yapılan operasyon tipi simple mastektomi iken aksiller diseksiyonun dahil edildiği operasyonlar modifiye radikal mastektomi olarak adlandırılmaktadır. MKC seçenekleri içerisinde lumpektomi, kadranektomi, parsiyel mastektomi prosedürlerini saymak mümkündür.
Radyoterapi tedavisinde konvansiyonel eksternal ışın tedavisi ve internal radyasyon verilen brakiterapi seçenekleri mevcuttur. MKC sonrası rezidü tümör dokusunu elimine ederek rekürrensi önlemek amacıyla ve mastektomi sonrası tümör çapı >5 cm olan, 4’ ten fazla lenf nodu pozitifliği bulunan ya da cerrahi sınır pozitifliği saptanan hastalarda cerrahiye ek radyoterapi uygulanmaktadır. Bunun dışında kemik ve beyin metastazlarında da radyoterapi kullanılabilir. Yapılan bir meta-analiz çalışmada MKC’ ye eklenen adjuvan radyoterapinin, rekürrenste %50 oranında, meme kanserine bağlı ölüm sayılarında altıda bir oranında azalma sağladığı tespit edilmiştir [30]. Bununla birlikte bir başka çalışmada 70 yaş ve üstü, ER pozitif, evre I tümörü olan sınırlı sayıdaki kadın hasta grubunda MKC sonrası radyoterapi almaksızın elde edilen rekürrens oranlarının kabul edilebilir düzeyde olduğu ifade edilmektedir [31].
Kemoterapi tedavisinin tümör boyutunda küçülmeyi sağlamak amacıyla cerrahi eksizyon öncesi verilen neoadjuvan kemoterapi (NAK) ve cerrahi operasyon sonrası lokal rekürrensi ve mortaliteyi azaltmak amacıyla verilen adjuvan kemoterapi (AK) olmak üzere 2 farklı türü mevcuttur. NAK, tümörde küçülmeyi sağlamanın yanı sıra metastatik aksiller lenf nodlarında gerilemeyi sağlayarak aksiller diseksiyondan kaçınmak amaçlanan vakalarda da tercih edilebilmektedir. Genellikle taksanlar ve antrasiklinleri içeren farklı tedavi rejimleri bulunmaktadır. Farklı kemoterapötik ilaç kombinasyonlarını içeren kemoterapi rejimleri sıklığı giderek azalan şekilde belirli
23
bir takvime göre hastaya verilmektedir. AK’ nin lokal rekürrens ve mortaliteyi azaltmaktaki başarısının HER2 negatif saptanan vakalarda daha yoğun olduğu düşünülmektedir. Nitekim yapılan bir çalışmada AK verilen HER2 negatif saptanan hastalarda %21-25 oranında, HER2 pozitif saptanan hastalarda ise %8-12 oranında rekürrens riskinin rölatif olarak azaldığı saptanmıştır. Ayrıca AK uygulanmış HER2 negatif olgularda ölüm oranları %55, HER2 pozitif grupta %23 oranında ölüm oranları azalmıştır [32].
Hormonoterapi diğer adıyla endokrin tedavi ER ve PR pozitivitesi saptanan meme kanserlerinde kullanılmaktadır. ER ve PR pozitivitesi gösteren meme tümörlerinde bu reseptörlerin ekspresyonu tümör beslenmesi ve progresyonunda rol oynamaktadır. Dolayısıyla hormonoterapide amaç bu ilişkiyi bloke ederek tümör rekürrens riskini azaltmaktır. Hormonoterapide tamoksifen, aromataz inhibitörleri (anastrozol, exemestan, letrozol) ve ovaryan supresyon amacıyla GnRH ve LHRH agonistleri kullanılmaktadır. Aromataz inhibitörleri yalnızca postmenopozal kadın popülasyonunda kullanılırken tamoksifen hem premenopozal hem de postmenopozal dönemdeki kadınlarda kullanılabilir. Ayrıca postmenopozal dönemde cerrahi sonrası adjuvan tedavi olarak tamoksifen yerine aromataz inhibitörleri tercih edilmektedir.
