Girifl
Fülminan karaci¤er yetmezli¤i (FKY), karaci¤er fonksi-yonlar› yerinde olan kiflilerde sentez fonksiyonunda bozulma ve ensefalopati ile karakterize akut karaci¤er hasar› olarak ta-n›mlanmaktad›r. Akut karaci¤er yetmezli¤inin tan›mlanmas›n-da zamana tan›mlanmas›n-dayal› ölçekler dikkate al›nmaktad›r. Bunlartan›mlanmas›n-da ilki semptomlar›n bafllang›c›ndan sekiz hafta ve sar›l›¤›n gözlen-mesinin ard›ndan iki hafta içerisinde ensefalopati geliflmesidir (1). Bu zaman dilimlerini aflan karaci¤er yetmezlikleri ise sub-fülminan tablo olarak tan›mlanmaktad›r.
Fülminan ve subfülminan yetmezlikler klinik özellikler ve prognoz aç›s›ndan farkl›l›k göstermektedir. Örne¤in, beyin ödemi FKY’de daha s›k görülürken, böbrek yetmezli¤i ve por-tal hipertansiyona subfülminan tabloda daha s›k rastlanmakta-d›r (2).
Etyoloji
Hastal›¤›n insidans›n›n milyonda 3.5 civar›nda oldu¤u bil-dirilmektedir (3). FKY vakalar›n›n yaklafl›k %60-80’inde bir neden saptanabilmektedir (2). FKY viral ve toksik nedenler baflta olmak üzere birçok sebeple oluflabilmekle birlikte, aseta-minofen toksisitesi en s›k neden olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r. FKY nedenlerini ayd›nlatmaya yönelik yap›lan öncül bir çal›fl-mada asetaminofen (%39) ilk s›radad›r. Ard›ndan s›ras›yla et-ken saptanamayanlar (%17), idyosenkrazik ilaç reaksiyonlar› (%13) ve viral hepatit A-B (%12) gelmektedir (4). FKY etyo-lojisine yönelik yap›lan bu tür araflt›rmalarda viral hepatit
et-Fülminan Karaci¤er Yetmezli¤i
Hakan Erdem
Gülhane Askeri T›p Akademisi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Etlik-Ankara
kenleri %12-53 oran›nda suçlanmaktad›rlar (3-5).
Ülkemizde FKY etyolojisinde viral hepatit etkenleri ilk s›-rada yer almaktad›r (6). Etkenlerin da¤›l›m› özellikle bölgesel viral hepatit epidemiyolojisi dikkate al›nd›¤›nda, co¤rafi böl-gelere göre belirgin farkl›l›klar gösterebilmektedir (3). Asl›n-da sorunun de¤erlendirilebilmesi teAsl›n-davi yaklafl›mlar›nAsl›n-da, prognozu belirlemede ve hasta yak›nlar›n› yönlendirmede be-lirleyici olabilece¤inden büyük önem tafl›maktad›r. Örne¤in, etken asetaminofen ise tedavide asetilsistein vermek büyük önem tafl›maktad›r (7). Wilson hastalar›nda ise ailenin di¤er üyelerinin araflt›r›lmas› önerilmektedir (8).
Hepatit Viruslar›
Hepatit A virusu (HAV) infeksiyonu akut hepatitin en s›k görülen biçimi olmakla birlikte, FKY’nin nadir nedenlerinden birisidir. Hepatit B virusu (HBV) ise FKY’nin en s›k viral et-keni olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (4). “Precore/pre-S” mu-tantlar›n›n HBsAg veya HBeAg üretemeyebilecekleri dikkate al›nd›¤›nda, HBV’nin etyolojideki pay›, çok daha fazla olma-l›d›r. Dolay›s›yla bu tür vakalarda geliflen FKY, yanl›fll›kla A-C d›fl› viral hepatit etkenlerine veya kriptojenik nedenlere atfe-dilmektedir (3). Bu çeliflik durum A-B d›fl› viral hepatit etken-lerine ba¤l› karaci¤er nakli yap›lan vakalar›n %35’inde mole-küler yöntemler kullan›larak gösterilmifltir (9).
Hepatit C virusu (HCV) FKY’nin önemli bir nedeni gibi görünmemektedir. Hepatit delta virusu (HDV) ise hem altta yatan bir HBV infeksiyonu üzerine oturarak, hem de HBV ile eflzamanl› infeksiyon yaparak FKY’ye neden olabilir. Hepatit E virusu özellikle hamile bayanlarda yapt›¤› FKY ile ismini duyurmufl bir virustur. Di¤er viral FKY etkenleri Epstein-Barr Özet: Fülminan karaci¤er yetmezli¤i (FKY), karaci¤er fonksiyonlar› yerinde olan kiflilerde sentez fonksiyonunda bozul-ma ve ensefalopati ile karakterize akut karaci¤er hasar› olarak tan›mlanbozul-maktad›r. Hastal›¤›n insidans› milyonda 3.5 civar›n-dad›r. Viral ve toksik nedenler baflta olmak üzere birçok sebeple oluflabilmekle birlikte, asetaminofen toksisitesi en s›k neden-dir. Ülkemizde FKY etyolojisinde viral hepatit etkenleri ilk s›rada yer almaktad›r. Hepatik ensefalopati beyin fonksiyonlar›n-da geri dönüflümlü bozulmalarla karakterize bir sendromdur ve FKY’nin önemli bir komponentidir. Tefonksiyonlar›n-davide etyolojiye yö-nelik özgül tedaviler ve komplikasyonlar›n giderilmesine yöyö-nelik destek tedavileri kullan›lmaktad›r. Sonuçta FKY ölümcül, te-davisi güç, çoklu disipliner yaklafl›m gerektiren bir klinik tablodur.
Anahtar Sözcükler: Karaci¤er yetmezli¤i, viral hepatit.
