Genel Oturum 2 sunular›ÇOK ‹LACA D‹RENÇL‹ GRAM NEGAT‹F ÇOMAKLARYöneten:

(1)

23.ANKEM ANT‹B‹YOT‹K VE KEMOTERAP‹ KONGRES‹, ÇEﬁME-‹ZM‹R, 28 MAYIS – 01 HAZ‹RAN 2008

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):27-45

Genel Oturum 2 sunular›

ÇOK ‹LACA D‹RENÇL‹ GRAM NEGAT‹F ÇOMAKLAR Yöneten: Recep ÖZTÜRK

• GSBL ve ‹BL yapan enterik bakteriler: klinik önemi, tedavi ﬁaban ESEN

• Çoklu ilaca dirençli Pseudomonas aeruginosa, Burkholdera cepacia, Stenotrophomonas maltophilia ile oluﬂan infeksiyon

hastal›klar›nda antimikrobik tedavi Recep ÖZTÜRK

• Acinetobacter infeksiyonlar›

Haluk VAHABO⁄LU

(2)

ÖZET

Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) ve AmpC türü beta-laktamaz üreten mikroorganizmalar klinik mikrobi- yolo¤a, klinisyene ve infeksiyon kontrolü ile u¤raflanlara ciddi sorunlar oluflturmaktad›r. Bu yaz›da GSBL ve AmpC türü beta-laktamaz üreten mikroorganizmalar›n klinik önemi ve tedavi seçenekleri gözden geçirilmifltir.

Anahtar sözcükler: beta-laktamaz, GSBL, IBL, tedavi

SUMMARY

ESBL and IBL Producing Bacteria: Clinical Importance and Treatment

Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) and AmpC-producing isolates pose unique diagnostic and therapeutic chal- lenges to clinical microbiologists, clinicians and infection control practitioners. This article reviews the clinical importance of ESBL- and AmpC-producing organisms and recommends potential treatment options.

Keywords: beta-lactamases, ESBL, IBL, treatment

G‹R‹ﬁ

Genifl spektrumlu sefalosporinlerin kulla- n›ma girmesinden sonra ilk olarak 1983 y›l›nda SHV-1’i kodlayan genlerde tek mutasyonla oluflan ve genifl spektrumlu sefalosporinleri ve pe- nisilinleri parçalayan yeni bir beta-laktamaz ta- n›mlanm›flt›r. Bundan k›sa süre sonra da ayn›

özelliklere sahip TEM-1 ve TEM-2 derivesi olan beta-laktamazlar bulunmufltur. Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) veya “extended-spectrum beta-lactamases (ESBL)” olarak tan›mlanan bu beta-laktamazlar›n temel özelli¤i dar ve genifl spektrumlu sefalosporinleri, peni- silinleri ve monobaktamlar› (aztreonam) hidrolize ederek inaktive etmeleri ve sefamisinler (sefoksitin, sefotetan) ile karbapenemleri inaktive etmemeleridir⁽³⁾. Klasik GSBL’lerin adlar› plazmid ile kodlanan “Temoniera (TEM)”, “sulfhydryl variable (SHV)” ve “oxacillin (OXA)”den köken al›r. Bu grup d›fl›nda CTX-M, PER, VEB, GES, TLA ve BES de di¤er tan›mlanm›fl GSBL türleri- dir. CTX-M türü beta-laktamazlar yeni tan›m- lanm›fl olmas›na ra¤men Enterobacteriaceae üye-

lerinde dünyan›n her yerinden artan oranlarda rapor edilmektedir(1,4,12,13). PER ve OXA türü beta-laktamazlar›n Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter spp. türlerinde s›k görülmelerinin yan› s›ra Enterobacteriaceae üyelerinde de görüle- bildi¤i Fransa, Arjantin ve ‹talya’dan bildirilmifltir⁽⁴⁾. Mutasyon sonucu geliflen aminoasit modifikasyonlar› ile yeni GSBL’ler oluflmakta- d›r. Bir klinik izolat ayn› anda birden çok GSBL türünü tafl›yabilir. Günümüzde tan›mlanm›fl 200’den fazla GSBL mevcuttur ve gün geçtikçe yenileri listeye eklenmektedir (http://www.la- hey.org/studies/).

‹lk olarak Almanya (1983) ve Fransa (1985)’da Klebsiella spp.’de tan›mlanmas›n›n ar- d›ndan tüm dünyada görülmeye baﬂlayan ve günümüzde Enterobacteriaceae ailesinin üyeleri- nin ço¤unda görülen GSBL’ler klonal yay›m veya konjugatif plasmid transferi ile di¤er mikroorganizmalara direnci aktarabilirler⁽²¹⁾. Bu di- renç aktar›m›, dirençli suﬂlarla görülen salg›nla- r›n en önemli nedenidir.

Beta-laktamazlar›n temel olarak iki s›n›flamas› vard›r: Ambler taraf›ndan yap›lan molekü-

GSBL VE ‹BL YAPAN ENTER‹K BAKTER‹LER: KL‹N‹K ÖNEM‹, TEDAV‹

ﬁaban ESEN

Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, SAMSUN sabanes@omu.edu.tr

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):28-35

(3)

ler s›n›flama ve Bush-Jacoby-Medeiros taraf›n- dan yap›lan fonksiyonel s›n›flama. GSBL’ler Ambler s›n›flamas›nda klas A (TEM, SHV) veya klas D (OXA)’de yer al›rlar. Bush-Jacoby-Me- deiros s›n›flamas›nda ise iki alt grupta yer al›r:

TEM ve SHV’den köken alan ve klavulanik asit- le inhibe olan GSBL’ler grup 2be’de ve grup 2b’de, OXA’dan köken alan beta-laktamazlar grup 2d’dedir⁽³⁾. OXA grubunda yer alanlar ok- sasilini hidrolize edebilmelerinden dolay› bu is- mi al›rlar ve ilk kez Ankara’da izole edilen P.aeruginosa suflundan izole edilmifltir. Bu grupta yer alan GSBL’leri üreten mikroorganizmalar›n genifl spektrumlu sefalosporinlere duyarl›l›¤›

azalm›ﬂt›r⁽⁶⁾.

