B‹R R‹SK OLARAK L‹P‹D PROF‹L‹
‹smet TAMER,1Reflat DABAK,1Gonca TAMER,2Serdar ÖZTORA,3Ayflen FENERC‹O⁄LU4
1Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Aile Hekimli¤i; 2Göztepe E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Ünitesi;3Dr. Sadi Konuk Bak›rköy E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Aile Hekimli¤i;
4Yeditepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Aile Hekimli¤i Anabilim Dal›
Baflvuru tarihi: 9.1.2008 Kabul tarihi: 24.3.2008
‹letiflim: Dr. ‹smet Tamer. Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Aile Hekimli¤i, E-5 Karayolu Cevizli Kavfla¤›, 34865 Kartal, ‹stanbul.
Tel: +90 - 216 - 441 39 00 / 2757 e-posta: ismettamer@yahoo.com
LIPID PROFILE AS A CARDIOVASCULAR RISK FACTOR IN PATIENTS WITH SUBCLINICAL HYPOTHYROIDISM
Subklinik hipotiroidizm, normal serum serbest T4 ve serbest T3 seviyelerine karfl›n tiroid stimulan hormon düzeylerinde yükselme ile kendini gösteren bir durumdur. Aflikar hipotiroidizmin genellikle efllik eden hiper- kolesterolemi ile beraber ateroskleroz ve bunu izleyen kardiyovasküler hastal›k için bir risk faktörü oldu¤u yayg›n flekilde kabul görmüfltür. Bu çal›flman›n amac›, subklinik hipotiroidili (SKH) bir hasta grubunda lipid profilini yafl ve cinsiyet uyumlu ötiroid kontrol grubu ile karfl›laflt›rarak de¤erlendirmektir. Daha önceden ti- roid bezi ya da aterosklerotik damar hastal›¤› da dahil olmak üzere herhangi bir sistemik hastal›k ile ilgili her- hangi bir belirti veya bulgusu olmayan ve tiroid fonksiyon testlerini etkileyecek ilaç hikayesi de bulunmayan hastalar aras›ndan tiroid stimulan hormon düzeyi yükselmifl bulunanlarda tiroid fonksiyon testleri ve lipid pro- fili incelendi. Hasta grubunda serum total kolesterol ve LDL seviyeleri, ötiroid kontrol grubuna göre anlaml›
flekilde yüksek bulundu. ‹ki grup aras›nda serum HDL düzeyleri aç›s›ndan anlaml› fark saptanmad›. Ateroje- nik lipoproteinlerden LDL ve TG düzeyleri ile total kolesterolün hasta grubunda, ötiroid kontrol grubuna gö- re anlaml› flekilde yüksek bulunmas›n›n yan› s›ra; gerek total kolesterol, gerekse aterojenik lipidlerin yüksek düzeyde bulunmufl olmalar›, SKH’li hasta grubunda kardiyovasküler morbidite ve mortalite aç›s›ndan riskin artm›fl oldu¤unu düflündürmektedir.
Anahtar Sözcükler: Hiperlipidemi; kardiyovasküler risk; subklinik hipotiroidi.
Subclinical hypothyroidism is a disorder characterized by persistently elevated plasma thyroid stimulating hormone concentrations and the presence of normal levels of free thyroxine and free triiodothyronine hor- mones. Overt hypothyroidism, with its accompanying hypercholesterolemia, is widely recognized as a risk fac- tor for atherosclerosis and cardiovascular disease. The aim of this study was to assess the lipid profile in patients with subclinical hypothyroidism. Thyroid function tests and lipoprotein profile were assessed both in patients with high TSH levels and normal thyroid hormones, without any systemic disease history and in healthy controls. Serum total cholesterol, triglyceride and LDL cholesterol levels were significantly elevated in the patients group when compared with those of euthyroid controls, but there was not any significant dif- ference at HDL cholesterol levels between two groups. As the relationship between dyslipidemia and athero- sclerosis is well established, subclinical hypothyroidism may potentially contribute to an atherogenic lipid profile resulting in increased cardiovascular risk.
Key Words:Hiperlipidemia; cardiovascular risk; subclinical hypothyroidism.
Son y›llarda toplumda giderek artan s›kl›kta rast- lanan subklinik hipotiroidizm (SKH) takip ve te- davisi tart›flmalara neden olabilen bir sendrom- dur. SKH, normal serum serbest T4 (sT4) ve ser- best T3 (sT3) seviyelerine karfl›n tiroid stimulan hormon (TSH) düzeylerinde yükselme ile kendi- ni gösteren bir durum olarak tan›mlanmaktad›r.