Summary: Fulminant liver failure. Fulminant liver failure (FLF) is defined as the acute injury of the liver along with the deterioriation of synthetic functions of the liver concordant with encephalopathy in a previously healthy individual. The inciden-ce of the disease is around 3.5 in a million. Although the disease develops due to various reasons like viral and toxic agents, ainciden-ce- ace-taminophen toxicity is the most frequent cause of the disease. Particularly, viral hepatitis agents are the leading causes of FLF in Turkey. Hepatic encephalopathy is the major component of FLF and is a reversible syndrome characterized with changes in mental status. In the management of FLF, specific medications and supportive therapy in limited complications are used. In conc-lusion, FLF is a mortal disease which is difficult to treat and necessitates multidisciplinary approach.
virusu (EBV), sitomegalovirus (CMV), herpes simpleks viru-su (HSV) ve varisella zoster viruviru-su (VZV)’dur (1,3,10).
Toksinler
Asetaminofen FKY’ye en s›k neden olan ilaç-toksindir. Genellikle intihar amac›yla çok miktarda ilaç al›nmas›yla orta-ya ç›kmaktad›r; ancak kronik alkol kullan›m› ve antikonvül-zanlar gibi sitokrom P-450 sistemini uyaracak ilaçlar alan ya da altta yatan karaci¤er hastal›¤› olan vakalarda da tedavi doz-lar›nda bile karaci¤er yetmezli¤i oluflabilmektedir (1,3).
Ülkemizde de nimesulid ve antitüberküloz ilaçlara ba¤l› geliflen fülminan hepatit vakalar› bildirilmifltir (11-13).
Vasküler Nedenler
Portal ven trombozu, Budd-Chiari sendromu (hepatik ven trombozu), veno-oklüzif hastal›k ve iskemik hepatit ile FKY iliflkilendirilmifltir (14).
Metabolik Nedenler
Wilson hastal›¤›, gebelikte gözlenen akut ya¤l› karaci¤er ya da Reye sendromu gibi tablolar da FKY oluflturabilmekte-dir (15-17).
FKY’nin Nadir Görüldü¤ü Tablolar
Myokard infarktüsü, sepsis ve otoimmün hepatitte de kara-ci¤er yetmezli¤i belirti ve bulgular› gözlenebilir (1,3,4).
Prognoz
FKY’de hastalarda ensefalopati d›fl›nda prognoza etkiyen baflka komplikasyonlarla da karfl›lafl›lmaktad›r. Oluflabilecek komplikasyonlar flunlard›r (1,10): [a] beyin ödemi, [b] böbrek yetmezli¤i, [c] hipoglisemi, [d] metabolik asidoz, [e] kanama-p›ht›laflma sorunlar›, [f] sepsis, [g] çoklu organ yetmezli¤i.
FKY’de hastal›¤›n gidiflini yönlendiren etmenler ensefalo-patinin düzeyi, hastan›n yafl› ve tabloyu oluflturan nedenlerdir. ‹dyosenkrazik ilaç reaksiyonlar›nda, Wilson hastal›¤›nda, A-B d›fl› viral hepatitlerde mortalite daha yüksek iken HAV ve HBV’ye ba¤l› FKY’de, asetaminofenin neden oldu¤u hepato-sellüler hasarlanmalarda, 10-40 yafl aras› hastalarda daha dü-flük seyretmektedir (4,18). Ensefalopatinin düzeyi ve kendili-¤inden iyileflme aras›nda ters orant›l› bir iliflki oldu¤u gösteril-mifltir. Sa¤ kal›m oranlar› flu flekilde özetlenebilir (19): Evre I-II: %65-70 ; evre II-II: %40-50; evre IV: < %20.
‹yileflme ile iliflkili di¤er de¤iflkenler protrombin zaman› (PTZ), serum bilirübin düzeyi ve arteriyel pH olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (3). Karaci¤er rejenerasyonunun bir göstergesi olan
a fetoprotein de¤erlerinin yükselmesi, asetamino-fene ba¤l› karaci¤er yetmezli¤inde iyi bir prognos-tik faktör olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (20). Kara-ci¤er histolojisi ise prognozla uyumlu bir gösterge kabul edilmedi¤inden önerilmemektedir (21).
Ülkemizde yap›lan bir çal›flmada hastaneye yat›r›lan akut viral hepatitli vakalarda mortalite %2.7 bulunmufl, ölen iki vaka gastrointestinal ka-nama neneni ile kaybedilmifltir (22).
Hepatik Ensefalopati
Hepatik ya da portosistemik ensefalopati iler-lemifl karaci¤er hastal›¤›nda gözlenen, beyin fonk-siyonlar›nda geri dönüflümlü bozulmalarla karakterize bir sendromdur. Karaci¤er yetmezli¤inde beyin disfonksiyonuna neden olan mekanizmalar henüz tam ayd›nlat›lamam›flt›r. Bu-nunla birlikte metabolik ensefalopati, beyin ödemi ve beyin at-rofisi gibi patolojilerin iç içe geçti¤i bir nöropsikiyatrik tablo olarak tan›mlanabilir. Koma tablosu oturdu¤unda gözlenen be-yin ödemi, yetersiz serebral perfüzyon ve nörotransmitter dü-zensizli¤inin etkileri tam ayr›flmam›flt›r. Sonuçta bu süreçler üst üste binerek klinik tabloyu oluflturmaktad›r (23).
Hepatik ensefalopati (HE) oluflumunda öne ç›kan en önemli parametre amonyak (NH3) düzeyidir. Ayr›ca merkezi sinir sisteminde yerleflik gamma-amino butirik asid (GABA) reseptörlerinin rolüne, nörotransmitter de¤iflimlerine ve ami-noasid düzeylerine de de¤inmek gerekecektir. HE’de güncel tedavi yaklafl›mlar› bu hipotezlere dayanmaktad›r.