GSBL’lerin önemi ve risk faktörleri GSBL’lerin ilk olarak Almanya ve ‹ngilte- re’den bildirilmesinden k›sa süre sonra di¤er Avrupa ülkelerinden de raporlar bildirilmeye bafllanm›flt›r. ‹lk genifl salg›n da Fransa’dan bildirilmifltir. Ülkemizden yap›lan bir çok çal›flmada GSBL s›kl›¤› merkezler aras›nda farkl›l›k göstermekte ve Klebsiella pneumoniae sufllar›nda

% 50-75, Escherichia coli sufllar›nda da % 1- 15 aras›nda de¤iflmektedir. OXA tipi GSBL’ler ilk olarak ülkemizden bildirilmifltir, PER-1 GSBL bildirilen ilk ülkelerden biri Türkiye’dir^(9,27). Ayr›ca ülkemiz yo¤un bak›m ünitelerinden en s›k izole edilen etkenler olan Acinetobacter spp.

ve P.aeruginosa’da PER-1 türü GSBL s›kt›r. Va- habo¤lu ve ark.^(26,27)’n›n yapt›¤› çok merkezli çal›ﬂmalar›n sonuçlar›na göre Acinetobacter spp.’de bu oran % 46, P.aeruginosa’da % 11’dir.

GSBL üreten mikroorganizmalarla koloni- zasyon-infeksiyon için risk faktörleri birçok olgu-kontrol çal›flmas› ile araflt›r›lm›flt›r. Ancak bu çal›flmalardaki popülasyon ile olgu-kontrol gruplar›ndaki seçim farkl›l›klar›ndan dolay›

saptanan risk faktörleri de¤iﬂik bulunmaktad›r.

Çal›flmalar›n sonuçlar›ndan bir genelleme yap›- lacak olursa; bu hastalar ço¤unlukla ciddi hasta- lard›r, uzun süreli hastanede yat›fl, yo¤un ba- k›mda yat›fl ve önceden antibiyotik kullan›m öyküleri vard›r (Tablo 1). Ayr›ca kateter kullan›- m› (santral venöz kateter, arteriyel kateter, safra direnaj›), idrar sondas›, entübasyon, mekanik ventilasyon, altta yatan hastal›k (malignite, kalp

yetmezli¤i), hemodiyaliz, geçirilmiﬂ operasyon s›kt›r. Hastane d›ﬂ›nda ise bak›m evleri GSBL için önemli bir kaynakt›r^(8-10,20).

GSBL yapan mikroorganizmalarla infeksiyon riski özellikle yo¤un bak›m ünitelerinde en fazlad›r; transplantasyon hastalar›, onkoloji hastalar›, yan›kl› olgular ve yenido¤anlarda s›k gö- rülürler^(8-10,20). Yap›lan giriflimlerin yan›s›ra termometre, oksijen problar›, sabunlar, ultrason jeli gibi hastalarda kullan›lan malzemeler GSBL tafl›nmas›nda önemli kaynaklard›r. Hastane personeli de hastadan hastaya GSBL pozitif bakterileri tafl›yabilir.

Klinik önemi

GSBL pozitif mikroorganizmalar baﬂl›ca sepsis, üriner sistem infeksiyonu ve solunum yolu infeksiyonlar›na neden olur (Tablo 2).

Yap›lan klinik çal›flmalarda GSBL üreten mikroorganizmalarla infeksiyon geliflti¤inde mortalite artmakta, hastanede kal›fl süresi uza- makta, tedavi giderleri artmakta, klinik ve mik- robiyolojik cevap da azalmaktad›r.

29

Tablo 1: GSBL pozitif Enterobacteriaceae ile infeksiyon için risk faktörleri.

Hastal›¤›n ﬂiddeti Uzun süreli yat›ﬂ

Hastane Yo¤un bak›m

‹nvaziv giriﬂimler

‹ntravasküler giriﬂimler Arteriyel kateter Santral venöz kateter Total parenteral beslenme Mekanik ventilasyon

‹drar kateteri

Gastrostomi, jejunostomi, nazogastrik sonda

Yaﬂ Hemodiyaliz Dekübit ülseri Yetersiz beslenme Düﬂük do¤um a¤›rl›kl›

bebek

Antimikrobiyal kullan›m›

Geniﬂ spektrumlu beta- laktamlar

Aztreonam Kinolonlar Kotrimoksazol Aminoglikozidler Metronidazol

Tablo 2: GSBL pozitif bakterilerinin s›k görüldü¤ü infeksiyonlar.

