Olgu Sunumu
Case Report
B Hücreli Hodgkin-D›fl› Lenfoma Seyrinde
Ortaya Ǜkan Paraneoplastik Pemfigus
Paraneoplastic Pemphigus in a Patient with B Cell Non-Hodgkin Lymphoma
Kurtulufl Didem Yazgano¤lu, Sevil Bavbek*
Nesimi Büyükbabani**, Can Baykal
‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Dermatoloji, *Onkoloji Enstitüsü ve **Patoloji Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
25
Paraneoplastik pemfigus (PNP) bafll›ca pemfigus vul-garise (PV) benzer klinik özellikler göstermekle birlik-te, kendine özgü klinik, histopatolojik, immünflore-san ve immünpresipitasyon bulgular› da olan, fliddet-li seyirfliddet-li, nadir görülen bir pemfigus tipidir. ‹lk olarak 1990 y›l›nda Anhalt ve ark. taraf›ndan tan›mlanan bu hastal›kla ilgili 2001 y›l›na kadar bildirilen olgu say›s› yaklafl›k 100 kadard›r1,2. Bafll›ca Hodgkin-d›fl›
lenfoma-lar olmak üzere lenfoproliferatif hastal›klenfoma-lara, daha nadir olarak da Castleman hastal›¤›, timoma, sarkom-lar, Waldenström makroglobulinemisi, malin mela-nom ve baflka solid neoplazilere efllik edebilir3.
Ço-¤unlukla ileri yafllarda görülmekle birlikte, özellikle Castleman hastal›¤› olan çocuklarda da bildirilmifltir4.
Pemfigusun paraneoplastik tipi, hastal›¤›n di¤er tip-lerine göre oldukça kötü prognozludur. B hücreli Hodgkin-d›fl› lenfoma tan›s› konduktan iki y›l sonra PNP tablosu ortaya ç›kan bir olgu bildirmekteyiz.
Olgu
‹kibin y›l›nda, halsizlik, vücut a¤r›lar› ve gece terleme-si yak›nmalar› ortaya ç›kan 69 yafl›ndaki kad›n hasta-ya tetkikler hasta-yap›lm›fl, generalize lenfadenopati, sple-nomegali ve plevral efüzyon saptanmas› üzerine ak-siller lenf bezi biyopsisi ile ‹stanbul Üniversitesi Onko-loji Enstitüsünde foliküler B hücreli lenfoma tan›s› konmufltu. Evre IV olarak de¤erlendirilerek CHOP (sik-lofosfamid, epirubisin, vinkristin, prednizolon) tedavi-si bafllanan hasta ilk kürde a¤›r herpes zoster infektedavi-si- infeksi-yonu, 3. kürde ise atipik pnömoni geçirmiflti. K›smi ce-vap elde edilen hastada lenf bezlerinde gerilemeye ra¤men plevral efüzyonda cevap olmamas› üzerine plevra biyopsisi yap›lm›fl ve lenfoma tan›s› onaylan-m›flt›. ‹ki ay sonra masif asit, dev splenomegali ve ba-caklarda ödem oluflmas› üzerine yap›lan asit ponksi-yonunda lenfoma progresyonu teyid edilmifl ve
rituk-Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: K. Didem Yazgano¤lu, ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›, Çapa, ‹stanbul, Türkiye Tel.: 0212 322 41 08 - 0212 635 29 39 Fax: 0212 635 31 07 Gsm: 0532 204 00 18 E-mail: karadidem@yahoo.com
A
All››nndd››¤¤›› ttaarriihh:: 18.04.2005 KKaabbuull ttaarriihhii:: 18.07.2005
Özet
Paraneoplastik pemfigus (PNP), bafll›ca Hodgkin-d›fl› lenfomalar olmak üzere lenfoproliferatif hastal›klar›n ve çeflitli malini-telerin efllik edebildi¤i, klinik olarak fliddetli mukozal tutulum, polimorf deri lezyonlar› ve s›k solunum sorunlar›yla ortaya ç›kan nadir bir pemfigus tipidir. Di¤er pemfigus tiplerinden farkl› olarak kendine özgü histopatolojik ve immünfloresan bul-gular› olup, kötü prognozludur. Bu yaz›da B hücreli Hodgkin d›fl› lenfoma tan›s› konduktan iki y›l sonra PNP tablosu geliflen bir olgu sunulmaktad›r. (Turkderm 2007; 41: 25-7)
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Paraneoplastik pemfigus, pemfigus, lenfoma
Summary
Paraneoplastic pemphigus (PNP) is a rare type of pemphigus which is seen in association with lymphoproliferative diseases, most commonly with non-Hodgkin's lymphoma and several other malignities. The disease presents with severe mucosal in-volvement, polymorphous skin eruption and respiratory problems. It has its own histopathologic features and immunflu-orescence findings unlike the other types and has a poor prognosis. In this report, we describe a patient who developed PNP in two years after the diagnosis of B cell non-Hodgkin lymphoma. (Turkderm 2007; 41: 25-7)
K
Keeyy WWoorrddss:: Paraneoplastic pemphigus, pemphigus, lymphoma
simab 375 mg/m2haftada bir olmak üzere 4 doz planlanarak
bafllanm›flt›. Dördüncü hafta sonunda çok iyi klinik cevap el-de edilen hastaya ikinci kür ilaç yurt d›fl›ndan getirilemedi¤i için uygulanamam›fl ve hasta takibe al›nm›flt›.