Hedefe yönelik tedaviler içerisinde en bilineni HER2 reseptörüne karşı geliştirilen monoklonal antikor olan trastuzumab (Herceptin) tedavisidir. Daha sonra bu gruba pertuzumab eklenmiştir. Kinaz inhibitörleri içerisinde yer alan lapatinib, leratinib, tucatinib tedavileri de meme kanseri tedavisinde kullanılan hedefe yönelik tedavi ajanlarındandır. İleri evre hormon reseptörleri pozitif vakalarda, CDK4/6 inhibitörleri olan palbociclib, ribociclib ve abemaciclib tedavi rejimine eklenebilmektedir. Bu hasta grubunda hormonoterapi ve CDK4/6 inhibitörleri kullanımının konvansiyonel kemoterapiye tercih edilebileceği düşünülmektedir [33].
Akciğer kanserinde kullanım alanı bulunan atezolizumab, “programmed cell death- ligand 1 (PD-L1)” isimli proteine karşı geliştirilmiş monoklonal bir antikordur ve ileri evre, üçlü negatif meme kanserlerinde kullanımı için faz 3 çalışmaları devam etmektedir. BRCA mutasyonu pozitif saptanan, HER2 negatif metastatik meme kanserlerinin tedavisi için 2018’ de FDA onayı alan olaparib, poli-ADP-riboz polimeraz (PARP) inhibitörüdür (FDA, 2018). HER2 negatif saptanan metastatik meme kanserlerinde kemoterapi alternatifi olarak sunulmaktadır.
24
Meme kanseri tedavi seçiminde öncelikle hastalığın evresi, hormon reseptör ve HER2 durumu, hastanın premenopozal ya da postmenopozol dönemde olduğu bilgisine başvurulmaktadır. Erken evre tümörlerde MKC ve adjuvan radyoterapi ya da mastektomi tercih edilebilir. 2 farklı tedavi modalitesi arasında sağkalım oranları açısından anlamlı fark bulunmamıştır [34]. Mastektomi prosedürü uygulanan erken evre olgularda da aksiller lenf nodu pozitifliği saptanması durumunda adjuvan radyoterapi uygulanmaktadır. Hormon reseptörleri pozitif saptanan vakalarda hormonoterapi, HER2 pozitivitesi saptanan olgularda hedefe yönelik tedavi ajanları ve hastanın risk kategorisine göre adjuvan kemoterapi tedaviye eklenebilir. Lokal ileri evre tümörlerde tedaviye, cerrahi öncesi tümör boyutunu dolayısıyla cerrahi operasyon kapsamını küçültmek amacıyla, NAK/hedefe yönelik tedaviler (trastuzumab/ pertuzumab) ile ya da doğrudan cerrahi prosedür ile başlamak mümkündür. Metastatik ileri evre tümörlerinin tedavisine yaklaşımda ise süreç sistemik tedaviler ile başlatılır. Üçlü negatif meme kanserlerinde ise hastalar ne hormon tedavisi ne de hedefe yönelik tedavilerden (trastuzumab/ pertuzumab) fayda görmeyecektir. Dolayısıyla bu hasta grubunda seçenek, olgunun evresine göre cerrahi tedaviye eklenen radyoterapi/ kemoterapi rejimi ya da HER2 spesifik hedefe yönelik ajanlar dışındaki diğer hedefe yönelik ilaç alternatifleri olacaktır.
2.13. Aksiller Değerlendirme
Mamografik tarama programlarının yaygınlaşması aksiller lenf nodları negatif hasta popülasyonunda artışa sebep olmaktadır. Aksiller diseksiyon (AD) meme kanseri yaklaşımında aksiller lenf nodu tutulumunu değerlendirmek için en güvenilir teknik olarak yer alsa da bu prosedüre bağlı morbidite gelişimi göz önünde bulundurulduğunda lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda gereksiz aksiller cerrahiden uzak durmak önemlidir.