Üriner sistem infeksiyonu Sepsis

Pnömoni Kar›n içi apse Peritonit Kolanjit

Kateter infeksiyonu Sinüzit

Menenjit

(4)

Baz› mikrobiyoloji laboratuvarlar› taraf›n- dan GSBL’nin gerekti¤i ölçüde rapor edilmemesi nedeniyle birçok klinisyen GSBL’nin önemi- nin yeterince fark›nda de¤ildir. GSBL’nin ayn›

cins veya farkl› cins bakterilere tafl›nabilmesi hastanelerde özellikle yo¤un bak›m ünitelerin- de salg›nlara neden olabilir. GSBL pozitif sufllarla geliflen infeksiyonlarda komplikasyon riski ve mortalite oran› yüksektir. Özellikle uygun- suz antibiyotik tedavisi, tedavi baflar›s›zl›¤›na ve mortalitede art›fla neden olmaktad›r. GSBL pozitif sufllar 3. ve 4. kuflak sefalosporinlere in- vitro duyarl› bulunsa bile tedavide baflar›s›zl›k görülebilir. GSBL üreten mikroorganizmalarla geliflen infeksiyonlar›n sefalosporinlerle tedavi edilmesinin sonucu mortalite oranlar› % 42 ile

% 100 aras›nda de¤iﬂmektedir. Paterson ve Bo- nomo⁽¹⁸⁾birden çok ülkeden hastalar›n kat›ld›¤›

çal›ﬂmalar›nda, sefalosporinler in-vitro duyarl›

olsalar bile GSBL pozitif K.pneumoniae’ye ba¤l›

ciddi infeksiyonlarda kullan›ld›¤›nda % 50’den fazla yetersizlik bildirmifllerdir. Yap›lan baflka bir çal›flmada da hastanede geliflen ve GSBL üreten K.pneumoniae’n›n etken oldu¤u bakteri- yemik olgularda, bafllang›ç tedavisinde sefalosporinler veya kinolon gibi antibiyotiklerin kullan›ld›¤› yetersiz tedavi grubunda yüksek mortalite bildirilmifltir⁽²⁴⁾. Yak›n zamanda yap›lm›fl baflka bir çal›flman›n sonuçlar›na göre de GSBL üreten K.pneumoniae’nin etken oldu¤u bakteri- yemik olgularda mortalite GSBL üretmeyenlere göre 2.6 kat daha yüksektir⁽²⁵⁾.

‹ndüklenebilir beta-laktamazlar (IBL) ve IBL üreten bakteriler

Ambler s›n›flamas›nda s›n›f C’de yer alan bu grup beta-laktamazlar› kodlayan genler kro- mozom üzerinde bulunur ve Bush s›n›flamas›n- da s›n›f 1’de yer al›rlar. Enterobacter spp., Citro- bacter freundii, Serratia marcescens, Morganella morganii ve P.aeruginosa’da indüklenebilir özel- liktedirler⁽²⁹⁾. E.coli’de bu enzimi kodlayan genler olmas›na ra¤men promoter bölge aktif olma- d›¤›ndan indüklenme özelli¤i yoktur. C.freundii ve M.morganii’de bu enzimi tafl›yan genler plazmid üzerinde gösterilmifltir. Plazmidler ile tafl›- nabilir hale gelmesi bu direncin bu enzimi kodlayan genleri tafl›mayan Salmonella spp. ve

K.pneumoniae gibi bakterilere de yay›lmas›na neden olmufltur. Ayr›ca E.coli plazmidlerinde de bu enzimi kodlayan genler gösterilmifltir. Plaz- mid kaynakl› AmpC beta-laktamaz›n›n afl›r› sal- g›lanmas› porin kayb› ile birlikte görüldü¤ünde karbapenem direncine neden olmaktad›r⁽¹⁷⁾. Yirmiden fazla AmpC s›n›f› beta-laktamaz ta- n›mlanm›fl olup bunlardan 5’i (DHA-1, DHA-2, ACT-1, CMY-13 ve CFE-1) indüklenebilir özel- liktedir. AmpC beta-laktamazlar›n›n indüksiyo- nu AmpG, AmpD ve AmpR proteinlerinin kon- trolü alt›ndad›r. Vahfli tip hücrede düflük sevi- yede enzim sentezi olurken AmpD ve AmpR’de geliflen mutasyon sonucu AmpC üzerindeki bask› kalkar ve afl›r› bir flekilde beta-laktamaz sentezi olur. AmpD permeazda oluflacak mutasyon ile afl›r› beta-laktamaz sentezi bafllar ve oksimino sefalosporinlerin minimum inhibitör konsantrasyonunda (M‹K) yükselme olur.

AmpC türü beta-laktamaz üreten bakteriler ge- niﬂ spektrumlu sefalosporinlerin yan›s›ra sefoksitine ve beta-laktamaz inhibitörlerine de di- rençlidir. Tüm beta-laktam antibiyotikler beta- laktamaz üretimini indükleyebilir ancak imipenem, klavulanik asit ve kombinasyonlar›, sefoksitin ve sefotetan güçlü indükleyicilerdir. Plaz- mid kaynakl› AmpC beta-laktamazlar›n indük- lenme özelli¤i yoktur^(5,29).