‹kibin iki y›l›nda hasta genel durumda bozulma, gövde ve a¤-z›nda yaralar, k›zar›kl›k ve su toplamas› fleklinde deri lezyon-lar› ve nötropeni ile baflvurmufltu. Yaralar ve dil ucundan Staphylococcus aureus üreyen hastaya önce ampisilin-sulbak-tam, fayda görmemesi üzerine vankomisin ve klindamisin uy-gulanm›flt›. Tedavi s›ras›nda uygulanan “granülosit-colony stimulating factor” ile lökopeni düzelmememiflti.
Zaman içinde deri lezyonlar› giderek fliddetlenen hasta ‹stan-bul T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim dal›nda konsülte edildi. Muayenesinde gövde ön ve arka yüz, bilateral alt ve üst ekst-remitelerde yer yer morumsu renkli, birleflmeye e¤ilimli, eri-temli plaklar, yer yer difüz eritem (Resim 1), de¤iflik büyüklük-lerde yayg›n büller, baz›lar› erode, baz›lar› krutlu lezyonlar (Resim 2), palmoplantar bölgede eritemli maküller ve paronifl-yal bölgede aç›lm›fl büller dikkati çekmekteydi. Dudaklarda erode krutlu lezyonlar, a¤›z mukozas› ve dil ucunda eritemli erode lezyonlar vard›. Oftalmolojik muayene normal bulundu. S›rt bölgesindeki eritemli plaklardan al›nan “punch” biyopsi-nin histopatolojik incelemesinde epidermiste hafif hipergra-nüloz ve akantoz, daha çok bazalde lokalize diskeratotik hücreler, yayg›n bazal hücre dejenerasyonu, seyrek
intraepi-dermik lenfosit göçü, papiller dermiste yo¤un melanofaj bi-rikimi ve likenoid tarzda hafif bir mononükleer iltihabi infilt-rasyon saptand›. Bu bulgular interfaz dermatiti ile uyumlu bulundu (Resim 3).
Hastan›n gövde ön yüzünde bül çevresindeki normal derisin-den yap›lan “punch” biyopsinin direkt immünfloresan (D‹F) incelemesinde IgG ile epidermiste intersellüler, C3 ile bazal membranda lineer birikim saptand›. Maymun özofagusu ile yap›lan indirekt immünfloresan (‹‹F) incelemede 1:50, kemir-gen mesane epiteli ile yap›landa ise 1:100 titrasyonda pozitif sonuç elde edildi. EL‹SA incelemesinde ise dezmoglein 3 (Dsg-3)'e karfl› pozitiflik saptan›rken, Dsg-1'e karfl› antikor oluflumu saptanmad›.
