Fulminan karaci¤er yetmezli¤i (FKY), daha önce bilinen bir karaci¤er hastal›¤› olmayan kiflide, ani olarak ortaya ç›kan a¤›r karaci¤er hasar› ve hepa- tik ensefalopati olarak tan›mlan›r. Hastal›k çoklu organ yetmezli¤ine neden olur ve mortalitesi yük- sektir. Karaci¤er transplantasyonu yap›lmayan FKY’li hastalar›n yar›dan fazlas› kaybedilir.
FKY’de prognozun kötü olmas›; karaci¤er hasar›- n›n ciddiyeti, karaci¤er hücrelerinin kendini yeni- leyememesi ve proinflamatuvar sitokin sal›n›m›- na ba¤l› olarak geliflen çoklu organ yetmezli¤i ile iliflkilidir (1).
“King’s College Hospital”da 1993-1994 y›llar›nda ta- kip edilen 342 akut karaci¤er yetmezli¤i vakas›nda saptanan nedenler Tablo 1’de verilmifltir (2).
Kuzey Amerika ve Avrupa’da akut karaci¤er yet- mezli¤i vakalar›n›n %50 kadar›n› akut viral hepa- titler oluflturur. Ancak vakalar›n önemli bir k›s- m›nda, klinik tablo viral hepatitle uyumlu olmas›- na karfl›n spesifik bir ajan saptanamam›flt›r. Yeni tarif edilen GB virüsünün fulminan viral hepatit etyolojisindeki yeri bilinmemektedir. Hepatit E daha çok gebelerde fulminan hepatit nedeni ola- rak görülmektedir. Ülkemizden, Yurtayd›n ve ar- kadafllar›n›n Türkiye’de alt› merkezden toplanan verilerde; 135 fulminan hepatit vakas›nda; viral hepatit %39.3, ilaca ba¤l› %20.7, kriptojenik
%19.3, Wilson hastal›¤› %6.7, amanita phalloides
%5.2, gebelik %3, di¤er nedenler %5.2 olarak bildi- rilmifltir (3).
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 11-14 11
Fulminan Karaci¤er Yetmezli¤inde Etyopatogenez
Fügen ÇOKÇA1
1Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA
Tablo 1. Akut karaci¤er yetmezli¤inde etyoloji.
• Aşırı doz Asetaminofen Ekstazi
• Viral hepatitler Hepatit A virüsü Hepatit B virüsü
Non A, B, C, D, E (kriptojenik)
• Diğer nedenler Wilson hastalığı
Gebelikte yağlı karaciğer Lenfoma/malign infiltrasyon Sepsis
Budd-Chiari İskemik hepatit Çeşitli diğer nedenler
• İdiyosenkratik ilaç reaksiyonu Lamotrijin
Siproteron
Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar Klorokin
Rifampisin/izoniazid Halotan
Flukloksasilin
FULM‹NAN KARAC‹⁄ER YETMEZL‹⁄‹NDE V‹RAL ETYOLOJ‹
FKY’nin en s›k nedeni viral hepatitlerdir. Geliflmifl ülkelerde hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonu tek bafl›na veya di¤er virüslerle koinfeksiyon fleklinde FKY’ye neden olabilir. Bununla birlikte en yüksek fatal hepatit insidans›, sporadik akut ne A ne B he- patitlerinde bildirilmifltir. Hepatit C virüsü (HCV) ve hepatit E virüsü (HEV) infeksiyonlar›nda FKY geliflimi daha nadirdir. HBV tafl›y›c›lar›nda, viral replikasyonun reaktivasyonu da fulminan hepati- te neden olabilir. Bu durum, onkoloji hastalar›nda veya transplant hastalar›nda immünsüpresif teda- vinin kesilmesini takiben görülebilir. Hepatit virü- sü d›fl›ndaki virüslerden; herpes simpleks virüs, adenovirüs, Epstein-Barr virüs (EBV), sitomegalo- virüs (CMV) ve varisella da özellikle immünsüpre- sif konakta fulminan hepatite yol açabilir (1,4).
Hepatit virüslerinin ço¤u sitopatik etki göster- mez. Bu virüslerin neden oldu¤u hepatik hasar, infekte hepatosit yüzeyinde MHC arac›l›¤›yla eksprese olan viral antijenlere yönelik immün ya- n›t›n sonucudur. ‹nfeksiyon s›ras›nda hem karaci-
¤er hücrelerinden virüsün temizlenmesi hem de karaci¤er hasar›, bir veya daha çok viral proteine karfl› geliflen immün yan›t›n bir sonucudur (1,5).
