Tüm dünyada, teknolojik gelişmeler ve yaygınlaşan tarama programları sayesinde sıklığı giderek artmakta olan meme kanseri, Türkiye 2016 verilerine göre, kadınlarda en sık görülen kanser türüdür ve en sık görülen histolojik tip %83.8 ile infiltratif duktal karsinom olarak bildirilmiştir [52].
Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü'nün SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Result) programı verilerine göre meme kanserinin yaş gruplarına dağılımına baktığımızda vakaların %19,7’ si 45-54 yaş arasında, %25,7’ si 55-64 yaş arasında,
%25,5’ i 65-74 yaş arasında, %13,6’ sı 75-84 yaş arasında ve %5,4’ ü 85 yaş ve üzerindedir [53]. Bu verilerden hareketle meme kanserlerinin büyük bir kısmının (%70,9) 45-75 yaş arasında olduğu yorumu yapılabilir. Çalışmamızda olguların ortalama tanı yaşı 57 olarak hesaplanmıştır. Olguların %13,6’ sının (n:11) 31-40 yaş arası, %14,8’ inin (n:12) 41-50 yaş arası, %29,6’ sının (n:24) 51-60 yaş arası, %25,9’
unun (n:21) 61-70 yaş arası ve %16’ sının (n:13) 70 yaş ve üzerinde olduğu saptanmıştır. Literatür ile uyumlu olarak olgularımızın büyük bir bölümü (%70,3) 40-70 yaş arasındadır.
2014 yılında yayınlanan 687 vakanın tarandığı bir makaleye göre meme kanseri sıklığının sol memede daha fazla olduğu gösterilmiştir [54]. Literatür verisi ile uyumlu olarak çalışmamızda sol meme yerleşimli tümörlerin oranının (55,6) daha yüksek olduğu saptanmıştır.
Li ve ark.’ nın 2015 yılında yayınlanan makalesinde değerlendirilen 475 olgudan oluşan meme kanseri serisinde en yaygın histolojik grade grubun grade 2 olduğu, en yaygın tümör evresinin, evre IIA olduğu saptanmıştır [55]. Bu literatür verisi ile uyumlu olarak çalışmamızda olguların büyük bir çoğunluğunun (%55,6, n:45) grade 2 olduğu yanı sıra olguların %45,7’ sinin evre II olduğu, evre alt gruplara bakıldığında ise en fazla olgu sayısının evre IIA grubunda olduğu saptanmıştır.
Chand ve ark.’ nın 100 adet infiltratif duktal karsinom olgusu içeren çalışmasında tanı yaşı ile ER ve PR ekspresyonları arasında doğru orantılı ilişki, HER2 skoru ile istatistiksel olarak anlamlı ters orantılı ilişki olduğu saptanmıştır [19]. Ayrıca tümör çapı ile ER, PR ekspresyonları ve HER2 skoru arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki bulunduğu, tümör çapı arttıkça HER2 pozitif olgu sayısı azalırken, ER ve PR (-) negatif olgu sayısının arttığı tespit edilmiştir [19]. Çalışmamızda ise yaş ile PR
59
ekspresyonu ve HER2 skoru arasında anlamlı ilişki saptanmazken, ER ekspresyonları ile tanı yaşı arasında doğru orantılı bir ilişki olduğu, yaş arttıkça ER 3 (+++) pozitif ekspresyon sıklığının arttığı izlenmiştir. Tümör çapı ile ER, PR ekspresyonu ve HER2 skorları arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.
110 olguluk bir başka meme kanseri serisinde histolojik grade ile ER ekspresyonu arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki olduğu, ER negatifliğinin yüksek tümör grade ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. [56]. Çalışmamızda literatür verisi ile uyumlu olarak olguların histolojik grade’ leri ile ER ekspresyon profilleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır. Tümör grade’ i arttıkça yüksek ER ekspresyonu gösteren olgu sayısının azaldığı izlenmiştir.