Hastaya klinik, histopatolojik, D‹F ve ‹‹F bulgular›yla parane-oplastik pemfigus tan›s› konuldu. Lenfoma aç›s›ndan tedavi almayan ve remisyonda olan hastada PNP'ye yönelik olarak 120 mg/gün metilprednizolon ile tedavi baflland›. Büllöz ve erode lezyonlar›n›n etraf›ndaki eritem soldu. Bir hafta sonra tedaviye mikofenolat mofetil 2gr/gün eklendi. Üç hafta son-ra deri lezyonlar›nda gerileme olmas› üzerine sistemik korti-kosteroid dozu düflülmeye baflland›. ‹ki ay içinde deri ve mu-koza lezyonlar› tama yak›n iyileflti, ancak steroide ba¤l› diya-bet ve steroid miyopatisi ile hasta yata¤a ba¤›ml› hale geldi. PNP tedavisinin 3. ay› bafl›nda yüksek atefl, ense sertli¤i, nö-bet, ve fluur kayb› ile baflvuran hasta yap›lan müdahalelere ra¤men kaybedildi. Sepsis, herpes ensefaliti veya lenfoman›n merkezi sinir sistemi tutulumu düflünülen hastada ölüm s›ra-s›nda deri lezyonlar› tamamen düzelmiflti.
Tart›flma
PNP efllik eden maliniteden daha önce, ayn› anda veya daha sonra ortaya ç›kabilir. Lenfoma ile iliflkili olgularda genellikle lenfoma tan›s›ndan sonra ortaya ç›kmaktad›r5. Olgumuzda
önce B hücreli sistemik lenfoma tan›s› konmufl, yaklafl›k 2 y›l içinde de PNP tablosu belirginleflmifltir.
PNP'nin immünpatogenezinde PV'den farkl› özellikler bulun-maktad›r. PV ve pemfigus foliaseusun sorumlu antijenleri olan Dsg-3 ve Dsg-1'in yan›nda, plektin, desmoplakin I, bül-löz pemfigoid antijeni 1, desmoplakin II, periplakin ve 170 kD'lik bilinmeyen bir antijenin hastal›kta rol oynad›¤› göste-rilmifltir6,7.
Resim 2. Gövde ön yüzde ve üst ekstremitelerde baz›lar› erode
baz›lar› krutlu lezyonlar Resim 3. ‹nterfaz dermatiti Resim 1. Gövde arka yüzde yer yer morumsu renkli birleflmeye
e¤ilimli eritemli plaklar, yer yer difüz eritem, erode lezyonlar
Yazgano¤lu ve ark.
B Hücreli Hodgkin-D›fl› Lenfomada Paraneoplastik Pemfigus
Türkderm 2007; 41: 25-7
26
PNP'nin en önemli klinik özellikleri mukozal tutulumun flid-detli olmas›, deri lezyonlar›n›n polimorf özellik göstermesi ve solunum sorunlar›n›n s›k olmas›d›r. Literatürde tüm olgularda oral mukoza tutulumu bildirilmektedir3. Olgumuzda da
bulu-nan fliddetli stomatit ve a¤r›l› oral erozyonlar d›fl›nda uvula, tonsilla, larinks, orofarinks ve nazofarinks de tutulabilir. Kon-junktival tutulum psödomembranöz konjunktivit, simblefa-ron ve görme kayb›na neden olabilir. Deri lezyonlar› genellik-le çok yayg›nd›r. Gövde ve ekstremite tutulumu belirgindir. Bül ve erozyonlara likenoid, eritema multiforme benzeri ve vejetan lezyonlar da efllik edebilir. Bazen eritrodermiye ne-den olabilir2. Olgumuzda oldu¤u gibi yer yer morumsu
renk-li birleflmeye e¤irenk-limrenk-li veya difüz bir eritem, palmoplantar lez-yonlar ve paroniflyal tutulum da olabilir. Paroniflyal lezlez-yonlar t›rnak distrofisine neden olabilir.
Hastal›¤›n tan›s› histopatolojik inceleme, D‹F ve ‹‹F incelemeler, EL‹SA ve immünblot inceleme ile kesinlefltirilir. Histopatolojik incelemede klasik PV özellikleri yan›nda diskeratoz, bazal hüc-re dejenerasyonu ve epidermise inflamatuvar hüchüc-re göçü gibi interfaz dermatiti bulgular›na da rastlan›r8. PV'de süperfisyel
dermiste görülen nötrofil ve eozinofillerden oluflan infiltras-yon ise PNP'de genellikle bulunmaz. D‹F incelemede IgG ve/ve-ya C3 ile intersellüler bölge d›fl›nda kompleman ile bazal membranda da birikim saptanabilir6. Benzer bir birikimin
ke-mirgen mesane epiteli ile yap›lan ‹‹F incelemede de saptanma-s› tablonun en önemli özellikleri arasaptanma-s›nda yer al›r9. Kemirgen
mesane epiteli ile yap›lan ‹‹F'nin PNP tan›s›nda özgünlü¤ü en yüksek yöntemler aras›nda oldu¤u düflünülmektedir6. Ancak
olgular›n bir k›sm›nda bu yöntem de negatif sonuç verebilir7.