GSBL ve IBL üreten bakteri infeksiyonlar›nda tedavi seçenekleri

‹n-vitro çal›ﬂmalar

GSBL yapan mikroorganizmalarla oluflan infeksiyonlar›n tedavisi ile ilgili bilgiler, in-vitro antibiyotik duyarl›l›k sonuçlar›, deneysel hayvan modelleri, olgu raporlar›, retrospektif ve prospektif gözleme dayal› çal›flmalar sonucu ortaya ç›km›flt›r, fakat bu konuda yap›lm›fl randomize kontrollü klinik çal›flma yoktur. GSBL direnci sonucu beta-laktam antibiyotiklerin hidrolize edilmesi, GSBL üreten mikroorganizmalar- da aminoglikozidlere ve kotrimoksazole direnç geliflimini sa¤layan genlerin ayn› plazmid ile aktar›lmas› ve kinolonlara karfl› duyarl›l›¤›n azalmas›na neden olan genetik materyalin de aktar›lmas› tedavide kullan›lacak antibiyotik sa- y›s›n› k›s›tlamaktad›r. Plazmidle aktar›labilen

(5)

kinolon direnci yak›n zamanda tan›mlam›fl olup aktar›lmaya ve di¤er direnç mekanizmalar›na ba¤l› olarak GSBL üreten sufllarda kinolon direnci yüksektir. Martinez-Martinez ve ark.⁽¹⁴⁾’n›n yapt›¤› çal›flmada GSBL ürten K.pneumoniae sufllar›nda porin kayb› kinolon direncinden sorum- lu ana mekanizma olarak gösterilmifltir. Porin kayb› olan sufllar›n büyük bir k›sm›nda da kinolonlar› aktif olarak d›flar› pompalayan efluks sistemi gösterilmifltir. Antibiyotik kullan›m›n›

k›s›tlay›c› bir di¤er faktör ise mikroroganizma- lar›n GSBL ile birlikte farkl› direnç mekanizmalar›na da sahip olmas›d›r^(6,17).

Yap›lan in-vitro çal›ﬂmalarda GSBL üreten mikroorganizmalar beta-laktam grubundan ba- z› antibiyotiklere dirençli olmas›na ra¤men ba- z›lar›na da duyarl› gözükebilmektedir. TEM ve SHV türü GSBL üreten suﬂlar sefepim ve piperasilin-tazobaktama duyarl› tespit edilebilir.

Ancak test edilen inokulum miktar› 10⁵’ten 10⁷’ye ç›kar›ld›¤›nda direnç tespit edilir. Baz›

CTX-M ve OXA türü beta-laktamazlar düflük inokuluma ra¤men sefepime dirençlidir. Ciddi sistemik infeksiyonlarda bakteri yo¤unlu¤unun bu düzeye ç›kabilmesi nedeniyle tedavide bafla- r›s›zl›k olabilir. Yap›lan hayvan çal›flmalar› da bu inokulum etkisinin tedavide baflar›s›zl›¤a neden olabilece¤ini göstermifltir^(6,18).

Yap›lan in-vitro çal›flmalarda GSBL üreten sufllar›n sefamisinlere (sefoksitin, sefotetan, sef- metazol) ve karbapenemlere duyarl› oldu¤u ve inokulum etkisinden de etkilenmedikleri göste- rilmifltir⁽¹⁸⁾.

GSBL ürten mikroorganizmalar aminoglikozid, kinolon ve di¤er antibiyotiklere de yük- sek oranda direnç gösterebilirler. 85 K.pneumoniae bakteriyemisinin incelendi¤i çok merkezli bir çal›flmada tüm sufllar karbapenemlere duyarl› iken gentamisine direnç % 71, piperasilin- tazobaktama direnç % 47, siprofloksasine direnç de % 20 oran›nda saptanm›flt›r⁽¹⁹⁾. GSBL’ler ge- nellikle klavulanik asit, sulbaktam ve tazobaktam ile inhibe olurlar. ‹n-vitro ve in-vivo yap›- lan çal›flmalar ile beta-laktam/beta-laktamaz in- hibitörlerinin GSBL pozitif mikroorganizmalara karfl› etkili oldu¤u gösterilmifltir. GSBL üreten bakteriler ayn› anda biren fazla GSBL üretebil- diklerinden beta-laktamaz inhibitörlü antibiyo-

tiklerin etkinlikleri de azalmaktad›r^(6,18). Sefalosporinler

Üçüncü kuflak sefalosporinler (seftazidim, sefotaksim, seftriakson) GSBL pozitif mikroorganizmalara karfl› etkili de¤ildir. GSBL pozitif mikroorganizmalar antibiyotik duyarl›l›k tes- tinde sefalosporinlere duyarl› bulunsa bile, bu mikroorganizmalar›n neden oldu¤u infeksiyonlarda 3. kuflak sefalosporinlerin kullan›ld›¤› du- rumda klinik baflar›s›zl›k geliflmektedir; bu nedenle kullan›lmamal›d›r.

GSBL pozitif mikroorganizmalar›n etken oldu¤u üriner sistem infeksiyonlar›nda tedavide sefalosporinlerin etkili olabilece¤i gösteril- miﬂtir. Bu duruma beta-laktam antibiyotiklerin idrar konsantrasyonlar›n›n çok yüksek olmas›

neden olabilir.