Meme kanserlerinde lenf nodlarının tutulumu hem prognostik değere sahip olup hem de adjuvan tedavi seçiminde yönlendirici rol üstlenmektedir. Tümör dokusunun eksizyonu için yapılan cerrahi prosedüre aksiller lenf nodlarını değerlendirmek amacıyla rutin olarak aksiller lenf nodu diseksiyonu eklenmekte idi.
Fakat aksiller diseksiyon üst ekstremite lenfatik akımını olumsuz yönde önemli ölçüde etkilemektedir. Operasyon sonrası hareket kısıtlılığı, ağrı, uyuşukluk, güçsüzlük, lenfödem, seroma gelişimi gibi şikayetlerle oldukça sık
25
karşılaşılmaktadır. Aksiller diseksiyonun morbiditesi göz önünde bulundurulduğunda lenf nodu tutulumunu en doğru şekilde hastaya en az zararı vererek değerlendirebilmek amacıyla yeni yöntemler arayışı sonucu sentinel lenf nodu biyopsi uygulaması gündeme gelmiştir. Sentinel lenf nodu, tanım olarak meme tümörünün lenfatik akımla ulaştığı, bölgesel, ilk lenf nodunu temsil etmektedir.
Teorik olarak sentinel lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda diğer aksiller lenf nodlarında da tutulum olmadığı varsayılmaktadır.
Lenf nodlarını preoperatif dönemde değerlendirmek amacıyla ultrasonografi, mamografi, manyetik rezonans görüntüleme, pozitron emisyon tomografi gibi tetkikler kullanılabilmektedir. Bu radyolojik görüntüleme yöntemleri ile aksiller tutulum saptanmayan hastalarda sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) yapılarak, biyopsi örneğinde tümör saptanmaması durumunda aksiller diseksiyon yapılmadan cerrahi operasyon tamamlanmaktadır. Böylelikle aksiller cerrahiye bağlı komplikasyonlardan hasta korunmaktadır. Sağkalım araştırılan meme kanserli hastalarda yapılan bir çalışmada SLNB yapılan hasta grubu ile AD yapılan grup arasında sağkalım oranları (sırasıyla %89.9, %88.8) benzer bulunmuştur [35]. Yine bu çalışmada SLNB’ nin aksillayı değerlendirmede AD kadar doğru ve güvenilir bir yöntem olduğu ortaya konmuştur. Ayrıca SLNB uygulanan hastalarda postoperatif hospitalizasyon süreleri de kısalmaktadır.
Sentinel lenf nodu, izosulfan mavisi, patent blue-V gibi çeşitleri olan ve literatürde mavi boya olarak geçen boyaların enjeksiyonu sonrası cerrahi operasyon esnasında mavi renkli lenf nodunun görülmesi ile ya da radyoaktif maddeyi içeren lenf nodunun yine cerrahi prosedür esnasında kullanılacak gama probla tespiti ile bulunabilir. Histopatolojik incelemesi yapılan lenf nodunda tümör saptanmaması durumunda aksiller cerrahi komplikasyonlarından hasta korunmuş olur. Sentinel lenf nodunun metastatik olduğu durumlarda ise aksiller lenf nodu diseksiyonu cerrahi tedaviye eklenir. Özellikle erken evre tümörlerde aksiller bölge değerlendirilmesi için SLNB yapılması önerilirken, lokal ileri evre tümörlerde ve konservatif cerrahi yapılması planlanan DKİS vakalarında ise kontraendikedir.