HE geliflimine katk›da bulunan faktörler flunlard›r: [a] Gastrointestinal (GIS) kanama, sepsis, nekrotik doku ürünleri ve sitokinlere ba¤l› olarak oksijen da¤›l›m mekanizmalar›nda yetersizlikler oluflmaktad›r. Serebral perfüzyon üzerine hipo-tansiyonun olumsuz etkileri FKY’de artmaktad›r. [b] Alkolik-lerde, damardan uyuflturucu kullananlarda ve Wilson hastala-r›nda FKY’den ba¤›ms›z olarak serebral fonksiyonlarda sorun-lar oluflmaktad›r. [c] Portal hipertansiyon tedavisinde uygula-nan portosistemik anastomoz, vakalar›n yaklafl›k %30’unda HE’yi h›zland›rmaktad›r. [d] HE’yi kolaylaflt›ran di¤er neden-ler sakinlefltirici ilaç kullan›m›, hipokalemi ve hiponatremidir. [e] Eflzamanl› metabolik alkaloz varl›¤› kan-beyin engelini (KBE) aflamayan NH4+’ün NH
3’e dönüflmesine neden
olmak-tad›r (6,24-26).
Amonyak: HE’ye neden olan en önemli toksin amonyak olarak kabul edilmektedir. GIS amonya¤›n ana kayna¤›d›r. En-terositlerde glutaminden, sindirilen proteinlerin ve ürenin ko-lon bakterileriyle katabolizmas› sonucunda NH3 ortaya ç›k-maktad›r. Her ne kadar tam netleflmese de, sorumlu tutulan bir baflka yol da Helicobacter pylori taraf›ndan ürenin y›k›lmas›-d›r (27).
Aminoasidlerin beyne geçiflinin bozulmas›: Amonyak art›fl› KBE’de yerleflik L-aminoasid transport sistemini aktive ederek nötral aminoasidlerin beyne geçiflini kolaylaflt›rmakta-d›r (28). Ayn› zamanda, amonyak art›fl› ile triptofan›n beyne geçifli aras›nda orant›sal bir iliflki oldu¤u da gösterilmifltir (29). Nötral aminoasidlerden tirozin, fenilalanin ve triptofan›n beyin konsantrasyonunun artmas› dopamin, norepinefrin ve seroto-nin düzeyleriseroto-nin de¤iflmesi ile sonuçlanmaktad›r (30).
Astrositlerde hücre içi osmolalitede gözlenen art›fl: Amonyak art›fl› ve HE’li hastalarda beyin ödemi oluflmaktad›r (31). Ödemin muhtemel nedeni amonya¤›n glutamine dönüfl-Tablo 1. FKY’ye S›k Neden Olan Toksinler
SSS ‹laçlar› Fenitoin TSA Valproik asid MAO inhibitörleri Metil dopa Antibiyotikler Sülfonamidler Rifampisin Tetrasiklin ‹zoniazid Ketokonazol Makrolidler Di¤er ‹laçlar NSA‹ Amiodaron Halotan Propiltiyoürasil Dideoksiinozin Do¤al Toksinler Zehirli mantarlar Alkol CCl4 Alt›n
SSS: Santral sinir sistemi, NSA‹: Nonsteroid antiinflamatuarlar, TSA: Trisiklik antidepresanlar, CCl4: Karbontetraklorür, MAO: Monoaminoksidaz
mesi ifllemi esnas›nda oluflan intraselüler osmolalite art›fl› ola-rak kabul edilmektedir. Glutamin sentetaz enziminin inhibe edilmesi ile ratlarda beyin ödeminin engellendi¤i gösterilmifl-tir (32).
Vazodilatasyon: Hücre ödeminin d›fl›nda vazodilatasyon kafa içi bas›nç art›fl› sendromuna (K‹BAS) katk›da bulunmak-tad›r. Amonyak art›fl› glutamat düzeyini art›rmakta ve artan hücre d›fl› glutamat düzeyleri NMDA (N-metil-D-aspartat) septörlerinin afl›r› uyar›lmas›na neden olmaktad›r. NMDA re-septör aktivasyonu ise nitrik oksid sentetaz› (NOS) tetikleye-rek güçlü bir vazodilatör olan nitrik oksid senteziyle sonuçlan-maktad›r (33).
Nöral elektrik aktivitesinde de¤iflmeler: Amonyak nöral elektrik aktivitesini do¤rudan etkilemekte, eksitatör ve inhibi-tör postsinaptik potansiyel üretimini inhibe etmektedir (34).
Nörotransmisyonun bozulmas›: HE’de GABA-benzodi-azepin nörotransmitter sisteminde inhibisyon gerçekleflmekte-dir (35).
Glutamaterjik nörotransmisyon: Bu sistemde de önemli bir dengesizlik oldu¤u gösterilmifltir (36).
Katekolaminler: Aminoasid metabolizmas›ndaki de¤iflik-liklere ba¤l› olarak katekolamin konsantrasyonlar›nda ciddi de¤iflimler ortaya ç›kmaktad›r. Hayvan modellerinde noradre-nerjik sistemin amonya¤a ba¤l› afl›r› uyar›lmas› nedeniyle no-repinefrin içeri¤inin düfltü¤ü gösterilmektedir. Serebral dopa-min konsantrasyonunun ise HE vakalar›nda normal s›n›rlarda oldu¤u gösterilmifltir. Bununla birlikte, dopaminerjik sistemde ak›fl›n yeterli oldu¤unu söylemek mümkün de¤ildir (18,32,37).
Serotonin: HE’de serotonin metaboliti olan 5-hidroksiin-dolasetik asid düzeylerinde 2-5 kat art›fl oldu¤u gösterilmifltir (37). Dahas› serotonin reseptörlerinde de aktivite art›fl› saptan-m›flt›r (38).
Histamin: Bu nörotransmitter sisteminin de FKY’de etki-lendi¤i ortaya konmufltur. Histamin reseptörlerinde artma, an-cak reseptörlerin histamine duyarl›l›¤›nda azalma oldu¤u gös-terilmifltir (39).
Melatonin: Subklinik HE’de uyku bozukluklar›n›n oldu¤u ve bunun da melatonin düzeyindeki de¤iflmelerin sirkadiyen ritme etkisinden kaynakland›¤› gösterilmifltir (40).