105 meme kanseri olgusundan oluşan bir başka çalışmada HER2 pozitif olarak değerlendirilen grupta, HER2 negatif gruba kıyasla, ER ve PR ekspresyon düzeylerinin daha düşük olduğu tespit edilmiştir [57]. Bu literatür verisi ile uyumlu olarak çalışmamızda olguların HER2 skorları ile ER ve PR ekspresyon grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmiş olup, HER2 skoru arttıkça olguların ER ve PR ekspresyonlarının azaldığı saptanmıştır.
Ki-67 indeksi meme tümörleri de dahil olmak üzere malign tümörlerin proliferatif kapasitesini değerlendirmek amacıyla kullanılmaktadır. Ki-67 proliferasyon indeksinin meme kanserinde prognozu öngörme ve tedaviyi yönlendirmedeki etkisi ve bu etkinin gücü uzun yıllardır tartışılmaktadır. Fakat Ki-67 indeksini değerlendirmede kullanılan farklı metodolojiler ortaya net bir veri konmasının, uluslararası geçerliliği olan cut-off değerinin belirlenmesinin, bazı meme kanseri kılavuzlarında Ki-67 İHK’ sal değerlendirilmesinin rutin hale gelmesinin önüne geçmektedir. Bununla birlikte prognozu öngörmede kullanılan karmaşık ve maliyeti yüksek moleküler yöntemlerin yanında İHK’ sal Ki-67 indeks analizinin kolay ulaşılabilir, kolay uygulanabilir ve maliyeti düşük bir inceleme tekniği olduğu düşünülmektedir.
2011 yılında yayınlanan bir çalışmada erken evre meme kanserlerinde Ki-67, ER, PR ve HER2’ yu içeren dörtlü İHK’ sal analizin prognozu tahmin etmede moleküler tekniklere benzer şekilde sonuçlar ortaya koyduğu saptanmış olup, genomik teknikler yerine bu dörtlü analizin daha kullanılabilir olduğu öne sürülmüştür [58].
60
Gasparani ve ark.’ nın yaptığı bir çalışmada meme kanserlerinde yüksek Ki-67 skorunun yüksek histolojik grade ve lenf nodu tutulumu ile ilişkili olduğu, tümör boyutu, lenfovasküler invazyon ve HER2 skoru ile ilişki saptanmadığı belirtilmiştir [59]. Çalışmamızda grade 1 ile grade 3 arasında ve grade 2 ile grade 3 olan grupların ortalama Ki-67 indeksleri arasında anlamlı fark olduğu yanı sıra Ki-67 skoru %20’
nin altında olan grupta ortalama tümör çapının, ≥%20 olan gruba kıyasla, daha düşük olduğu saptanmıştır. Ayrıca Ki-67 indeksi arttıkça HER2 skorunun da arttığı, bu iki parametre arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark bulunduğu tespit edilmiştir.
Lenfovasküler invazyon ve lenf nodu tutulumu ile Ki-67 indeksi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.
129 olguluk bir başka seride tümörün Ki-67 indeksinin iyi bir prognostik gösterge olduğu, Ki-67 skoru yüksek olan grupta, Ki-67 skoru düşük olan gruba kıyasla, ölüm ve rekürrens oranlarının daha yüksek olduğu belirtilmiştir [60].
Enrico ve ark.’ nın yaptığı bir çalışmada hormon reseptörleri pozitif meme kanserlerinde Ki-67’ nin bağımsız prognostik faktör olarak kullanımı için optimal cut-off değerinin %23,4 olarak saptandığı belirtilmiştir [61]. Bir başka meta analiz çalışmada ise erken evre meme tümörlerinde Ki-67 indeksini yüksek indeks olarak tanımlamak ve optimal prognostik faydayı sağlamak için cut-off değerinin %25 olması gerekliliği vurgulanmıştır [62]. Çalışmamızda Ki-67 indeksini kategorisel veri olarak analiz etmek için %20 cut-off değeri kullanılmıştır.
