YO⁄UN BAKIM ‹ZOLATI GRAM NEGAT‹F BAKTER‹LERDE T‹GES‹KL‹N DUYARLILI⁄I*

ÖZET

Tigesiklin, glisilsiklinler ad› verilen antibiyotik grubunun ilk üyesidir. Yo¤un bak›m ünitesindeki hastalara ait örneklerden izole edilen Gram negatif çomaklara tigesiklinin in-vitro etkisi araflt›r›lm›flt›r. Tigesiklinin beklendi¤i gibi Pseudomonas cinsi bakteriler d›fl›nda Gram negatif çomaklara etkili bir antibiyotik oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r.

Anahtar sözcükler: Gram negatif çomak, tigesiklin, yo¤un bak›m ünitesi SUMMARY

Tigecycline Sensitivity of Intensive Care Isolates of Gram Negative Bacilli

Tigecycline is the first of the gylcylcycline group of antibiotics. In vitro activity of tigecycline against intensive care isolates of Gram negative bacilli was investigated. Tigecycline proved to be effective against all rods but Pseudomonas spp. as was expected.

Keywords: Gram negative bacilli, intensive care unit, tigecycline G‹R‹fi

Bakterilerde çeflitli antibiyotiklere karfl› di- rencin ortaya ç›k›fl› ile infeksiyon kontrolündeki sorunlar›n zaman içinde h›zla artt¤› görülmek- tedir. Hastanede geliflen infeksiyonlarda direnç sorunu yaflanan bafll›ca etkenler aras›nda Esche- richia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter spp. yer almaktad›r. Pseudomonas ve Acinetobac- ter türlerinde bir çok etkin antibiyoti¤e karfl›, enterik grupta ise karbapenemler hariç tüm gruplara karfl› direnç gözlenmektedir⁽¹⁴⁾. Özel- likle hastaneden izole edilen ço¤ul dirençli Gram negatiflere etkili yeni antibiyotiklerin ge- lifltirilmesine ihtiyaç duyulmaktad›r⁽¹¹⁾.Yeni ajanlar›n ve farkl› mekanizmalar›n araflt›r›lmas›

için harcanan yo¤un çabalara ra¤men onay ala- bilen yeni antibakteriyallerin say›s›nda son 20

y›lda çok ciddi düflüfl gözlenmektedir.

Tigesiklin, tetrasiklin grubundan bir glisil- siklindir ve minosiklinin sentetik bir türevidir.

Etkisini protein sentezini ribozom düzeyinde inhibe ederek göstermektedir^(8,13,15). Parenteral uygulamadan sonra hemen tüm vücut s›v›lar›- na iyi da¤›l›m gösterir. Pseudomonas’lara etkili olmad›¤› bildirilen tigesiklin, yap›lan faz II ve faz III çal›flma sonuçlar›na göre E.coli, Enterococ- cus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus pyogenes ve Bacteroides fragilis’in etken oldu¤u komplike deri ve yumuflak doku infeksiyonla- r›nda; Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, E.coli, Klebsiella oxytoca, K.pneumoniae, E.faecalis, S.aureus, Streptococcus anginosus, B.fragilis, Bacte- roides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bac- teroides vulgatus, Clostridium perfringens ve Pep- tostreptococcus micros’un etken oldu¤u komplike

YO⁄UN BAKIM ‹ZOLATI GRAM NEGAT‹F BAKTER‹LERDE T‹GES‹KL‹N DUYARLILI⁄I*

Ilg›n KAYA, Günay GÖKER, Çi¤dem BAL KAYACAN, Nezahat GÜRLER

‹stanbul T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Yaz›flma adresi: Ilg›n Kaya. ‹stanbul T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹STANBUL Tel.: (0212) 414 20 00, GSM: (0535) 310 03 98

e-posta: ilginkaya@yahoo.com

Al›nd›¤› tarih: 22.06.2007, revizyon kabulü: 20.07.2007

*22 ANKEM Antibiyotik ve Kemoterapi Kongresi’nde sunulmufltur. Poster No.52 (29 Nisan-03 May›s 2007, Antalya) ANKEM Derg 2007;21(3):142-145

142

bat›n içi infeksiyonlar›nda etkili bulunmufltur.

Genellikle gastrointestinal sistemle ilgili yan et- kiler d›fl›nda iyi tolere edilmifltir⁽¹²⁾. Gebelik, emzirme ve 18 yafl alt› d›fl›nda kullan›ma uygun bulunmufltur. 15 Haziran 2005 tarihinde Ameri- ka Birleflik Devletlerin’de FDA onay› alm›flt›r⁽⁶⁾.