Kan-Beyin Engelinde Gözlenen De¤iflimler
FKY’de KBE’de geçirgenlik art›fl› ve buna ba¤l› çeflitli maddelerin beyne geçiflinin kolaylaflt›¤› bilinegelmektedir. Dolay›s›yla SSS pek çok nörotoksik madde ile yüz yüze kal-maktad›r; ancak bu geçirgenli¤in art›fl mekanizmalar› tam ola-rak bilinmemektedir. Tirozin, fenilalanin ve triptofan gibi do-pamin, norepinefrin, serotonin nörotransmitterlerinin öncülleri olan aminoasidler yan›nda, kendileri nörotransmitter olabilen glutamat, aspartat, taurin ve glisin aminoasidlerinin geçiflleri de artmaktad›r (41).
Beyin Enerji Metabolizmas›ndaki De¤iflimler
Beynin, normal ifllevlerini yerine getirebilmesi için bir enerji deste¤ine ihtiyac› bulunmaktad›r. Glikoz beynin en önemli enerji kayna¤›d›r. Hipoglisemi karaci¤er yetmezli¤inin son dönemlerinde hepatik glikoneogenezin bozulmas› ile orta-ya ç›kan bir tablodur; ancak bu vakalarda hastalara glikoz ve-rilmesi HE’li hastalarda beyin fonksiyonlar›n› düzeltmemekte-dir. Serebral glikoz metabolizmas›n›n bozulmas›ndan amon-yak art›fl› da sorumlu tutulmaktad›r (42).
Klinik Bulgular
FKY karaci¤erin sentez ve detoksifikasyon ifllevlerini yi-tirmesi ve karaci¤er d›fl› organlarda oluflan patolojilerin duru-ma kat›lduru-mas› ile ortaya ç›kduru-maktad›r. Bafllang›ç belirtileri hal-sizlik, yorgunluk ve bulant› gibi özgül olmayan semptomld›r. Sar›l›k ve mental durum de¤iflikliklerinin eklenmesinin ar-d›ndan HE tablosu ortaya ç›kar ve koma ile hasta kaybedilebi-lir. Nöropsikiyatrik bir tablo olan HE dört evrede görülmekte-dir. Evre I. Hafif konfüzyon ve mental yavafllama, hafif nöro-lojik anormallikler ile birlikte minimal davran›fl de¤iflikli¤i fleklindedir. Evre II. Uykulu olma hali aflikard›r. Kiflilik de¤i-fliklikleri, uygunsuz davran›fllar, dizartri ve kanat ç›rpma tar-z›nda titreme (flapping tremor) tabloya efllik eder. Evre III. Hasta s›kl›kla uykuludur; ancak sesli uyaranlarla uyand›r›labi-lir. Yer ve zaman uyumu bozulmufltur. Evre IV. Hasta yüzeyel veya derin komadad›r. A¤r›l› uyaranlara cevap verebilir veya vermeyebilir. Deserebre veya dekortike durumdad›r. Evre IV komal› hastalar›n sa¤kal›m oranlar› %20’den azd›r (6,43,44).
Fizik muayenede mental durum de¤iflikli¤i, sar›l›k, kana-ma-p›ht›laflma sorunlar›, perküsyonda karaci¤er matitesinin azl›¤› veya yoklu¤u dikkat çekicidir. Laboratuvar bulgusu ola-rak aminotransferazlarda çok belirgin yükselme, hiperbilirübi-nemi, hipoprotrombinemi ve metabolik asidoz mevcuttur. Ter-minal dönemde aminotransferaz de¤erleri normale inebilir. Protrombin zaman› uzam›fl ve faktör V seviyesi normal de¤er-lerin %50’sinden daha azd›r (6,10).
Tedavi
FKY’nin sa¤alt›m›, efllik eden komplikasyonlar›n ortaya konulmas›n› ve bu do¤rultuda bireyselleflmifl tedavi yaklafl›m-lar›n› gerektirmektedir. Hastalar mutlaka yo¤un bak›m ünitele-rinde takip edilmelidirler. Ensefalopati, beyin ödemi, dolafl›m bozuklu¤u, böbrek yetmezli¤i, kanama p›ht›laflma sorunlar›, gastrointestinal kanama, infeksiyon-sepsis ve metabolik sorun-lar oluflabilecek komplikasyonsorun-lard›r (18,24).
Özgül Tedaviler: Etyolojiye yönelik özgün yaklafl›mlar FKY tedavisinde önem tafl›maktad›r. [a] HBV’ye ba¤l› FKY’de lamivudin verilmesi, [b] HSV’ye ba¤l› FKY’de asik-lovir verilmesi, [c] Asetaminofen toksisitesinde N-asetilsistein, [d] Amanita phalloides mantar zehirlenmesinde zorunlu diürez ve aktif kömür uygulamas›, [e] Budd-Chiari sendromunda transjuguler intrahepatik portosistemik anastomoz, cerrahi de-kompresyon veya tromboliz uygulanmas›, [f] FKY ve ilaç ze-hirlenmelerinde kullan›lmak üzere çeflitli diyaliz sistemleri FDA (Food and Drug Administration) onay› alarak kullan›ma girmifltir (45).
Hepatik Ensefalopati: [a] Konstipasyonun engellenmesi: Laktüloz hastaya ortalama 45-90 gr/gün dozunda ve iki-üç kez yumuflak d›flk› ç›karmas›n› sa¤layacak flekilde verilmelidir (46). [b] Düflük proteinli diyet uygulamas› yap›lmal›d›r (24). [c] Neomisin: Hasta 48 saat içinde laktüloza cevaps›z ise ne-omisin verilebilir. Amaç nitrojenli bilefliklerin üretimini ve ab-sorpsiyonunu önlemektir (24). [d] GIS kanamas› varsa nazo-gastrik lavaj uygulanmas› önemlidir (24). [e] GABA reseptör antagonisti olan flumazenil uygulamas›n›n da etkin oldu¤u or-taya konulmufltur (47). [f] “Acarbose”: Bir a-glikozidaz inhi-bitörü olan “acarbose” umut verici bulunmufltur. a-glikozidaz-lar, benzodiazepin benzeri maddeler, merkaptanlar ve amon-yak üreten sakarolitik floran›n art›fl›na neden olurlar. Dolay›-s›yla inhibisyonlar› tedaviye katk›da bulunmaktad›r (48).