HBV’nin neden oldu¤u FKY’de HBV’nin prekor bölgesinde mutasyon insidans› yüksektir. Prekor bölgesinde kor proteini (HBcAg) için promoter elemanlar yer al›r. Prekor ve core promoter böl- gesindeki mutasyonlar›n fulminan hepatit gelifli- mindeki önemi tam olarak bilinmemektedir. Bu- nunla birlikte prekor 1896 ve 1862 nükleotid mu- tasyonlar› ile core promoter 1762, 1764, 1768, 1770 nükleotid mutasyonlar›n›n fulminan hepatit- le iliflkisini bildiren çok say›da çal›flma vard›r (6- 10). Replikasyon yetene¤i artm›fl ve/veya HBeAg ekspresyonu defektli viral varyantlar, baz› fulmi- nan hepatit vakalar›n›n patogenezinde rol oyna- yabilir ancak di¤er viral ve konak faktörlerini de dikkate almak gerekir (11).
KONA⁄IN CEVABI Sitotoksik T-Lenfosit Cevab›
Akut hepatit ve fulminan hepatitte, infekte hepa- tositlerin MHC-1 arac›l›kl› CD8+ sitotoksik T-len- fositleri taraf›ndan direkt olarak ortadan kald›r›l- mas›, viral klerensin en önemli belirleyicisidir.
Kronik infekte hastalarda sitotoksik T-lenfosit ce- vab› nispeten zay›f ve s›n›rl›d›r. Akut veya fulmi- nan B hepatitinde spesifik sitotoksik T-lenfosit
cevab› gözlenmekle birlikte, genellikle tek bafl›na masif karaci¤er nekrozuna yol açacak yeterlilikte de¤ildir. Antijene spesifik sitotoksik T-lenfositler, direkt sitosidal etkinin yan› s›ra, infekte hepatosit- leri haraplamak üzere di¤er inflamatuvar hücreleri de harekete geçiren bir dizi immün yan›t› da baflla- t›r. Dahas›, antijene spesifik T-lenfositlerinin aktif olarak salg›lad›¤› interferon-gama (IFN-γ), makro- fajlardan tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve in- terlökin (IL)-1 gibi proinflamatuvar sitokinlerin sal›n›m›na yol açar. Bu durum da fulminan hepa- tit patogenezine katk›da bulunabilir (1,5).
Makrofaj Aktivasyonu
Viral FKY için belirleyici olan masif karaci¤er ha- rabiyetinde, anahtar rolü makrofaj aktivasyonu oynar. Viral FKY’nin klasik bulgusu, aktive Kupffer hücrelerinin say›ca artmas› ve makrofaj infiltras- yonudur. Aktive makrofajlar, sitokin sal›n›m›, reak- tif oksijen üretimi, lizozomal protein sal›n›m› gibi çeflitli mekanizmalarla doku hasar›na neden olur.
Makrofajlardan sal›nan sitokinler, inflamasyonun sistemik etkilerinden sorumlu di¤er inflamatuvar hücreleri (özellikle nötrofiller) harekete geçirir.
Ayr›ca aktive makrofajlar, doku faktörü (FVII için ko-reseptör) ve fg12 gibi immün koagülanlar üre- tir ve bunlar›n her ikisi de hepatik mikrosirkülas- yonu bozarak fibrinoid nekroza neden olur (1).
Sitokinlerin Etkisi
Viral FKY’de IL-1, TNF-α ve IL-6’n›n sistemik ola- rak artt›¤› saptan›r. Bu proinflamatuvar sitokin- lerin kayna¤›, karaci¤erdeki Kupffer hücreleri- dir. Veriler, TNF-α ve IFN-γ gibi sitokinlerin lokal olarak üretilmesinin, karaci¤er nekrozu için ge- rekli oldu¤unu düflündürmektedir. Sitokinlerin lokal olarak sal›n›m›n›n; hücre yenilenmesinin engellenmesi, hepatosit apopitozu, lökositlerin infiltrasyonu ve aktivasyonu, vasküler adezyon moleküllerinin uyar›lmas› gibi baflka etkileri de vard›r (1).
Karaci¤er Hücre Apopitozu
Fulminan hepatit, histopatolojik olarak karaci¤er dokusunun masif nekroinflamasyonudur. Karaci-
¤er hasar›na neden olan mekanizma halen tam olarak aç›klanabilmifl de¤ildir. Virüsle infekte hücrelere karfl› oluflan konak immün yan›t›yla or- taya ç›kan hepatosit apopitozunun, karaci¤er nekrozunda önemli rolü oldu¤u düflünülmektedir.
Apopitozda, sistein proteaz olarak bilinen kas- pazlar kritik önem tafl›r. Bu kaspazlar›n aktivas- yonu programl› hücre ölümünün terminal aflama- Çokça F.