GEREÇ VE YÖNTEM

Fakültemizin Bakteriyoloji Bilim Dal›’na gönderilen örnekler rutin mikrobiyolojik yön- temlerle incelenmifltir. Kan kültürleri için BAC- TEC 9120 cihaz› kullan›lm›flt›r. Klasik yöntem- lerle identifiye edilen Gram negatif çomaklar çal›flmaya kadar -70°C’de saklanm›flt›r. Klinik örneklerden izole edilen 17 Klebsiella spp., 12 Acinetobacter spp., 10 Stenotrophomonas maltophi- lia, 9 E.coli, 5 Serratia spp., 4 Pseudomonas spp., 3 Enterobacter spp. olmak üzere toplam 60 Gram negatif çomak incelenmifltir. Kanl› jeloz besiye- rine pasaj yap›lan bakterilerden 0.5 McFarland bulan›kl›k standard›na uygun süspansiyon ha- z›rlanm›fl ve 4 mm kal›nl›ktaki Mueller-Hinton agar üzerine yay›ld›ktan sonra tigesiklin E-test stripleri yerlefltirilmifltir. 35°C’de 20 saat inkü- basyon sonunda minimal inhibisyon konsan- trasyon (M‹K) de¤erlendirmeleri yap›lm›flt›r.

Sufllar›n di¤er antimikrobik maddelere du- yarl›l›¤› CLSI önerileri do¤rultusunda disk difüz- yon yöntemiyle araflt›r›lm›flt›r⁽⁵⁾. Kolistin 10 μg’l›k disk için BSAC kriterleri uygulanm›flt›r⁽²⁾.

BULGULAR

Enterobacteriaceae ailesinden toplam 34 sufl

için M‹K₅₀= 0.25 μg/ml ve M‹K₉₀= 0.94 μg/ml olarak saptanm›flt›r. GSBL pozitif E.coli (6/9) ve Klebsiella cinsi (11/17) bakterilerin tümü tigesik- line duyarl› bulunmufltur. Test edilen antibiyo- tiklerden sadece sefoperazon-sulbaktam ve ko- listine duyarl›, imipeneme ise orta duyarl› bir Acinetobacter spp. suflu için M‹K de¤eri 3 μg/ml olarak saptanm›flt›r. Pseudomonas d›fl›ndaki non- fermentatif 22 bakteri için M‹K₅₀= 0.75 μg/ml ve M‹K₉₀ = 1.5 μg/ml olarak tespit edilmifltir.

‹ncelenen 4 Pseudomonas cinsi bakteri için M‹K de¤erleri s›ras›yla 32, 32, 16 ve 6 μg/ml olarak belirlenmifltir.

Sufllar›n tigesiklin için saptanan M‹K de-

¤erleri ve di¤er baz› antibiyotiklere duyarl›l›kla- r› tablo 1 ve 2’de verilmifltir.

TARTIfiMA

Yo¤un bak›m ünitelerinde kritik hastala- r›n, ileri teknolojik araç ve çeflitli invaziv giri- flimlerle (endotrakeal entübasyon, mekanik ventilasyon, trakeostomi, periferik ve santral in- travasküler kateterler, üretral ve nazogastrik

Tablo 1: E-test yöntemiyle saptanan tigesiklin M‹K de¤erleri (μg/ml)*.

‹ncelenen bakteriler Enterobacteriaceae

Klebsiella spp. (n:17) E.coli (n:9)

Serratia spp. (n:5) Enterobacter spp. (n:3) Nonfermentatif

Acinetobacter spp. (n:12) S.maltophilia (n:10)

M‹K aral›¤›

0.125 - 1 0.064 - 0.94 0.5 - 1.5 0.19 - 0.25

0.5 - 3 0.064 - 2

M‹K₅₀ 0.25

0.75

M‹K₉₀ 0.94

1.5

*Pseudomonas (n:4) sufllar› tabloda gösterilmemifltir.

Tablo 2: Di¤er antibiyotiklere duyarl› sufl say›lar›.

Bakteri

Klebsiella spp. (17) E.coli (9)

Serratia spp. (5) Enterobacter spp. (3) Acinetobacter spp. (12) S.maltophilia (10)

CL

*

*

*

* 11 9

MIN 16

6 2 2

* 9

SXT 4 1 1 2 1 9

LEV 17

3 5 3 1 6

CAZ

*

*

*

* 1

*

CRO 3 3 1 2

*

*

SAM 3 3 1 1 5

*

SCF 16

8 5 2 12

* TZP

16 8 5 3 2

* CN

12 6 4 3 1

* AN

14 9 4 3 1

* FEP

11 8 2 3 5

* IPM

17 9 5 3 3

*

CL: kolistin; MIN: minosiklin; SXT: trimetoprim/sulfametoksazol; LEV: levofloksasin; CAZ: seftazidim; CRO: seftriakson; SAM: ampisi- lin/sulbaktam; SCF: sulbaktam/sefoperazon; TZP: piperasilin/tazobaktam; CN: gentamisin; AN: amikasin; FEP: sefepim; IPM: imipenem;

*: denenmemifltir.