12 y›ll›k bir dönemde seftazidime dirençli E.coli ve K.pneumoniae nedeniyle ortaya ç›kan, salg›n olmayan 36 bakteriyemi olgusunda 5 GSBL tipi (TEM-12, TEM-71, TEM-6, SHV-12 ve SHV-5) gösterilmifl ve seftazidim kullan›lan olgularda tedavi baflar›s›zl›kla sonuçlan›rken, seftazidim d›fl›ndaki sefalosporinlerin TEM-6 veya TEM-12 içeren sufllarla infekte hastalarda etkili oldu¤u gözlenmifltir⁽²⁸⁾. Bu çal›flma sonuçlar›

baz› GSBL pozitif bakteri infeksiyonlar›nda sefalosporinlerin etkili olabilece¤ini düflündür- mektedir, fakat rutin pratikte laboratuvar testle- ri ile GSBL’nin tipini tayin etmek mümkün ol- mad›¤› için, sefalosprinler GSBL tedavisinde kullan›lmamaktad›r. Üçüncü kuflak sefalosporinlerin Enterobacter spp. tedavisinde kullan›l- mas› afl›r› AmpC beta-laktamaz üreten sufllar›n 10^-6- 10^-8oran›nda seçilmesine yol açar. Bu oran Enterobacter spp. bakteriyemisi olan olgularda

% 20’leri bulmaktad›r⁽⁵⁾. 4. kuﬂak sefalosporinler

Sefepim, aminotiazol yan zinciri içeren 4.

kuﬂak sefalosporindir. Sefepim özellikle SHV türü bir çok GSBL’ye in-vitro etkilidir. Ancak yukar›da bahsedildi¤i gibi bakteri inokulumu- nun art›r›lmas› ile sefepim duyarl›l›¤›nda azal- ma görülebilir. Oniki saat arayla 2 gram sefepim uygulamas› ile farmakokinetik/farmakodina- mik olarak tedavi baﬂar›s› sa¤layacak yüksek serum seviyeleri sa¤lanabilir, ancak tedavide

31

(6)

sefepim kullan›m› ile ilgili klinik çal›flmalar›n say›s› oldukça azd›r. Randomize kontrollü, GSBL üreten sufllar›n etken oldu¤u nozokomiyal pnömoni çal›flmas›nda imipenem verilen hastalarda klinik baflar› % 100 iken, sefepim ko- lunda baflar› oran› % 69 olarak belirtilmifltir.

GSBL pozitif mikroorganizmalarla geliflen infeksiyonlarda, sefepim kullan›m› sonucu tedavi baflar›s›zl›¤› veya GSBL pozitif sufllar›n seçilme- si görülebilir. Mevcut verilere göre sefepimin GSBL pozitif mikroorganizmalarla oluflan ciddi infeksiyonlarda kullan›lmas› önerilmemektedir.

Sefepim ile birlikte aminoglikozidlerin kombine kullan›m› ile ilgili klinik çal›flmalara ihtiyaç var- d›r. Sefepim AmpC beta-laktamazlardan 3.kuflak sefalosporinlere göre daha az etkilenir. An- cak Enterobacter türlerinde, özellikle Enterobacter cloacae’da, bu enzimle beraber GSBL üretimi de s›k oldu¤undan tedavide tercih edilmemesi ge- rekir⁽¹⁶⁾. Sefepim, AmpC grubu beta-laktamazlardan 3. kuflak sefalosporinler kadar etkilen- mez. Ancak tedavide kullan›lmas› s›ras›nda inokulum etkisine ba¤l› yetersizlikler görülebilece-

¤i gibi AmpC grubu beta-laktamaz üreten bakterilerin ayn› zamanda GSBL üretebilece¤i de göz önünde bulundurulmal›d›r.

Sefamisinler

Sefamisinler (sefoksitin, sefotetan) di¤er sefalosporinlere göre GSBL’lerden daha az etki- lenirler⁽³⁾. AmpC türü beta-laktamazlar sefami- sinleri de parçalarlar. Bu nedenle sefamisin duyarl›l›¤› bakterinin üretti¤i beta-laktamaz türü- nün AmpC mi yoksa GSBL mi oldu¤unu ay›rt etmekte kullan›l›r. TEM, SHV ve CTX-M tipi beta-laktamaz yapan bir çok Enterobacteriaceae üyesi, GSBL yapmas›na karfl›n, in-vitro sefamisinlere duyarl›d›r. Bununla birlikte GSBL pozitif mikroorganizmalarla oluflan ciddi infeksiyonlarda sefamisinlerin kullan›m› ile ilgili yeterli klinik çal›flma yoktur. Az say›da bildirilmifl olgu raporlar› vard›r. Bunlardan birinde 2 hasta- da klinik yetersizlik bildirilirken katetere ba¤l›

K.pneumoniae bakteriyemisi olan bir olguda sef- metazol kullan›m› ile klinik cevap al›nm›flt›r⁽¹⁸⁾. GSBL üreten mikroorganizmalar d›fl membran proteinlerini kaybederek sefamisinlere, beta- laktamaz üretimi d›fl›nda baflka bir mekanizma

ile, direnç gelifltirebilir. Tedavi s›ras›nda porin mutasyonuna ba¤l› h›zl› direnç geliflmesi nedeniyle tedavi baflar›s›zl›¤› görülebilir. Sefamisin- lerin yo¤un kullan›m›na ba¤l› porin dirençli K.pneumoniae sufllar›n›n seleksiyonu olabilir. Di-

¤er yandan GSBL ile birlikte AmpC tipi beta- laktamazlar› taﬂ›yan mikroorganizmalar sefamisinlere dirençlidir. Mevcut bilgiler ›ﬂ›¤›nda GSBL üreten mikroorganizmalar sefoksitine in- vitro duyarl› bulunsa bile tedavide birinci seçe- nek olarak kullan›lmalar› önerilmemektedir⁽¹⁸⁾. Ülkemizde yak›n zamana kadar kullan›mda olan sefoksitin art›k kullan›mda de¤ildir.

Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörleri GSBL üreten mikroorganizmalarla yap›lan hayvan deneylerinde beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörleri karbapenemlerden daha etkisiz bulunmufltur. Beta-laktamaz inhibitörlerinin penisilin ba¤layan proteinlere afinitesi daha yüksek olan oksimino sefalosporinler ile kombinasyonlar› GSBL tedavisinde etkin olabilir. De- neysel olarak yap›lan çal›flmalarda sefepim-klavulanat ve sefpodoksim-klavulanat ile 1 mg/L konsantrasyonda GSBL üreten tüm E.coli ve Klebsiella spp. örnekleri inhibe edilmifltir⁽¹⁸⁾. Kli- nik çal›flma say›s› ve olgu raporlar› da son derece azd›r. Tumbarello ve ark.⁽²⁵⁾ GSBL üreten Klebsiella türlerinin etken oldu¤u bakteriyemili hastalar›n› (n=48), kontrol grubu (n=99) ile karfl›laflt›rd›klar› çal›flmalar›nda tedavi baflar›s›zl›-

¤›n› GSBL grubunda daha yüksek (% 31’e karﬂ›

% 17), 21 gün mortalitesini de ayn› grupta daha yüksek (% 52’ye karfl› % 29) bulmufllard›r. Sefa- losporin kullanan 17 hastan›n hepsinde tedavi baflar›s›zl›¤› varken, beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonu alan 8 hastan›n 2’sinde tedavi yetersizli¤i bildirmifllerdir⁽²⁵⁾. Gavin ve ark.⁽⁷⁾ GSBL üreten E.coli ve Klebsiella spp.

bakteriyemisinin de¤erlendirildi¤i çok merkezli çal›ﬂmalar›nda piperasilin-tazobaktam M‹K’i

≤ 16 mg/L olan ve üriner sistem d›fl› infeksiyonu olan 11 hastan›n 10’unda klinik baflar› elde etmifllerdir. M‹K de¤eri >16 mg/L olan 5 hasta- n›n sadece birinde baflar›l› sonuç bildirilmifltir⁽⁷⁾. Üriner sistem infeksiyonu olan 5 hastan›n tamam›nda M‹K de¤erinden ba¤›ms›z olarak baflar› elde edilmifltir. Bu çal›flmalar›n sonuçlar›

(7)

in-vitro duyarl›l›k durumunda inhibitör kombi- nasyonlu antibiyotiklerin baflar›l› olabilece¤ini göstermektedir. Di¤er yandan mikroorganiz- malarda yüksek oranda beta-laktamaz yap›m›, di¤er beta-laktamazlar›n, özellikle inhibitör di- rençli beta-laktamaz (IRT)’lar›n veya porin de- fektinin birlikte olmas› gibi durumlarda beta- laktamaz inhibitörlü antibiyotikler etkisiz kala- bilirler. Tazobaktam CTX-M türü GSBL’leri klavulanik asite göre 10 kat daha fazla inhibe eder⁽¹⁸⁾. Ancak piperasilin-tazobaktam›n bu enzimi üreten etkenlerle oluflmufl infeksiyonlarda kullan›ld›¤› randomize kontrollü çal›flma yoktur. Mevcut bilgiler ›fl›¤›nda GSBL üreten sufllarla oluflan ciddi infeksiyonlar›n tedavisinde beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörleri kulla- n›lmamal›, e¤er kullan›lacaksa M‹K de¤erleri göz önünde bulundurulmal›d›r⁽⁷⁾. AmpC türü beta-laktamazlar, beta-laktamaz inhibitörleri ile inhibe edilmediklerinden bu enzimi üreten bakterilerin oluflturdu¤u infeksiyonlar›n tedavisinde beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlü antibiyotiklerin yeri yoktur.

Aminoglikozidler

Aminoglikozidler GSBL pozitif mikroorganizmalarla oluflan infeksiyonlar›n tedavisinde kullan›labilirler. Bununla birlikte GSBL tafl›- yan plazmidler aminoglikozid direnç genlerini de tafl›yabilirler. Bu nedenle GSBL pozitif sufllar s›kl›kla aminoglikozidlere de dirençlidir. Özel- likle hastane infeksiyonlar›nda bafllang›ç tedavisi ampiriktir, aminoglikozidlerin üriner sistem infeksiyonu d›fl›nda ampirik tedavide tek bafl›na kullan›lmalar› uygun de¤ildir⁽¹⁸⁾. AmpC türü beta-laktamaz üreten mikroorganizmalar aminoglikozidlere duyarl› ise tedavide bu grup antibiyotikler kullan›labilir.

Kinolonlar

Beta-laktamazlar›n beta-laktam antibiyotikler d›ﬂ›ndaki antibiyotiklere etkisinin olma- mas› nedeniyle, kinolonlar GSBL pozitif mikroorganizmalarla geliﬂen infeksiyonlar›n tedavisinde kullan›labilecek antibiyotiklerdir. Bunun- la birlikte, özellikle antibiyotik bask›s›n›n artt›¤›

durumlarda, GSBL direnci ve kinolon direncinin birlikte görülme s›kl›¤› artmaktad›r. GSBL

pozitif sufllarda % 10-40 aras›nda de¤iflen kinolon direncinin görülmesi, kinolonlar›n kullan›- m›n› k›s›tlamaktad›r. GSBL pozitif K.pneumoniae’nin etken oldu¤u yedi bakteriyemi epizo- dunda siprofloksasin kullan›lan hastalar›n be- flinde klinik baflar›s›zl›k, ikisinde de k›sm› bafla- r› elde edilmifltir. ‹n-vitro duyarl› bulunmas›

durumunda GSBL üreten mikroorganizmalar›n yapt›¤› üriner infeksiyonlarda kinolonlar kulla- n›labilir. Bakteriyemi ve nozokomiyal pnömoni- de de karbapenemlerin kullan›lamayaca¤› durumlarda tercih edilebilirler^(17,21).