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 11-14
12
s›n› yönlendirir (kromatin yo¤unlaflmas›, DNA fragmantasyonu, nükleer membran›n parçalan- mas›, fosfatidilserinin eksternalizasyonu, apopi- totik cisimlerin oluflumu gibi). HBV infeksiyonu seyri s›ras›nda, virüs spesifik sitotoksik T-lenfo- sitleri, infekte hepatositler üzerinde MHC taraf›n- dan önceden belirlenmifl olan HBV antijenlerini tan›r. Bunu takiben, infekte hepatositte apopitoz- la sonuçlanan süreç bafllar. FKY’de apopitozun gerçek rolü ve altta yatan mekanizma hala tam olarak bilinmemekle birlikte, Fas ve TNF-α’n›n önemli rolü oldu¤u düflünülmektedir.
Fas ve Fas-L FKY geliflirken, birçok hepatosit üze- rinde kuvvetle eksprese olur. Hepatosit apopito- zunun indüklenmesinde, TNF-α da kritik öneme sahiptir. FKY nedeniyle ölen kiflilerde TNF-α ve re- septörü (TNFR-1) düzeylerinde önemli art›fl oldu-
¤u bildirilmifltir. TNF-α ve TNFR-1’in ekspresyon düzeyi, apopitotik hepatosit say›s›yla yak›ndan iliflkili bulunmufltur. FKY’de, Fas ve apopitozun önemli rolü oldu¤una dair deliller bulunmakla birlikte, Fas’›n rolünün belirsiz oldu¤una dair ör- nekler de vard›r (1).
Koagülasyon Yolunun Rolü
Kona¤›n inflamasyon yan›t›n›n bir parças› da ko- agülasyon kaskad›n›n aktivasyonudur. ‹nflamas- yon kaskad› ile koagülasyon aras›nda çok s›k› et- kileflim vard›r. Koagülasyon sisteminin aktivasyo- nu direkt olarak inflamatuvar etkili faktörlerin (trombin, Faktör Xa, fibrinopeptidler gibi) sal›n›- m›na neden olur. Bu faktörler sonunda fibrin de- polanmas›na yol açar. Mikrovasküler tromboz, lö- kosit birikimi ve inflamatuvar yan›t›n tetiklenme- si gerçekleflir.
Trombin, karaci¤er hasar›nda, özellikle fulminan viral hepatitte çok önemli bir mediatördür. Trom- binin lokal olarak üretilmesi, akut karaci¤er hasa- r›nda görülen fibrin depolanmas›n› aç›klayabilir.
Mononükleer hücreler üzerindeki trombin resep- tör ekspresyonu, viral FKY’de dramatik olarak ar- tar. Fulminan hepatitli hastalardan al›nan doku örneklerinde trombin reseptör immün boyanma- s› belirgin flekilde artar.
Makrofajlar ve endotel hücreleri immün yan›t›n bir parças› olarak, doku faktörü ve protrombinaz (fg12) gibi fulminan hepatit patogenezinde görev alan immünkoagülanlar üretir (1).
Fulminan Karaci¤er Yetmezli¤i Modelleri Fulminan hepatit patogenezini anlamada iki önemli güçlük vard›r.
1. ‹nsan hepatit virüslerini in vitro ço¤altacak uy- gun hücre kültür sistemlerinin bulunmay›fl›, 2. FKY’nin insanlardaki klinik tablosuna benzer büyük hayvan modellerinin bulunmay›fl›.
Bu güçlüklere karfl›n, iki küçük, kemirici hayvan modeli, viral FKY’nin moleküler mekanizmas›n›n anlafl›lmas›nda büyük yarar sa¤lam›flt›r.
Transgeneik Fare Modeli
HBsAg spesifik sitotoksik T-lenfositlerinin, HBsAg transgenetik fareye enjekte edilmesiyle akut nek- roinflamatuvar karaci¤er hastal›¤› indüklenmek- tedir. Hastal›k tek hücre nekrozundan, masif he- patosit hasar›na kadar giden üç aflamada gelifl- mektedir.
Birinci aflamada; sitotoksik T-lenfosit enjeksiyo- nunu takiben bir saat içerisinde az say›da hepa- tosit, spesifik sitotoksik T-lenfositlerle direkt etki- leflim sonucu apopitoza gider. Histopatolojik ola- rak, akut viral hepatite benzer bulgular (da¤›n›k, asidofilik Councilman cisimcikleri gibi) saptan›r.