2019 yılında yapılan bir çalışmada Ki-67 indeksinin medüller ve metaplastik meme karsinomlarda, duktal karsinoma kıyasla, daha yüksek olduğu yanı sıra yüksek Ki-67 indeksinin yüksek histolojik grade ile ilişkili olduğu saptanmıştır [63]. Bu çalışmada, tümör grade’ i dışında, Ki-67 indeksi ile prognostik parametreler arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki gösterilememiştir. Çalışmamızda ise olguların mitoz skorları, HER2 skorları, ER ve PR ekspresyonları yanı sıra tümör boyutu ve histolojik grade ile Ki-67 skorları arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki saptanmıştır.
Literatür ile farklılık arzeden analiz sonuçlarımızın Ki-67 indeksini değerlendirmede gözlemciler arası farklılık ve kullanılan cut-off değerlerinin farklı olmasına bağlanabileceği düşünülmüştür.
61
Genel literatür verisine bakıldığında Ki-67’ nin sağkalımı öngörmedeki başarısı ve tedaviyi yönlendirmedeki etkisi erken evre meme kanserlerine sınırlı gibi görünmektedir [58], [62], [64]. Tüm bu bilgilerin ışığında meme kanserlerinde Ki-67 indeksinin prognostik faktör olarak güvenilirliğinin artması için daha çok çalışmaya ve standart bir metodoloji belirlenmesine ihtiyaç olduğu düşünülmektedir.
Meme kanserleri biyolojik, patolojik ve klinik özellikleri birbirinden farklı pek çok antiteyi barındırmaktadır. Günümüzde gelişen teknoloji ile birlikte her hastayı spesifik olarak değerlendirebilmek, hastaya özgü prediktif/prognostik faktörleri göz önünde bulundurarak en optimal tedavi rejimini düzenlemek, böylece sağkalım oranlarını arttırmak ve uzatmak amaçlanmaktadır. Bu doğrultuda yeni prediktif ve prognostik belirteçler bulma çabası cerrahi, hormonoterapi, kemoterapi, radyoterapi gibi konvansiyonel modaliteler dışında hedefe yönelik ajanların meme kanseri tedavisinde yerini alması ile sonuçlanmıştır.
Çalışmamızda Anx 2 ve Cav 1 immün belirteçlerinin meme karsinogenezisindeki hangi yolaklar ile ilişkili olduğunu araştırarak, varsa prognostik değerleri ve hedefe yönelik tedavide yeni bir ajan olma umudunu ortaya koymak ve literatüre katkı sağlamak amaçlanmıştır. Bu doğrultuda Ki-67 proliferasyon indeksi yanı sıra çeşitli klinikopatolojik parametreler ile Anx 2 ve Cav 1 belirteçlerinin ilişkisi istatistiksel analizler ile araştırılmış, elde edilen veriler literatür taraması eşliğinde tartışılmıştır.
Kanser oluşumu ve gelişmesi ile ilgili literatür bilgisi genellikle tümörün epitelyal komponentine odaklanmakta olsa da son zamanlarda yapılan çalışmalarda vasküler endotelyal hücreler, perisitler, fibroblastlar, inflamatuar hücreler, ekstraselüler matriks, büyüme faktörleri ve sitokinler gibi tümör mikroçevresini oluşturan stromal elemanların da tümör oluşumu ve metastaz gelişiminde son derece önemli olduğu bildirilmektedir [65]. Bu stromal komponent elemanları ile tümör hücreleri arasındaki karşılıklı etkileşimin tümörün invazyon yeteneği kazanmasında rol oynadığı düşünülmektedir.
Caveolin 1 kaveol olarak bilinen hücre zarı invajinasyonlarının bileşeni olup caveolin ailesinin 3 üyesinden biridir. Cav 1’ in glutamin ve yağ asidi metabolizması, glikoliz, mitokondrial respirasyon ve otofaji gibi hücresel düzeyde pek çok metabolik faaliyette rol oynadığı bildirilmiştir [66]. Metabolik yolaklardaki rolü yanı sıra
62
apopitoz, otofaji, hücresel proliferasyonda da rol aldığı bildirilmektedir [67]. Ayrıca meme karsinogenezisinde rol oynayan pek çok yolakta düzenleyici olarak görev almaktadır. ERα ekspresyonu yanı sıra HER2 ve EGFR sinyal yolaklarında da etkili olduğu bildirilmiştir [5].