Yo¤un bak›m izolat› Gram negatif baktrilerde tigesiklin duyarl›l›¤›

143

sonda, periton diyalizi, hemodiyaliz) yaflam flanslar› artm›flt›r. Ancak bu hastalarda hastane infeksiyonu geliflme riski yüksektir. Yo¤un ba- k›m üniteleri antimikrobik maddelerin en çok kullan›ld›¤› birimlerdir ve geliflen infeksiyon- larda dirençli sufllara daha s›k rastlanmaktad›r.

Neticede yat›fl süresi uzamakta, tedavi giderleri artmakta, morbidite ve mortalite yükselmekte- dir. Önde gelen Gram negatif hastane infeksiyo- nu etkenleri ile Türkiye’de alt› merkezde yürü- tülen H‹T‹T 2004 çal›flma sonuçlar›nda direnç probleminin boyutlar› net bir flekilde gösteril- mifltir⁽⁷⁾.

Enterobacteriaceae ailesindeki bakterilerde genifl spektrumlu beta-laktamlarla birlikte ami- noglikozitlere ve kinolonlara ço¤ul direnç ya- n›nda, çok yayg›n olmasa da karbapenem diren- ci dikkat çekmektedir. Uluslararas› çok merkez- li MYSTIC Çal›flmas›’n›n Avrupa alt grubu veri- lerine göre (10 ülke, 52 merkez) en yüksek ço¤ul dirençli (multiple-drug-resistant, MDR) P.aeru- ginosa oran› (% 50) Türkiye’ye aittir⁽³⁾. Ayn›

kapsamda Hacettepe Üniversite Hastanesi veri- lerinde MDR P.aeruginosa % 77, MDR Acineto- bacter spp. % 67 olarak bildirilmifltir. Bu çal›flma ve metallo-beta-laktamazlarla ilgili ülkemizden ve dünyadan veriler ›fl›¤›nda ço¤ul dirençli bak- terilerde alternatif tedavi seçeneklerinin k›s›tl›

oldu¤u görülmektedir. Kolistin ile baflar›l› so- nuçlar bildirilmekle birlikte bu ilaçla klinik de- neyim s›n›rl›d›r. Ayr›ca, kolistin nefrotoksisite, nörotoksisite, nöromüsküler blokaj gibi ciddi yan etkileri nedeni ile kullan›m› sorunlu bir an- tibiyotiktir^(1,13). Tigesiklinin in-vitro etkinli¤i 1997-2004 y›llar› aras›nda yap›lan çok say›da ça- l›flmada pek çok klinik izolat ile araflt›r›lm›flt›r.

Tigesiklin M‹K s›n›r de¤erleri Enterobacte- riaceae için FDA (Food and Drug Administrati- on) verilerine göre ≤2 μg/ml duyarl›, ≥8 μg/ml dirençli olarak belirtilmifltir. BSAC (British Soci- ety for Antimicrobial Chemotherapy) kriterle- rinde Acinetobacter için ≤1 μg/ml duyarl›, >2 μg/ml dirençli olarak kabul edilmifltir. EU- CAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) çal›flmalar›nda Acineto- bacter spp. için duyarl›l›k s›n›r de¤eri olan ≤1 μg/ml’nin klinik efektivite aç›s›ndan henüz ke- sinleflmedi¤i vurgulanmaktad›r⁽¹⁰⁾.

Yapt›¤›m›z çal›flmada elde edilen M‹K ara-

l›klar›, M‹K₅₀, M‹K₉₀de¤erleri yay›nlanan yurt içi ve yurt d›fl› çal›flmalarla uyumlu saptanm›fl- t›r. Non-spesifik aktif pompa mekanizmalar›

dolay›s›yla Pseudomonas cinsi bakteriler tigesik- line direnç gösterirler^(6,9,15). ‹ncelenen 4 Pseudo- monas cinsi bakteri için M‹K de¤erleri ≥6 μg/ml bulunmufltur. Bu sufllar ayn› zamanda minosik- line dirençli, kolistine duyarl›d›r. Acinetobacter türleri ve karbapenemlere do¤al dirençli Steno- trophomonas sufllar›nda bulunan M‹K de¤erleri yüz güldürücüdür. Çeflitli klinik örneklerden izole edilen yüksek say›da Acinetobacter sufllar›

ile yap›lan bir çal›flmada en düflük duyarl›l›k (% 86.7) respiratuvar kökenli sufllarda saptan- m›flt›r⁽⁹⁾. Yunanistan’dan Gram pozitif ve Gram negatif, ço¤ul dirençli hastane sufllar›n› kapsa- yan bir çal›flmada tigesikline duyarl›l›k % 89.3 ile % 100 aras›nda bulunmufltur⁽¹⁴⁾. ABD’de 76 merkezin kat›ld›¤› bir çal›flmada tigesiklin M‹K₉₀ de¤eri K.pneumoniae, K.oxytoca, E.coli, E.cloacae, Serratia marcescens, Acinetobacter bau- mannii, S.aureus, E.faecalis, Enterococcus faecium ve S.agalactiae için ≤ 2 μg/ml olarak saptanm›fl- t›r⁽¹⁶⁾.