‹kinci aflama, sitotoksik T-lenfosit enjeksiyonunu takiben 12-24 saat içerisinde ortaya ç›kar. Artm›fl hepatoselüler apopitoz ve nekroinflamatuvar odaklar görülür. HBsAg spesifik olmayan inflama- tuvar hücreler, özellikle mononükleer hücreler ve nötrofiller bu hasar›n belirleyicisidir. Üçüncü afla- ma, enjeksiyonu takiben 24-72 saat içinde gerçek- leflir. Masif karaci¤er nekrozu, inflamatuvar hücre infiltrasyonu, Kupffer hücre hiperplazisi ile karak- terizedir. Histopatolojik bulgular, insanlarda HBV’ye ba¤l› fulminan hepatitte görülen patolojik karaci¤er de¤iflikliklerine benzerdir. HBsAg spesi- fik olmayan inflamatuvar hücreler, masif hepato- selüler hasarda kritik rol oynar. Önceden IFN-γ an- tikoru uygulanmas›, hücre ölümünü %97’den fazla azalt›r. Bu durum, fulminan hepatit gelifliminde, muhtemelen makrofajlar› aktive etmek yoluyla bu sitokinin oynad›¤› rolün önemini gösterir.
Transgeneik HBsAg modeli, FKY’deki patolojik me- kanizmalar› aç›klamada yard›mc› olmas›na karfl›n, gerçek klinik durumdaki replike olan virüs bulun- may›fl›, bu modelin en önemli s›n›rlamas›d›r (1).
MHV-3 (Murine Hepatitis Virus-3)’ün
‹ndükledi¤i FKY Modeli
Duyarl› BALB/cJ farelerde, MHV-3 infeksiyonu makrofaj aktivasyonu, proinflamatuvar mediatör sal›n›m›, sinüzoidal tromboz ve hepatoselüler nekrozla karakterize FKY’ye neden olur. MHV-3 infeksiyonunu takiben virüs bafll›ca karaci¤erde ço¤al›r. Yirmidört-k›rksekiz saat içinde, makrofaj Fulminan Karaci¤er Yetmezli¤inde Etyopatogenez
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 11-14 13
aktivasyonu ve sinüzoidal tromboz görülür. He- patik nekroz alanlar›nda mononükleer hücre ve nötrofil infiltrasyonu saptan›r (1).
Fulminan viral hepatitlerde patogenez kesin bilin- memekle birlikte virüs ve kona¤a ait faktörlerin rolü oldu¤u düflünülmektedir.
KAYNAKLAR
1. Liu M, Chan CWY, McGilvray ID, Ning Q, Levy GA. Fulminant viral hepatitis: Molecular and cel- lular basis, and clinical implications. Exp Rev Mol Med 2001; 28 March, http://www- ermm.cbcu.cam.ac.uk/01002812h.htm
2. Williams R. Classification, etiology, and conside- rations of outcome in acute liver failure. Semin Liv Dis 1996; 16: 343-48.
3. Yurtayd›n C, Batur Y, Akarca US ve ark. Türki- ye’de fulminant hepatit. The Turkish Journal of Gastroenterology 2003; 14 (Suppl 1): 5.
4. Flowers MA, Heathcote J, Wanless IR, et al. Ful- minant hepatitis as a consequence of reactivation of hepatitis B virus infection after discontinuation of low-, dose methotrexate therapy. Ann Intern Med 1990; 112: 381-82.
5. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection- natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: 1118-29.
6. Sato S, Suzuki K, Akahane Y, et al. Hepatitis B vi- rus strain with mutations in the core promoter in patients with fulminant hepatitis. Ann Intern Med 1995; 122: 241-8.
7. Baumert TF, Rogers SA, Kiyoshi H, Liang TJ.
Two core promoter mutations identified in a he- patitis B virus strain associated with fulminant hepatitis result in enhanced viral replication. J Clin Invest 1996; 98: 2268-76.
8. Flodgren E, Bengtsson S, Knutsson M, et al. Re- cent high incidence of fulminant hepatitis in Sa- mara, Russia: Molecular analysis of prevailing hepatitis B and D virus strains. J Clin Microbiol 2000; 38: 3311-16.
9. Petrosillo N, Ippolita G, Solforosi L, Varaldo PE, Clementi M, Manzin A. Molecular epidemiology of an outbreak of fulminant hepatitis B. J Clin Microbiol 2000; 38: 2975-81.
10. Hou J, Lin Y, Waters J, et al. Detection and signi- ficance of a G1862T variant of hepatitis B virus in Chinese patients with fulminant hepatitis. J Gen Virol 2002; 83: 2291-8.
11. Sterneck M, Kalinina T, Gunther S, et al. Functi- onal analysis of HBV genomes from patients with fulminant hepatitis. Hepatology 1998; 28: 1390-7.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Fügen ÇOKÇA
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve
‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›
ANKARA Çokça F.
Viral Hepatit Dergisi 2005; 10(1): 11-14
14