Serebral Ödem: Evre IV ensefalopatili hastalar›n %75-80’inde beyin ödemi gerçekleflmektedir (49). Klinik tabloya katk›da bulunan olas› faktörler vazojenik ödem, amonyak, glu-tamin ve di¤er aminoasidlerin osmotik etkisine ba¤l› oluflan hücresel hasarlanma, sodyum-potasyum pompas›n›n disfonk-siyonu olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (50). K‹BAS ve beyin sa-p› f›t›klaflmas› FKY’de en s›k ölüm nedenleri olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (51). Beyin ödemi ayn› zamanda hipoksik ve iske-mik beyin hasar›na da yol açmaktad›r.
K‹BAS’›n klasik bulgular› sistemik hipertansiyon, bradi-kardi ve düzensiz solunumdur (Cushing triad›). Nörolojik bul-gular ise kas tonusu art›fl›, reflekslerde artma, pupiller ›fl›k ya-n›t›nda de¤iflme olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (49). K‹BAS’›n ölümcül sonuçlar›ndan dolay› invazif yöntemlerle kafa içi ba-s›nç ölçümü önerilmektedir (3): [a] Serebral perfüzyon bas›nc› (SPB), ortalama arter bas›nc› ve kafa içi bas›nç aras›ndaki fark olarak tan›mlanmaktad›r. Beyin ödemi tedavisinde amaç kafa içi bas›nc› 20 mmHg’n›n alt›nda ve SPB’n› 50 mmHg’n›n üs-tünde tutmakt›r (3). [b] Yan›t al›namaz ise mannitol (0.5-1 gr/kg) bolus tarz›nda verilmeli ve osmolalite 310-325 mos-mol/kg aras›nda tutulmal›d›r (52). [c] Mannitol uygulamas›yla da cevap al›namaz ise 3-5 mg/kg hesab›yla pentobarbital veril-melidir (52). [d] FKY’ye ba¤l› geliflen beyin ödemi tedavisin-de tedavisin-deksametazonun etkili oldu¤u gösterilmedi¤i için tedavitedavisin-de önerilmemektedir (3,31).
Araflt›rma aflamas›nda olan antiödem tedaviler ise flöyledir: [a] Hipotermi: Yap›lan hayvan deneylerinde hipoterminin be-yin ödemini azaltt›¤› gösterilmifltir (53). Buna karfl›n, bu teda-vi modunun uyarlanabilmesi için kapsaml› çal›flmalara gerek vard›r. [b] Profilaktik fenitoin: FKY’de ortaya ç›kan subklinik konvülziyonlar›n engellenebilmesi için profilaktik fenitoin uy-gulamas› önerilmektedir. Bu uygulaman›n beyin ödemi gelifli-mini s›n›rlad›¤›na inan›lmakla birlikte sa¤kal›m üzerine etkisi belirsizdir (54). [c] Hipernatremi oluflturulmas›: Hipernatremi sonucu beyine s›v› kaç›fl› engellenmekte ve beyin ödemi azal-maktad›r. Serum sodyum düzeyleri bu uygulama ile 145-155 mmol/lt aras›nda tutuldu¤unda kafa içi bas›nçta belirgin azal-ma oldu¤u saptanm›flt›r (55); ancak bu konuda kapsaml› çal›fl-malara gereksinim vard›r.
Akut Böbrek Yetmezli¤i: FKY’de vakalar›n yaklafl›k %30-50’sinde akut böbrek yetmezli¤i (ABY) gözlenmektedir (52,56). Asetaminofen gibi böbrekler için de toksik maddeler-le FKY geliflti¤i durumlarda böbrek hasar›n›n %75’maddeler-lere kadar ç›kabildi¤i gösterilmifltir (1,7). Böbrek patolojisinin mekaniz-mas› yeterince bilinmemektedir; ancak hepatorenal sendrom-daki gibi intrarenal hemodinamik de¤iflimlere ba¤l› olabilece-¤i bildirilmektedir. Bu vakalarda kan üre de¤erleri karaci¤er-deki sentez sorunlar› nedeniyle yol gösterici olamayabilir. FKY vakalar›nda ABY’nin tedavisi büyük önem tafl›maktad›r; çünkü tablo bir kez olufltu¤unda hastal›k geri dönüflümsüz bir aflamaya geçmektedir (3,44,57).
‹nfeksiyon ve Sepsis: FKY hastalar›nda infeksiyonlara ve sepsise belirgin bir yatk›nl›k oluflmaktad›r. Bunun ana nedenle-ri: [a] Kompleman yetersizli¤i, [b] Opsonizasyonda azalma, [c] Beyaz küre fonksiyon bozuklu¤u olarak tan›mlanabilir (58).
En s›k karfl›lafl›lan infeksiyonlar solunum, idrar yolu ve kan dolafl›m› infeksiyonlar›d›r. Bu vakalarda atefl ve balgam ç›karma gibi lokal infeksiyon yak›nmalar› s›kl›kla yoktur. Has-talarda infeksiyon ço¤unlukla HE veya ABY’nin derinleflmesi fleklinde kendini gösterebilir. H›zl› bir flekilde infeksiyon
tan›-s›n›n konulmas› ve tedavisi önerilmektedir. Vakalarda ami-noglikozidler gibi nefrotoksik ilaç kullan›m›ndan kaç›nmak gerekir (18,57). Ölümcül fungal infeksiyon tablolar› ile s›k karfl›lafl›labilece¤i unutulmamal›, flüphelenildi¤inde derhal an-tifungal tedavi bafllanmal›d›r (59).
Metabolik Bozukluklar: Asid-baz denge bozukluklar›, hi-poglisemi, hipokalemi, hiponatremi, hipofosfatemi, gibi meta-bolik bozukluklar ile s›k karfl›lafl›lmaktad›r. FKY’nin erken dönemlerinde alkaloz görülebilir (9). Tablo oturdukça metabo-lik asidoz daha ön plana ç›kmaktad›r. Hipoglisemi ise vakala-r›n %40’›nda kendini gösterir ve ölümcül bir durumdur (8). Bu vakalarda plazma glikozunun 65 mg/dl’nin üzerinde olmas› sa¤lanmal›d›r.