Yıllar içerisinde pek çok farklı doku tümöründe, bazen stromal bazen de epitelyal Cav 1 ekspresyonları değerlendirilmiş, bazı tümörlerde ekspresyon kaybı bazı tümörlerde ise artmış Cav 1 düzeyleri klinikopatolojik birtakım parametrelerle ilişkilendirilmiştir [68].
Literatüre bakıldığında çeşitli çalışmalarda Cav 1 ekspresyonu, İHK’ sal yöntemlerle, tümör çevresi stromal fibroblastlar, myoepitelyal hücreler, adipositler ve endotelyal hücrelerde gösterilmiştir. Öte yandan luminal epitelyal hücrelerdeki ekspresyonuna ilişkin farklı literatür verileri mevcuttur. Bazı çalışmalarda kanseröz epitelyal hücrelerde Cav 1’ ekspresyonu gösterilemezken, bazı çalışmalarda ise immünpozitivite saptanmıştır [69], [70].
Literatür bilgisine göre Cav 1 fonksiyonu tümör tipi ve tümör evresine göre değişebilmekte, bazen promoter bazen ise tümör supresor gibi davranabilmektedir.
Kolon kanserleri, ovaryan kanserler, küçük hücreli akciğer kanseri, melanoma, glioblastoma, osteosarkoma gibi kanserlerde tümör supresor, hepatoselüler karsinom, renal hücreli karsinom, özofageal kanserler, prostat kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde ise promoter özellik sergilediğine dair literatür verisi mevcuttur [43], [68].
Meme kanseri oluşumu esnasında adipöz doku, vasküler yapılar ve fibroblastlardan oluşan normal meme parankimi stromal mikroçevresi, desmoplastik olarak tarif ettiğimiz artmış kollagen ve ekstraselüler matriks yanı sıra proliferasyon yeteneği artmış, myofibroblastik özellik kazanmış aktif fibroblastlar da içeren stroma yapısına dönüşür. İşte bu aktif fibroblastlar kanser ilişkili fibroblastlar (CAF) olarak isimlendirilmektedir. 2004 yılında xenograft fare modeli kullanılarak yapılan bir çalışmada CAF’ ların, normal meme dokusundan elde edilen fibroblastlara kıyasla, meme karsinomu gelişimini indüklediği gösterilmiştir. CAF’ ların bu yeteneğinin stromal hücre derive faktör-1 (SDF-1/CXCL-12) sekrete edebilme kabiliyetinden kaynaklandığı ayrıca SDF-1’ in anjiogenezisi de indüklediği bildirilmektedir [71].
Yapılan bir başka çalışmada ise CAF’ ların metalloproteinazlar ve çeşitli büyüme
63
faktörleri salgılayarak ECM degradasyonu ve tümör invazyonunda rol oynadığı bildirilmiştir [72].
2009 yılında yayınlanan bir çalışmada Cav 1 kaybının CAF oluşumuna katkıda bulunduğuna dair moleküler düzeyde yapılan analizler ile kanıt sunulmuştur [73]. Bu çalışmada ayrıca Cav 1 defisiti bulunan meme dokusuna ait stromal fibroblastların endotelyal diferansiasyon gösterebildikleri, dolayısıyla Cav 1 defisiti bulunan fare meme dokusunda kontrol grubuna kıyasla vaskülarizasyonun arttığı saptanmıştır. Simpkins ve ark.’ nın yaptığı bir başka çalışmada ise meme kanserlerinde stromal Cav 1 kaybının kötü prognoz ile ilişkili olduğu yanı sıra Cav 1 ekspresyonu göstermeyen CAF’ ların meme kanser hücrelerinin invaziv kapasitelerini arttırdığı bildirilmiştir [74].