26
2.14. Caveolin 1
Caveolin 1 (Cav 1), CAV1 geni tarafından kodlanan, kaveol olarak adlandırılan hücre zarı invajinasyonlarının 22kDa ağırlığında fosfoprotein bileşenidir [36]. Caveolin 1, caveolin ailesinin 3 izoformundan biridir [37]. Caveolinler çoğunlukla hücre zarında yerleşmekle beraber, golgi cismi, endoplazmik retikulum, vezikül yapıları ve sitozolde de bulunabilirler. Cav 1 ve Cav 2 proteinleri adipositler, endotelyal hücreler, fibroblastlar, düz kas hücreleri gibi pek çok farklı hücre tipinde eksprese edilirken , Cav 3 çoğunlukla myositlerde eksprese edilir. Cav 1’ in, 24 kDa ağırlığında Cav 1α ve 21 kDa ağırlığında Cav 1β olmak üzere 2 izoformu bulunmaktadır. Cav 1 proteininin amino ve karboksi terminal uçları hücre zarının sitozolik yüzüne oryante iken, loop yapısı oluşturan saç tokasına benzetilen santral bölgesi hücre zarına gömülü halde bulunur [37].
Şekil 2.4. Cav 1 proteini. a) Cav 1 proteininin membran topolojisi. (b) Cav 1 protein zincirinin farklı bölgeleri [37].
Hücre içi ve hücreler arası sinyal iletimi, membran trafiği ve lipid transportu yanı sıra hücresel proliferasyon ve metabolizmada önemli rol oynamaktadır [36], [38]. Cav 1’ in rol aldığı tüm bu düzenlemeler farklı dokular ve farklı patolojilerde hücresel proliferasyon veya apoptozisin tetiklenmesiyle sonuçlanabilmektedir.
27
Cav 1’ in tüm bu reseptör ve proteinler ile karmaşık ilişkilerinin sonucu olarak literatürde karsinogenezisteki rolü üzerine farklı çalışmalar mevcuttur.
Cav 1’ in epitelyal-mezenkimal dönüşümde rol oynadığı bilinmektedir. Cav 1’ in downregülasyonunun e-cadherin’ in de downregülasyonuna yol açarak tümör invazyonunu tetiklediği gösterilmiştir [39].
Cav 1’ in, p53 ve p21 ekspresyonunu arttırarak ve siklin D1 ekspresyonunu azaltarak G0-G1 geçiş fazında hücre döngüsünü duraklatarak hücresel proliferasyonu inhibe ettiği düşünülmektedir [40].
Meme kanserlerinde stromada azalmış Cav 1 ekspresyonunun, rekürrenste artış, metastaz ve kötü klinik gidişat ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [41]. Stromal Cav 1 kaybının fibrozis ve ekstraselüler matriks düzenlenmesini destekleyerek, kanser ilişkili fibroblastların metabolik programlanmasını yeniden düzenleyerek, bu sayede komşu tümör hücrelerine uygun mikroçevre koşullarını sağlayarak tümör progresyonunu indüklediği düşünülmektedir. Bununla birlikte Cav 1 ekspresyonunun meme karsinomlarında kötü prognoz ve metastaz ile ilişkili olduğunu gösteren çalışma da mevcuttur [42].
Cav 1’ in tümör tipine ve evresine bağlı olarak hem onkogeneziste hem de tümör supresyonunda rol oynayabileceği düşünülmektedir [43].
2.15. Annexin 2
Annexin 2 (Anx 2), 36 kDa ağırlığında, kalsiyum varlığında anyonik fosfolipidlere bağlanma yeteneği olan, anneksin protein ailesinin bir üyesidir [3].
Hücrede nükleusta, sitoplazmada çözünür halde ya da hücre iskeletine bağlı olarak ya da hücre zarının internal ve eksternal yüzeylerinde yerleşim gösterebilir.
Sitoplazmada monomerik yapıda iken hücre zarında yerleşim gösterdiğinde heterotetramerik yapıdadır. Her annexin molekülü 2 ana bölgeden oluşur. Bunlardan birisi farklı annexin tipleri arasında farklılık gösteren değişken N terminal kuyruk bölgesi iken diğeri de yüksek oranda korunmuş yaklaşık 70 aminoasitten oluşan annexin kor bölgesidir [44]. Ekstraselüler reseptör aktivitesi, sinyal iletimi, protein transkripsiyonu, mRNA taşınması, sekretuar veziküllerin egzositozisi, hücre iskeleti-