Ülkemizden çok merkezli laboratuvar ve klinik çal›flma sonuçlar›na ve duyarl›l›k testleri aç›s›ndan standardizasyon netli¤ine gereksinim duyulmakla birlikte, tigesiklinin iyi bir alterna- tif ilaç olarak görüldü¤ü düflünülmektedir.

KAYNAKLAR

1. Akal›n H: Çoklu ilaç direncinde tedavi yaklafl›m›

ve ilaç politikalar›, ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):186-91.

2. Andrews JM: BSAC standardized disc susceptibi- lity testing method (version 5), J Antimicrob Che- mother 2006;58(3):511-29.

3. Bal Ç: Nonfermentatif Gram negatif bakteriler,

“Gür D, Köksal ‹, Baflustao¤lu AC, Gülay Z (eds):

7.Antimikrobik Kemoterapi Günleri Program ve Özet Kitab›”nda s.177-9, Türk Mikrobiyoloji Ce- miyeti yay›n› No 54, Ankara (2006).

4. Bradford PA: Tigecycline: a first in class glycycycline, Clin Microbiol News 2004;26:163-8.

5. Clinical and Laboratory Standards Institute (Çe- viri editörü D Gür): Antimikrobik duyarl›l›k test- leri için uygulama standartlar›, M100-S16, Bilim- sel T›p Yay›nevi, Ankara (2006).

I. Kaya ve ark.

144

6. Çal›k N, Akova M: Tigesiklin, ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):29-33.

7. Gür D: Gram negatif hastane izolatlar›nda yeni beta-laktamlara direnç ve GSBL s›kl›¤›. Çok mer- kezli H‹T‹T projesinin sonuçlar›, “Akan H, Ar›- kan Akan Ö, Akova M (eds): 7.Febril Nötropeni Simpozyumu. Program, Konuflma Özetleri, Bildi- riler” kitab›nda s.3, Febril Nötropeni Derne¤i, An- kara (2006).

8. http://www.tygacil.com.

9. Jones RN, Ferraro MJ, Reller LB et al: Multicenter studies of tigecycline disk diffusion susceptibility results for Acinetobacter spp., Clin Microbiol 2007;45(1):227-30.

10. Kahlmeter G, Brown DFJ, Canton R et al: EU- CAST technical note on tigecycline, Clin Microbi- ol Infect 2006;12(11):1147-9.

11. Kocagöz S: Yeni antibakteriyeller, “XIII.Türk Kli- nik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› (KL‹- M‹K) Kongresi” kitab›nda s.39-40, Antalya (2007).

12. Murray J, Wilson S, Klein S et al: The clinical res- ponse to tigecycline in the treatment of complica- ted intra-abdominal infections in hospitalized pa- tients, a phase 2 clinical trial (Abstract L-739), 43rd Interscience Conference on Antimicrobial

Agents and Chemotherapy, Program and Abs- tracts p.416, Chicago (2003).

13. Salto¤lu N: Acinetobacter baumannii infeksiyon- lar› ve tedavisi, “XIII.Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› (KL‹M‹K) Kongresi”

kitab›nda s.204-7, Antalya (2007).

14. Souli M, Kontopidou FV, Koratzanis E et al: In vitro activity of tigecycline against multiple-drug- resistant, including pan-resistant, Gram-negative and Gram-positive clinical isolates from Greek hospitals, Antimicrob Agents Chemother 2006;50(9):3166-9.

15. Ulusoy S: Tigesiklin, ANKEM Derg 2006;20(Ek 2):117-9.

16. Waites KB, Duffy LB, Dowzicky MJ: Antimicrobi- al susceptibility among pathogens collected from hospitalized patients in the United States and in vitro activity of tigecycline: a new glycylcycline antimicrobial, Antimicrob Agents Chemother 2006;50(10):3479-84.

17. Willke Topçu A: Çoklu dirençli gram negatif ba- siller ve infeksiyonlar: ülkemizde direnç durumu,

“XIII.Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› (KL‹M‹K) Kongresi” kitab›nda s.201- 3, Antalya (2007).

Yo¤un bak›m izolat› Gram negatif baktrilerde tigesiklin duyarl›l›¤›

145