2020 yılında yapılan yeni bir çalışmada meme kanseri kök hücrelerinde Cav 1 ekspresyonunun, normal meme dokusu kök hücrelerine kıyasla, azaldığı transgenik farelerde Cav 1 kaybının meme dokusunda duktal hiperplazi ve tümör oluşumunun hızlanması ile ilişkili olduğu, yanı sıra Cav 1 kaybının bu kök hücrelerde artmış aerobik glikoliz ile ilişkili olduğu bildirilmiştir [75]. Yine bu çalışmada epitelyal Cav 1 ekspresyonunun kanser saptanma yaşını geciktirdiği ve genel sağkalım oranlarında iyileşme sağladığı gösterilmiş olup, meme kanserlerinde Cav 1’ in daha iyi klinik gidişatı predikte edebileceği öne sürülmüştür. Savage ve ark.’ nın epitelyal Cav 1 ekspresyonunu değerlendirdiği bir başka çalışmada invaziv meme karsinomlarında Cav 1 ekspresyonunun histolojik grade ve lenf nodu negatifliği ile korele olduğu, ER, PR ve HER2 ekspresyonları ile ters korelasyon gösterdiği bildirilmiştir [7].
Çalışmamızda ise ne invaziv tümör ne de in-situ tümör komponentinde Cav 1 ile değerlendirmeye elverişli epitelyal boyanma elde edilememiştir. Fakat stromal Cav 1 ekspresyonu ile ER, PR, HER2, grade ve lenf nodu tutulumu ilişkisi analiz edildiğinde Cav 1 gruplarının histolojik grade’ leri, ER ekspresyonları, HER2 skorları ve lenf nodu pozitivitesi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmiştir.
Sloan ve ark.’ nın yaptığı bir çalışmada tümöral Cav 1 düzeyleri değerlendirilmiş, in vivo olarak Cav 1’ in in meme kanseri gelişimi yanı sıra kemik ve akciğer metastazı gelişimini baskıladığı gösterilmiştir [76]. Cav 1 ekspresyonu gösteren tümörlerde kontrol grubuna kıyasla tümör ağırlığı 3 kat kadar azalma göstermiştir. Ayrıca
64
yüksek Cav 1 ekspresyonu gösteren hücrelerde bazal membran invazyonu ve migrasyon yeteneğinin azaldığı tespit edilmiştir.
Sloan ve ark.’ nın 2009 yılında yaptığı bir çalışmada ise stromal Cav 1 varlığı değerlendirilmiş olup, tümörün stromal komponentindeki yüksek Cav 1 ekspresyon varlığının metastaz sıklığında azalma ve sağkalım oranlarında iyileşme ile ilişkili olduğu fakat epitelyal Cav 1 ekspresyonunun prognoz ile ilişkisi olmadığı sonucuna varılmıştır. Ayrıca HER2 overekspresyonu ile indüklenen meme kanseri oluşumunun Cav 1 defisiti olan farelerde hızlandığı gösterilmiştir [70]. Chiu ve ark.’ nın yaptığı bir çalışmada yüksek Cav 1 ekspresyonunun meme kanseri invazyon yeteneğini azalttığı, tam tersi Cav 1 yokluğunun tümörün invazyon yeteneğini indüklediği bildirilmiştir [77]. Ayrıca yüksek Cav 1 ekspresyonunun meme kanseri gelişimi ve metastaz yeteneğinde önemli bir yolak olan Stat3 aktivasyonunu inhibe ettiği, dolayısıyla Cav 1’ in metastatik meme kanseri tedavisinde umut vadeden bir hedef olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızda metastaz varlığı ile Cav 1 ekspresyonu arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Bu durumun metastatik olgu sayımızın azlığından kaynaklanabileceği düşünülmüştür.