Olgumuzda maymun özofagusu ile yap›lan ‹‹F inceleme 1:50 titrasyonda, kemirgen mesane epiteli ile yap›lan ‹‹F inceleme ise 1:100 titrasyonda pozitif sonuç saptanm›flt›r. EL‹SA ve im-münblot inceleme de tan› aç›s›ndan yard›mc›d›r. PNP'li hastala-r›n hepsinde Dsg-3 antikorlahastala-r›n›n saptanmas›n›n yan›nda baz›-lar›nda Dsg-1 antikorlar› da saptanm›flt›r10. Olgumuzda
gerçek-lefltirilen EL‹SA incelemesinde Dsg-3'e karfl› pozitiflik saptan›r-ken, Dsg-1'e karfl› reaksiyon görülmemifltir.
PNP'nin kontrol alt›na al›nabilmesi için özellikle altta yatan malinitenin tedavisi önem tafl›r ancak bu yeterli olmayabilir. Tablo pemfigusun di¤er tiplerine göre tedaviye daha direnç-lidir11. Genellikle yüksek doz sistemik kortikosteroid tedavisi,
siklosporin-A, mikofenolat mofetil, azatiyopürin, siklofosfa-mid gibi immünsüpresif ilaçlar, intravenöz immünglobulin ve plazmeferez gibi yöntemler ile kombine edilerek uygulan›r1.
Mikofenolat mofetilin kortikosteroid, siklosporin-A ve azati-yopürinle üçlü tedaviye cevap vermeyen bir olguda baflar›yla kullan›ld›¤› bildirilmifltir12. Normal ve malin B lenfositlerinin
yüzeyinde bulunan CD-20 antijenlerine karfl› monoklonal an-tikor olan rituksimab foliküler non-Hodgkin lenfoman›n efllik etti¤i PNP tedavisinde baflar›yla kullan›lm›flt›r ancak yarar sa¤lamad›¤› olgular da bulunmaktad›r13,14. Olgumuz ise PNP
tablosu ortaya ç›kmadan yaklafl›k 1 y›l kadar önce lenfoma tedavisi için k›sa bir süre rituksimab kullanm›flt›. Olgumuzda sistemik kortikosteroid ve mikofenolat mofetil tedavisi ile 2 ay içinde deri ve mukoza lezyonlar› tama yak›n iyileflmifl an-cak steroide ba¤l› komplikasyonlar genel durumunu bozmufl ve yata¤a ba¤›ml›l›k oluflturmufltur. Literatürde bildirilen PNP'li olgular›n büyük ço¤unlu¤u ilk 1 y›l içinde tümörün komplikasyonlar›na, sistemik enfeksiyonlara ve pemfigusun bronfliolitis obliterans gibi solunum sistemi
komplikasyonlar›-na ba¤l› olarak kaybedilmifltir5,7. Lenfoma d›fl› malinitelerle
birliktelik saptananlar›n göreceli olarak daha iyi prognozlu olduklar› bildirilmifltir5. Olgumuz da dermatolojik tablosu
kontrol alt›na al›nmas›na karfl›n, muhtemelen (aile invazif gi-riflimlere izin vermedi¤i için kesinlefltirilememifltir) f›rsatç› bir enfeksiyona ba¤l› olarak kaybedilmifltir.
Sonuç olarak PNP kötü prognozlu bir tablodur. fiiddetli muko-zal tutulumu olan, likenoid, eritema multiforme benzeri veya difüz eritem fleklindeki lezyonlar›n efllik etti¤i, histopatolojik aç›dan interfaz dermatiti tablosunun gözlendi¤i, D‹F incele-mede kompleman ile bazal membranda da birikim olan pem-figuslu hastalarda akla gelmesi gereken bir durumdur. Pemfi-gusun bu özel tipinin ay›rd edilmesi henüz saptanmam›fl olan malinitelerin erken belirlenmesi ve tedavi seçiminde daha güçlü seçeneklere baflvurulmas› aç›s›ndan önem tafl›r.