Malnütrisyon: Evre I-II HE’de oral veya enteral düflük protein a¤›rl›kl› diyet metabolik gereksinimleri karfl›lamakta yeterlidir (56). ‹lerlemifl HE’de parenteral beslenmeye erken bafllanmas›, depo vücut proteinlerinin katabolizmas›n› engelle-yece¤inden önem tafl›maktad›r. Dall› zincirli aminoasid solüs-yonlar› protein kayna¤› olarak önerilmekle birlikte, di¤er ami-noasid solüsyonlar› ile karfl›laflt›r›ld›klar›nda üstünlükleri orta-ya konulamam›flt›r (60).
Kanama P›ht›laflma Sorunlar›: P›ht›laflma faktörlerinin sentezlenememesine ba¤l› olarak FKY hastalar›nda kanamalar olabilmektedir. En s›k kanama oda¤› G‹S’tir. Stres ülser profi-laksisine yönelik intravenöz H2reseptör blokeri ve oral sükral-fat verilmesi mant›kl› bir yaklafl›md›r (61). Proton pompa inhi-bitörleri ile profilaksi öneren çal›flmalar da olmakla birlikte kapsaml› çal›flmalara gereksinim vard›r (24,62).
Profilaktik taze donmufl plazma (TDP) uygulamas›n›n sa¤ kal›m oranlar›n› etkilemedi¤i gösterildi¤inden tedavide öneril-memektedir. Ayr›ca bu tedavi karaci¤er fonksiyonlar›n› boza-bilir ve beyin ödemini art›raboza-bilir (52). TDP sadece aktif kana-mas› olan hastalara ya da invazif giriflim öncesi profilaktik ola-rak önerilmektedir.
Pulmoner Komplikasyonlar: FKY hastalar›n›n %30’unda akci¤er ödemi ve infeksiyonlar› gözlenmektedir. Bu vakalarda mekanik ventilasyon indikasyonu oluflabilmektedir. Pozitif ekspirasyon sonu bas›nç beyin ödemini art›rabilece¤inden dik-katli olunmal›d›r. Hastalara uygun tedaviler verilmelidir (56). Faydas› Gösterilemeyen Tedaviler: [a] Kortikosteroidler, [b] ‹nsülin, glukagon ile hepatik rejenerasyon tedavileri, [c] Aktif kömür hemoperfüzyonu, [d] Prostaglandin E uygulama-s› (44,63,64).
King's College Transplantasyon Kriterleri (KCK) Karaci¤er transplantasyonu günümüzde FKY’li hastalarda son aflamada baflvurulan bir tedavi yaklafl›m›d›r. Hastal›¤›n gi-diflini irdeleyen baz› istatistik modeller ortaya konulmaktad›r (65-68). Bu modellerden birisi olan KCK, 1973-1985 y›llar› aras›nda FKY tan›s› ile bir kohort çal›flma tasar›m›yla izlenen 588 vakan›n analizi sonucu ortaya konulmufltur (19). KCK baflka kohort çal›flmalar›yla da desteklenmifltir. Prognoz anali-zinde mortaliteyi iyi, prognozdan biraz daha iyi de¤erlendirdi-¤i ortaya konulmufltur (69).
Bu kriterler flunlard›r:
I. Asetaminofen kaynakl› FKY: [a] Arteriyel pH 7.3 alt›n-da, [b] Üç kriterin varl›¤›: evre 3-4 ensefalopati; PTZ 100 sa-niyeyi aflm›fl; serum kreatinini 3.4 mg/dl üzerinde.
II. Asetaminofen d›fl› nedenler: [a] PTZ 100 saniyenin üs-tünde, [b] fiu nedenlerden üçü: 1) On yafl alt›, 40 yafl üstü, 2)
Non A-B hepatiti, halotan hepatiti, idyosenkrazik reaksiyon, 3) Ensefalopati öncesi yedi günü aflan sar›l›k, 4) PTZ >50 saniye, 5) Serum bilirübini >18 mg/dl.
Sonuç
FKY ölümcül, tedavisi güç, çoklu disipliner yaklafl›m ge-rektiren bir klinik tablodur. Hastalar ülkemizde genellikle yo-¤un bak›m ünitelerinde takip edilmektedir. Geliflmifl ülkelerde sadece FKY takip eden, transplant eriflimi olan hepatoloji bö-lümleri bulunmaktad›r. Bizim de ülkemizde bu a盤› giderme-miz gerekmektedir.