Karbapenemler

Karbapenemler (imipenem, meropenem, ertapenem) GSBL pozitif mikroorganizmalarla geliﬂen infeksiyonlar›n tedavisinde ilk seçenek antibiyotiklerdir. Bakteri eradikasyon oranlar›

imipenem ve meropenemde son derece yeterli- dir. Her iki antibiyotik aras›nda tercih yapmak güçtür. ‹mipenemle yap›lm›fl çal›flma say›s› fazlad›r, meropenemin ise M‹K düzeyleri daha dü- flüktür. Nozokomiyal menenjitte meropenem tercih edilmelidir, bunun d›fl›ndaki infeksiyonlarda herhangi biri tercih edilebilir. Ertapenem- le ilgili yap›lm›fl klinik çal›flma say›s› azd›r. Kar- bapenemler GSBL üreten mikroorganizmalar›n oluflturdu¤u infeksiyonlar›n tedavisinde tek bafl›na kullan›labilirler; aminoglikozidlerle kombine tedavinin tek bafl›na karbapenem tedavisine üstünlü¤ünü gösteren klinik çal›flma yoktur^(17,21). Metallo-beta-laktamazlar (grup 4), aktif bölgesinde serin bulunan karbapenemazlar ve OXA türü GSBL’ler ise karbapenemleri hidrolize eder, fakat s›k görülmezler⁽¹⁸⁾. Karbape- nemlerin yayg›n kullan›m› sonucu porin de¤i- flikli¤ine ba¤l› direnç s›kl›¤› K.pneumoniae, Aci- netobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia ve Pseudomonas spp.’de artmaktad›r.

Di¤er ilaçlar Fosfomisin

Fosfomisin hücre duvar sentezinin birinci basama¤›n› bloke eden, tüm dokulara ve beyin omurilik s›v›s›na geçiﬂi iyi olan bir antibiyotik- tir. Avrupa’da di¤er antibiyotikler ile kombine kullan›lmaktad›r. Temel olarak üriner sistem in-

33

(8)

feksiyonlar›nda kullan›lan fosfomisine E.coli ko- layca direnç gelifltirebilir. Fosfomisin GSBL üre- ten enterik bakterilerin etken oldu¤u komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlar›nda kulla- n›lm›fl ve baflar›l› sonuçlar al›nm›flt›r^(15,23).

Tigesiklin

Bir çok çal›flmada tigesiklinin enterik Gram negatif bakteriler üzerine olan etkinli¤i araflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmalarla tigesiklinin GSBL ve AmpC beta-laktamaz üreten C.freundii, E.cloacae, E.coli, Klebsiella oxytoca, K.pneumoniae türleri üzerine yüksek etkinli¤i oldu¤u gösterilmifl- tir^(2,11). Tigesiklin ciddi infeksiyonlarda kullan›- lacaksa M‹K düzeyleri ölçülmelidir.

Kolistin

Kolisitin, uzun y›llard›r kullan›mda olan, ancak nefrotoksisitesi nedeni ile s›k tercih edil- meyen bir ajand›r. Kolistinin GSBL üreten E.coli ve K.pneumoniae’ya % 100 etkili oldu¤u gösteril- mifltir. Ancak kolistinin GSBL üreten bakteriler- le oluflan infeksiyonlardaki etkinli¤ini araflt›ran klinik çal›flma yoktur⁽²⁹⁾.

Nitrofurantoin

Etki mekanizmas› tam olarak bilinmeyen nitrofurantoin komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlar›n›n tedavisinde uzun y›llard›r kullan›lmaktad›r. ‹drardaki ilaç konsantrasyo- nu dikkate al›narak belirlenen M‹K de¤erlerine göre E.coli ve Citrobacter spp. klinik izolatlar›n›n

>% 90’dan fazlas› nitrofurantoine duyarl›, Ente- robacter spp. (% 20) ve Klebsiella spp. (% 45)’de duyarl›l›k daha düﬂük iken Proteus, Providencia, Morganella, Serratia, Acinetobacter ve Pseudomo- nas türlerinin tamam› dirençli bulunmuﬂtur.

Baflka çal›flmalarda GSBL üreten sufllardaki duyarl›l›k % 70 civar›nda bulunmufltur^(15,22).

KAYNAKLAR

1. Acikgoz ZC, Gulay Z, Bicmen M, Gocer S, Gam- berzade S: CTX-M-3 extended-spectrum beta-lactamase in a Shigella sonnei clinical isolate: first report from Turkey, Scand J Infect Dis 2003;35(8):503-5.

2. Betriu C, Rodriguez-Avial I, Sanchez BA, Gomez

M, Alvarez J, Picazo JJ: In vitro activities of tigecycline (GAR-936) against recently isolated clinical bacteria in Spain, Antimicrob Agents Chemother 2002;46(3):892-5.

3. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA: A functional classification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure, Antimicrob Agents Chemother 1995;39(6):1211-33.

4. Canton R, Coque TM: The CTX-M beta-lactamase pandemic, Curr Opin Microbiol 2006;9(5):466-75.

5. Choi SH, Lee JE, Park SJ et al: Emergence of antibiotic resistance during therapy for infections caused by Enterobacteriaceae producing AmpC {beta}-lactamase: Implications for antibiotic use, Antimicrob Agents Chemother 2008;52(3):995- 1000.