Not: Kemirgen mesane epiteli ile indirekt immünfloresan
in-celeme ve EL‹SA inin-celemeleri konusunda yard›mc› olan Cer-rahpafla T›p Fakültesi Patoloji Anabilim Dal›'ndan Dr. Cuyan Demirkesen ile Almanya Erlangen Üniversitesinden Dr. M. Hertl ve Dr. S.T. Uszynsky'e teflekkür ederiz.
Kaynaklar
1. Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, Korman NJ, Jabs DA, Kory M, Izu-mi H, Ratrie H 3rd, Mutasim D, Ariss-Abdo L, ve ark. Paraneop-lastic pemhigus: an autoimmune mucocutaneous disease associ-ated with neoplasia. N Eng J Med 1990; 323: 1729-35.
2. Kimyai-Asadi A, Jih MH. Paraneoplastic pemhigus. Int J Derma-tol 2001; 40: 367-72.
3. Kaplan I, Hodak E, Ackerman L, Mimouni D, Anhalt GJ, Calderon S. Neoplasms associated with paraneoplastic pemphigus: a revi-ew with emphasis on non-hematologic malignancy and oral mu-cosal manifestations. Oral Oncol 2004; 40: 553-62.
4. Mimouni D, Anhalt GJ, Lazarova Z, Aho S, Kazerounian S, Kouba DJ, Mascaro JM Jr, Nousari HC. Paraneoplastic pemphigus in children and adolescents. Br J Dermatol 2002; 147: 725-32. 5. Sklavounou A, Laskaris G. Paraneoplastic pemphigus: a review.
Oral Oncol 1998; 34: 437-40.
6. Joly P, Richard C, Gilbert D, Courville P, Chosidow O, Roujeau JC, Beylot-Barry M, D'Incan M, Martel P, Lauret P, Tron F. Sensitivity and specificity of clinical, histologic, and immunologic features in the diagnosis of paraneoplastic pemphigus. J Am Acad Der-matol 2000; 43: 619-26.
7. Hashimoto T. Immunopathology of paraneoplastic pemphigus. Clin Dermatol 2001; 19: 675-82.
8. Horn TD, Anhalt GJ. Histologic features of paraneoplastic pemp-higus. Arch Dermatol 1992; 128: 1091-5.
9. Helou J, Allbritton J, Anhalt GJ. Accuracy of indirect immunoflu-orescence testing in the diagnosis of paraneoplastic pemphigus. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 441-7.
10. Ohyama M, Amagai M, Hashimoto T, Nousari HC, Anhalt GJ, Nis-hikawa T. Clinical phenotype and anti-desmoglein autoantibody profile in paraneoplastic pemphigus. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 593-8.
11. Ng PP, Rencic A, Nousari HC. Paraneoplastic pemphigus: a refrac-tory autoimmune mucocutaneous disease. J Cutan Med Surg 2002; 6: 434-7.
12. Williams JV, Marks JG Jr, Billingsley EM. Use of mycophenolate mofetil in the treatment of paraneoplastic pemphigus. Br J Der-matol 2000; 142: 506-8.
13. Heizmann M, Itin P, Wernli M, Borradori L, Bargetzi MJ. Success-ful treatment of paraneoplastic pemphigus in follicular NHL with rituximab: report of a case and review of treatment for pa-raneoplastic pemphigus in NHL and CLL. Am J Hematol 2001; 66: 142-4.
14. Rossum MM, Verhaegen NT, Jonkman MF, Mackenzie MA, Kos-ter A, Van Der Valk PG, Span LF. Follicular non-Hodgkin's lymphoma with refractory paraneoplastic pemphigus: case re-port with review of novel treatment modalities. Leuk Lympho-ma 2004; 45: 2327-32.
Yazgano¤lu ve ark. B Hücreli Hodgkin-D›fl› Lenfomada Paraneoplastik Pemfigus Türkderm
2007; 41: 25-7