Witkiewicz ve ark.’ nın yaptığı bir çalışmada Cav 1’ in tümör supresor olarak fonksiyon gösterdiği belirtilmiştir [6]. Yanı sıra stromal Cav 1 kaybının erken rekürrens, lenf nodu tutulumu, ileri evre, lenfovasküler invazyon ile ilişkili olduğu, tamoksifen direnci ve lenf nodu tutulumu olan hastalarda progresyonsuz sağkalım oranlarında azalmayı predikte ettiği ifade edilmiştir. Çalışmamızda stromal Cav 1 ekspresyonu ile lenfovasküler invazyon varlığı, tümör evresi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Evre IV grubunda olgu sayısının diğer gruplara nazaran oldukça az olmasının (n:7) tümör evresi ile Cav 1 arasında ilişki bulunamamasında etkili olduğu düşünülmüştür. Bununla birlikte istatistiksel açıdan anlamlı şekilde lenf nodu pozitif grupta Cav 1 ekspresyon oranlarının daha yüksek olduğu saptanmıştır. Ayrıca olguların pozitif lenf nodu sayısı ile Cav 1 ekspresyonları arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark bulunmuş olup, Cav 1 ekspresyonu korunmuş grupta ortalama pozitif lenf nodu sayısı 5 iken, ekspresyon kaybı olan grupta ortalama lenf nodu sayısının 2 olduğu tespit edilmiştir.
Yapılan bir çalışmada meme kanserlerinde Cav 1 düzeyinin belirgin şekilde azaldığı, yanı sıra yüksek Cav 1 ekspresyonunun c-ErbB2 otofosforilasyonunu inhibe
65
ederek c-ErbB2 aracılı sinyal iletimini bloke ettiği gösterilmiştir [78]. Dolayısıyla yüksek HER2 ekspresyonu gösteren meme kanserlerinde Cav 1’ in terapötik açıdan önemi olabileceği düşünülmüştür. Çalışmamızda olguların HER2 skor gruplarının Cav 1 ekspresyonları arasında anlamlı fark bulunduğu saptanmıştır. HER2 pozitif olarak değerlendirilen grupta olguların %29,4’ ünde Cav 1 ekspresyonu izlenmezken, %70,6’ sında Cav 1 ekspresyonu izlenmiştir. HER2 negatif grupta ise olguların %70,2’ sinde Cav 1 ekspresyonu izlenmezken, %29,8’ inde Cav 1 ekspresyonu izlenerek Cav 1 ekspresyon varlığının HER2 pozitivitesi ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Dolayısıyla literatür ile uyumlu olarak HER2 skoru yüksek meme kanserlerinde Cav 1’ in terapötik ajan olarak kullanılabileceği düşünülmüştür.
Meme kanserlerinde yapılan bir başka çalışmada 91 olguda Cav 1 ekspresyonu değerlendirilmiş stromal Cav 1 kaybının yüksek grade, daha büyük tümör boyutu, HER2 pozitivitesi, yüksek rekürrens oranları ve daha kısa progresyonsuz sağkalım ile ilişkili olduğu bulunmuştur [79]. Tüm bu parametrelerle Cav 1 ilişkisi stromal komponent için geçerli olup, tümörün epitelyal Cav 1 ekspresyonu ile klinikopatolojik parametreler arasında ilişki saptanmamıştır.