6. Endimiani A, Paterson DL: Optimizing therapy for infections caused by Enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactamases, Se- min Respir Crit Care Med 2007;28(6):646-55.

7. Gavin PJ, Suseno MT, Thomson RB Jr et al: Clini- cal correlation of the CLSI susceptibility breakpo- int for piperacillin-tazobactam against extended- spectrum-beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species, Antimicrob Agents Chemother 2006;50(6):2244-7.

8. Graffunder EM, Preston KE, Evans AM, Venezia RA: Risk factors associated with extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms at a tertiary care hospital, J Antimicrob Chemother 2005;56(1):139-45.

9. Hall LM, Livermore DM, Gur D, Akova M, Aka- lin HE: OXA-11, an extended-spectrum variant of OXA-10 (PSE-2) beta-lactamase from Pseudomo- nas aeruginosa, Antimicrob Agents Chemother 1993;37(8):1637-44.

10. Harris AD, McGregor JC, Johnson JA et al: Risk factors for colonization with extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria and intensive care unit admission, Emerg Infect Dis 2007;13(8):1144-9.

11. Hope R, Warner M, Potz NA, Fagan EJ, James D, Livermore DM: Activity of tigecycline against ESBL-producing and AmpC-hyperproducing En- terobacteriaceae from south-east England, J Anti- microb Chemother 2006;58(6):1312-4.

12. Livermore DM, Canton R, Gniadkowski M et al:

CTX-M: changing the face of ESBLs in Europe, J Antimicrob Chemother 2007;59(2):165-74.

13. Luzzaro F, Mezzatesta M, Mugnaioli C et al:

Trends in production of extended-spectrum beta- lactamases among enterobacteria of medical inte- rest: report of the second Italian nationwide sur-

(9)

vey, J Clin Microbiol 2006;44(5):1659-64.

14. Martinez-Martinez L, Pascual A, Conejo M del C et al: Energy-dependent accumulation of norflo- xacin and porin expression in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and relationship to extended-spectrum beta-lactamase production, Anti- microb Agents Chemother 2002;46(12):3926-32.

15. Novelli A, Rizzo M, Buzzoni P et al: Clinical che- motherapeutic evaluation of fosfomycin plus amoxicillin (co-fosfolactamine): a prospective do- uble-blind clinical trial, Chemioterapia 1984;3(5):281-5.

16. Pai H, Kang CI, Byeon JH et al: Epidemiology and clinical features of bloodstream infections caused by AmpC-type-beta-lactamase-producing Klebsi- ella pneumoniae, Antimicrob Agents Chemother 2004;48(10):3720-8.

17. Paterson DL: Resistance in gram-negative bacteria:

Enterobacteriaceae, Am J Infect Control 2006;34(5 Suppl 1):S20-8.

18. Paterson DL, Bonomo RA: Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update, Clin Microbiol Rev 2005;18(4):657-86.

19. Paterson DL, Ko WC, von GA et al: Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum beta-lactamases, Clin Infect Dis 2004;39(1):31-7.

20. Pena C, Gudiol C, Tubau F et al: Risk-factors for acquisition of extended-spectrum beta-lactamase- producing Escherichia coli among hospitalised patients, Clin Microbiol Infect 2006;12(3):279-84.

21. Perez F, Endimiani A, Hujer KM, Bonomo RA:

The continuing challenge of ESBLs, Curr Opin Pharmacol 2007;7(5):459-69.

22. Puerto AS, Fernandez JG, del Castillo JD, Pino MJ, Angulo GP: In vitro activity of beta-lactam and non-beta-lactam antibiotics in extended-spectrum beta-lactamase-producing clinical isolates of Esc- herichia coli, Diagn Microbiol Infect Dis 2006;54(2):135-9.

23. Pullukcu H, Tasbakan M, Sipahi OR, Yamazhan T, Aydemir S, Ulusoy S: Fosfomycin in the treatment of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli-related lower urinary tract infections, Int J Antimicrob Agents 2007;29(1):62-5.

24. Tumbarello M, Sanguinetti M, Montuori E et al:

Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extended-spectrum beta- lactamase-producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment, Antimicrob Agents Chemother 2007;51(6):1987-94.

25. Tumbarello M, Spanu T, Sanguinetti M et al: Blo- odstream infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae: risk factors, molecular epidemiology, and clinical outcome, Antimicrob Agents Che- mother 2006;50(2):498-504.

26. Vahaboglu H, Coskunkan F, Tansel O et al: Clini- cal importance of extended-spectrum beta-lactamase (PER-1-type)-producing Acinetobacter spp.

and Pseudomonas aeruginosa strains, J Med Mic- robiol 2001;50(7):642-5.

27. Vahaboglu H, Ozturk R, Aygun G et al: Wides- pread detection of PER-1-type extended-spectrum beta-lactamases among nosocomial Acineto- bacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multicenter study, Antimic- rob Agents Chemother 1997;41(10):2265-9.

28. Wong-Beringer A, Hindler J, Loeloff M et al: Mo- lecular correlation for the treatment outcomes in bloodstream infections caused by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime, Clin Infect Dis 2002;34(2):135-46.

29. Yang K, Guglielmo BJ: Diagnosis and treatment of extended-spectrum and AmpC beta-lactamase- producing organisms, Ann Pharmacother 2007;41(9):1427-35.

35