Kaynaklar
1. Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP. Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes. Semin Liver Dis 1986; 6(2): 97-106
2. Lidofsky SD. Liver transplantation for fulminant hepatic failure. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22(2): 257-69
3. Hoofnagle JH, Carithers RLJ, Shapiro C, Ascher N. Fulminant he-patic failure: summary of a workshop. Hepatology 1995; 21(1): 240-52
4. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, et al. Results of a prospective study of acute liver failu-re at 17 tertiary cafailu-re centers in the United States. Ann Intern Med 2002; 137(12): 947-54
5. Schiodt FV, Atillasoy E, Shakil AO, Schiff ER, Caldwell C, Kowdley KV, et al. Etiology and outcome for 295 patients with acute liver failure in the United States. Liver Transpl Surg 1999; 5(1): 86-9
6. Batur Y. Fulminan karaci¤er yetmezli¤i. In: Tekeli E, Bal›k ‹, eds. Viral Hepatit 2003. Ankara: Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i, 2003: 347-88
7. Jones AL. Mechanism of action and value of N-acetylcysteine in the treatment of early and late acetaminophen poisoning: a critical review. J Toxicol Clin Toxicol 1998; 36(4): 277-85
8. Roberts EA, Schilsky ML. A practice guideline on Wilson dise-ase. Hepatology 2003; 37(6): 1475-92
9. Wright TL, Mamish D, Combs C, Kim M, Donegan E, Ferrell L, et al. Hepatitis B virus and apparent fulminant non-A, non-B he-patitis. Lancet 1992; 339(8799): 952-55
10. A¤ufl N, Okan G, Ça¤lan-Çevik F, Sar›ca A. Akut viral hepatite ba¤l› fülminan karaci¤er yetmezli¤i geliflen olgular›n de¤erlendi-rilmesi. ‹nfeks Derg 2000; 14(3): 327-30
11. Özgür O, Hac›hasano¤lu A, Kart› SS, Oval› E. Nimesulid'e ba¤l› fülminan hepatit. Turk J Gastroenterol 2003; 14(3): 208-10 12. Koruk M, Savafl MC, Kaday›fç› A, Demirci F. Antitüberküloz
ilaçlar›n toksisitesine ba¤l› fülminan karaci¤er yetersizli¤i: iki ol-gu sunumu. Anadolu T›p Derg 2002; 4(1): 50-3
13. Atabek MA, Oran B, Demirezici P, Çal›flkan Ü, Erkul ‹. Tüberkü-loz tedavisinde geliflen fülminan hepatit (olgu sunumu). Genel T›p Derg 1999; 9(1): 23-6
14. Amitrano L, Guardascione MA, Schiavone EM, Brancaccio V, Antinolfi I, Iannaccone L, et al. Hepatic vein thrombosis leading to fulminant hepatic failure in a case of acute non-promyelocytic myelogenous leukemia. Blood Coagul Fibrinol 2006; 17(1): 59-61 15. El-Youssef M. Wilson disease. Mayo Clin Proc 2003; 78(9):
1126-36
16. Hou JW, Chou SP, Wang TR. Metabolic function and liver histo-pathology in Reye-like illnesses. Acta Paediatr 1996; 85(9): 1053-7 17. Li XM, Ma L, Yang YB, Shi ZJ, Zhou SS. Clinical characteristics
of fulminant hepatitis in pregnancy. World J Gastroenterol 2005; 11(29): 4600-3
18. Özdemir S, Ak›n P. Fülminan karaci¤er yetersizli¤i: etyolojik, kli-nik ve prognostik özellikleri. Cerrahpafla T›p Derg 2003; 34(1): 58-66
19. O'Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early indi-cators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97(2): 439-45
20. Schmidt LE, Dalhoff K. Alpha-fetoprotein is a predictor of outco-me in acetaminophen-induced liver injury. Hepatology 2005; 41(1): 26-31
21. Hanau C, Munoz SJ, Rubin R. Histopathological heterogeneity in fulminant hepatic failure. Hepatology 1995; 21(2): 345-51 22. Taflyaran MA, Parlak M, Ertek M, Y›lmaz fi. Akut viral hepatitli
olgular›n analizi. ‹nönü Üniv T›p Fak Derg 1995; 2(1): 37-9 23. Ferenci P. Brain dysfunction in fulminant hepatic failure. J
Hepa-tol 1994; 21(4): 487-90
24. Rinella ME, Sanyal A. Intensive management of hepatic failure. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27(3): 241-61
25. Larsen FS, Knudsen GM, Hansen BA. Pathophysiological chan-ges in cerebral circulation, oxidative metabolism and blood-brain barrier in patients with acute liver failure. Tailored cerebral oxy-gen utilization. J Hepatol 1997; 27(1): 231-8
26. Strauss G, Hansen BA, Kirkegaard P, Rasmussen A, Hjortrup A, Larsen FS. Liver function, cerebral blood flow autoregulation, and hepatic encephalopathy in fulminant hepatic failure. Hepato-logy 1997; 25(4): 837-9
27. Blei AT. Helicobacter pylori, harmful to the brain? Gut 2001; 48(5): 590-1
28. Cangiano C, Cardelli-Cangiano P, James JH, Rossi-Fanelli F, Pat-rizi MA, Brackett KA, et al. Brain microvessels take up large ne-utral amino acids in exchange for glutamine. Cooperative role of Na+-dependent and Na+-independent systems. J Biol Chem 1983; 258(14): 8949-54
29. Grippon P, Le Poncin-Lafitte M, Boschat M, Wang S, Faure G, Dutertre D, et al. Evidence for the role of ammonia in the intrace-rebral transfer and metabolism of tryptophan. Hepatology 1986; 6(4): 682-6
30. James JH, Ziparo V, Jeppsson B, Fischer JE. Hyperammonaemia, plasma aminoacid imbalance, and blood-brain aminoacid trans-port: a unified theory of portal-systemic encephalopathy. Lancet 1979; 2(8146): 772-5
31. Cordoba J, Blei AT. Brain edema and hepatic encephalopathy. Semin Liver Dis 1996; 16(3): 271-80
32. Blei AT, Olafsson S, Therrien G, Butterworth RF. Ammonia-in-duced brain edema and intracranial hypertension in rats after por-tacaval anastomosis. Hepatology 1994; 19(6): 1437-44
33. Blei AT, Larsen FS. Pathophysiology of cerebral edema in fulmi-nant hepatic failure. J Hepatol 1999; 31(4): 771-6
34. Allert N, Koller H, Siebler M. Ammonia-induced depolarization of cultured rat cortical astrocytes. Brain Res 1998; 782(1-2): 261-70 35. Pappas SC, Ferenci P, Schafer DF, Jones EA. Visual evoked po-tentials in a rabbit model of hepatic encephalopathy. II. Compari-son of hyperammonemic encephalopathy, postictal coma, and co-ma induced by synergistic neurotoxins. Gastroenterology 1984; 86(3): 546-51
36. Norenberg MD. Astrocytic-ammonia interactions in hepatic en-cephalopathy. Semin Liver Dis 1996; 16(3): 245-53
37. Yurdaydin C, Hortnagl H, Steindl P, Zimmermann C, Pifl C, Sin-ger EA, et al. Increased serotoninergic and noradrenergic activity in hepatic encephalopathy in rats with thioacetamide-induced acu-te liver failure. Hepatology 1990; 12(4 Pt 1): 695-700