Çalışmamızda Cav 1 gruplarının histolojik grade’ leri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmiştir. Histolojik grade’ i 1 olan olguların %75’ inde (n:9), grade 2 olguların %57,8’ inde (n:26), grade 3 olguların ise %33,3’ ünde (n:8) Cav 1 ekspresyon kaybı izlenmiştir. Ayrıca tümör boyutu ile Cav 1 ekspresyonları arasında anlamlı ilişki saptanmamasına rağmen, Cav 1 ekspresyonu düşük ekspresyon ve yüksek ekspresyon olarak sınıflandırıldığında pT evre grupları arasında Cav 1 ekspresyonları açısından anlamlı fark olduğu, pT evresi arttıkça Cav 1 yüksek ekspresyon oranının da arttığı saptanmıştır. Dolayısıyla literatür verisinin tersine Cav 1 ekspresyonu arttıkça tümörün grade’ i ve pT evresinin arttığı gözlenmiştir. Bu durumun çalışmaya dahil edilmiş olguların sadece 13 tanesinin pT3 ve pT4 evrede olması ve olguların yarıya yakınının (n:45) histolojik grade’ inin 2 olmasının sebep olabileceği düşünülmüştür. pT evresi ve grade gruplarının veri sayılarının homojen olmamasının, ileri pT evresi ve yüksek grade grupta vaka sayılarının az olması artan teknolojik gelişmeler, erken tanı sıklığının artması yanı sıra bireylerin meme kanseri farkındalığının artmasına bağlı olabileceği düşünülmüştür.
66
2013 yılında Martins ve ark.’ nın tarafından yapılan bir çalışmada DKİS olgularının %48’ inde güçlü stromal Cav 1 ekspresyonu izlenirken, invaziv tümör olgularında belirgin stromal Cav 1 kaybı olduğu saptanmış dolayısıyla tümörün in-situ aşamadan invaziv evreye geçişinde stromal Cav 1 kaybının dönüm noktası olabileceği ileri sürülmektedir [80]. Çalışmamızda DKİS lezyonlarda stromal Cav 1 ekspresyonu izlenmemiştir. Bu durumun DKİS olgu sayımızın az olması yanı sıra İHK’ sal çalışma için kullanılan antikor farklılığından meydana gelebileceği düşünülmüştür.
Zou ve ark.’ nın 2017 yılında yayınlanan bir çalışmasında bazal benzeri üçlü negatif meme tümörlerinde siRNA ile CAV 1 geninin susturulması sonucu bu tümörlerin radyosensitivitelerinin arttığı izlenmiştir. CAV 1 ile ilişkili olarak EGFR’
nin nükleer translokasyonunun gecikmesi sonucu DNA onarımının azalması, mitoz arresti ve apopitozisin artışı bu etkiden sorumlu tutulmaktadır [81]. Burdan hareketle çalışmamızda Cav 1 ile mitoz ve Ki-67 proliferasyon indeksi arasındaki ilişki incelenmiştir. Yapılan analizlerde Ki-67 proliferasyon indeksi ile Cav 1 ekspresyonu arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki izlenmezken, mitoz skor gruplarının Cav 1 ekspresyon profillerine bakıldığında, düşük mitotik indekse sahip grup ile yüksek mitotik indeks grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmiştir. Mitoz skoru arttıkça olguların Cav 1 ekspresyonlarının da arttığı saptanmıştır.
2006 yılında yayınlanan 47 adet familyal meme kanseri olgusunun katıldığı bir çalışmada Cav 1 belirtecinin bazal benzeri fenotipi gösterdiği ayrıca Cav 1 ekspresyonunun 1 mutasyonu bulunan familyal meme kanserlerinde, BRCA-2 mutasyonu olan gruba göre, anlamlı yüksek saptandığı belirtilmiştir [8BRCA-2].
Çalışmamıza dahil edilen olgular içerisinde familyal vaka bulunmadığından bu konuda literatür katkısı sunulamamıştır. Daha geniş olgu örnekleminde yapılan çalışmalarla Cav 1 ile familyal meme kanseri ilişkisinin aydınlatılabileceği düşünülmektedir.
Yapılan çalışmalarda Cav 1’ in metabolizma ve karsinogenezisteki pek çok fonksiyonu yanı sıra stres ilişkili sitoprotektif bir protein olduğu iddia edilmiştir [83], [84]. Cav 1 kaybının onkojeniteye yatkınlığı arttırabileceği öne sürülmektedir.
Dolayısıyla Cav 1’ in kanserden korunmada, kanser tedavisinde ya da kemorezistansı
Dolayısıyla Cav 1’ in kanserden korunmada, kanser tedavisinde ya da kemorezistansı