38. Rao VL, Giguere JF, Layrargues GP, Butterworth RF. Increased activities of MAO-A and MAO-B in autopsied brain tissue from cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. Brain Res 1993; 621(2): 349-52
39. Lozeva V, Tuomisto L, Sola D, Plumed C, Hippelainen M, But-terworth R. Increased density of brain histamine H(1) receptors in rats with portacaval anastomosis and in cirrhotic patients with chronic hepatic encephalopathy. Hepatology 2001; 33(6): 1370-6 40. Cordoba J, Cabrera J, Lataif L, Penev P, Zee P, Blei AT. High
prevalence of sleep disturbance in cirrhosis. Hepatology 1998; 27(2): 339-45
41. Horowitz ME, Schafer DF, Molnar P, Jones EA, Blasberg RG, Patlak CS, et al. Increased blood-brain transfer in a rabbit model of acute liver failure. Gastroenterology 1983; 84 (5 Pt 1): 1003-11 42. Hawkins RA, Jessy J, Mans AM, De Joseph MR. Effect of
reducing brain glutamine synthesis on metabolic symptoms of hepatic encephalopathy. J Neurochem 1993; 60(3): 1000-6. 43. Keeffe EB. Acute liver failure. In: Friedman SL, McQuaid KR,
Grendell JH, eds. Current Diagnosis and Treatment in Gastroen-terology. 2nded. New York: McGraw-Hill, 2003: 536-45
44. Polson J, Lee WM. American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) position paper: the management of acute liver failure. Hepatology 2005; 41(5): 1179-97
45. Ash SR. Hemodiabsorption in treatment of acute hepatic failure and chronic cirrhosis with ascites. Artif Organs 1994; 18(5): 355-62 46. Riggio O, Varriale M, Testore GP, Di Rosa R, Di Rosa E, Merli
M, et al. Effect of lactitol and lactulose administration on the fecal flora in cirrhotic patients. J Clin Gastroenterol 1990; 12(4): 433-6 47. Barbaro G, Di Lorenzo G, Soldini M, Giancaspro G, Bellomo G,
Belloni G, et al. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III and IVa in patients with cirrhosis: an Italian multicenter double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Hepatology 1998; 28(2): 374-8
48. Gentile S, Guarino G, Romano M, Alagia IA, Fierro M, Annun-ziata S, et al. A randomized controlled trial of acarbose in hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3(2): 184-91 49. Lee WM. Acute liver failure. N Engl J Med 1993; 329(25): 1862-72 50. Blei AT. Cerebral edema and intracranial hypertension in acute
liver failure: distinct aspects of the same problem. Hepatology 1991; 13(2): 376-9
51. Williams R, Gimson AE. Intensive liver care and management of acute hepatic failure. Dig Dis Sci 1991; 36(6): 820-6
52. Caraceni P, Van Thiel DH. Acute liver failure. Lancet 1995; 345(8943): 163-9.
53. Traber P, Dal Canto M, Ganger D, Blei AT. Effect of body tem-perature on brain edema and encephalopathy in the rat after hepatic devascularization. Gastroenterology 1989; 96(3): 885-91 54. Ellis AJ, Wendon JA, Williams R. Subclinical seizure activity and
prophylactic phenytoin infusion in acute liver failure: a controlled clinical trial. Hepatology 2000; 32(3): 536-41
55. Murphy N, Auzinger G, Bernel W, Wendon J. The effect of hypertonic sodium chloride on intracranial pressure in patients with acute liver failure. Hepatology 2004; 39(2): 464-70 56. Munoz SJ. Difficult management problems in fulminant hepatic
failure. Semin Liver Dis 1993; 13(4): 395-413
57. Mas A, Rodes J. Fulminant hepatic failure. Lancet 1997; 349(9058): 1081-5
58. Dear JW, Yasuda H, Hu X, Hieny S, Yuen PS, Hewitt SM, et al. Sepsis-induced organ failure is mediated by different pathways in the kidney and liver: acute renal failure is dependent on MyD88 but not renal cell apoptosis. Kidney Int 2006; 69(5): 832-6 59. Rolando N, Harvey F, Brahm J, Philpott-Howard J, Alexander G,
Casewell M, et al. Fungal infection: a common, unrecognised complication of acute liver failure. J Hepatol 1991; 12(1): 1-9 60. Naylor CD, O'Rourke K, Detsky AS, Baker JP. Parenteral
nut-rition with branched-chain amino acids in hepatic encep-halopathy. A meta-analysis. Gastroenterology 1989; 97(4): 1033-42 61. Cook D, Guyatt G, Marshall J, Leasa D, Fuller H, Hall R, et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of up-per gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ven-tilation. N Engl J Med 1998; 338(12): 791-7
62. Lasky MR, Metzler MH, Phillips JO. A prospective study of omeprazole suspension to prevent clinically significant gastroin-testinal bleeding from stress ulcers in mechanically ventilated trauma patients. J Trauma 1998; 44(3): 527-33
63. Woolf GM, Redeker AG. Treatment of fulminant hepatic failure with insulin and glucagon. A randomized, controlled trial. Dig Dis Sci 1991; 36(1): 92-6
64. O'Grady JG, Gimson AE, O'Brien CJ, Pucknell A, Hughes RD, Williams R. Controlled trials of charcoal hemoperfusion and prognostic factors in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1988; 94(5 Pt 1): 1186-92
65. Dhiman RK, Seth AK, Jain S, Chawla YK, Dilawari JB. Prognos-tic evaluation of early indicators in fulminant hepaPrognos-tic failure by multivariate analysis. Dig Dis Sci 1998; 43(6): 1311-6
66. Huo TI, J.C. W, Sheng WY, Chan CY, Hwang SJ, Chen TZ, et al. Prognostic factor analysis of fulminant and subfulminant hepatic failure in an area endemic for hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 1996; 11(6): 560-5
67. Takahashi Y, Kumada H, Shimizu M, Tanikawa K, Kumashiro R, Omata M, et al. A multicenter study on the prognosis of fulminant viral hepatitis: early prediction for liver transplantation. Hepatology 1994; 19(5): 1065-71
68. Lake JR, Sussman NL. Determining prognosis in patients with fulminant hepatic failure: when you absolutely, positively have to know the answer. Hepatology 1995; 21(3): 879-82
69. Anand AC, Nightingale P, Neuberger JM. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure: an assessment of the King's criteria. J Hepatol 1997; 26(1): 62-8