Kad›nlarda erkeklere göre daha s›k rastlan›r ve ilerleyen yaflla birlikte s›kl›¤› artar. Gençlerde pek yayg›n olmamakla beraber, genel nüfusun
%6-17’sinde rastlanabilir. Yetmifl dört yafl üzerin- deki kad›nlarda %21 ve erkeklerde %16 olmak üzere, yafll›larda en yüksek s›kl›kta görüldü¤ü bildirilmifltir.[1-3]
Aflikar hipotiroidizmin genellikle efllik eden hi- perkolesterolemi ile beraber ateroskleroz ve bunu izleyen kardiyovasküler hastal›k için bir risk fak- törü oldu¤u yayg›n flekilde kabul görmüfltür.[4-6]
Aflikar hipotiroidizm ile ayn› etyolojiye sahip SKH’li hastalar, genellikle klasik hipotiroidizm semptom ve bulgular›n› vermemekte, dolay›s›yla rutin muayenelerde gözden kaçabilmektedirler.
Çal›flmalarda SKH’li hastalarda koroner arter hastal›¤› ile sonlanan hiperlipidemi ile SKH ara- s›nda bir iliflki oldu¤u öne sürülmekle beraber, di-
¤er baz› çal›flmalarda SKH’li hastalarda kardiyo- vasküler riskin artt›¤› gösterilememifltir. Bir bafl- ka tart›flma konusu ise SKH’li hastalarda erken bafllanan levotiroksin tedavisi ile varolan hiperli- pideminin düzeltilip düzeltilemeyece¤idir. Levo- tiroksin tedavisi ile ötiroid duruma getirilen SKH’li hastalarda mevcut hiperlipideminin fark- l›l›k göstermedi¤i baz› çal›flmalar da vard›r.[7-11]
Çok merkezli, gözlemsel ve kesitsel bu çal›flma- da, SKH’li bir hasta grubunda lipid profili saptan- d›, yafl ve cinsiyet uyumlu ötiroid kontrol grubu ile karfl›laflt›r›ld›, sonuçlar de¤erlendirildi.
HASTALAR VE YÖNTEM
‹stanbul Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Arafl- t›rma Hastanesi, Bak›rköy Dr. Sadi Konuk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Aile Hekimli¤i polikli- nikleri ile Yeditepe Üniversitesi T›p Fakültesi Ai- le Hekimli¤i Anabilim Dal› poliklini¤ine baflvu- ran; daha önceden tiroid bezi ya da aterosklerotik damar hastal›¤› da dahil olmak üzere herhangi bir
sistemik hastal›¤a iliflkin belirti veya bulgusu ol- mayan ve tiroid fonksiyon testlerini etkileyecek ilaç hikayesi de bulunmayan eriflkin yafl grubu hastalar (≥19 yafl) aras›ndan TSH düzeyi yüksel- mifl bulunan ard›fl›k 248 hasta çal›flmaya dahil edildi. Detayl› anamnez ve fizik muayene ile has- talar›n boy, kilo, oturur durumda kan bas›nc› öl- çümleri al›nd›, vücut kitle indeksi (VK‹) hesapla- malar› yap›ld›. Tiroid fonksiyon testleri (TSH, sT4, sT3) sonras› SKH tan›s› alan tüm hastalarda biyokimyasal parametre olarak açl›k kan gluko- zu, lipid profili, üre, kreatinin, karaci¤er enzimle- ri (ALT, AST), tam kan say›m› ve tam idrar tet- kikleri ile tiroid antikorlar›ndan antitiroid perok- sidaz (Anti-TPO) ve antitiroglobulin (Anti-TG) bak›ld›. Standart 12 derivasyonlu elektrokardiog- ram (EKG) ve gö¤üs radyografileri çekildi. Has- talardan 65 yafl üzeri ya da obez (VK‹ >30 kg/m2) olanlarla sigara içenler; istirahat EKG’sinde iske- mi bulgular›na rastlananlar; hipertansiyon, diya- bet, renal veya hepatik hastal›k ya da sistemik baflka bir hastal›¤› bulunanlarla hamile kad›nlar çal›flma d›fl› tutuldu.
Çal›flmaya al›nan 248 hasta aras›ndan yüksek se- rum TSH düzeyinin (>4,20 µIU/ml, normal aral›-
¤›: 0,27-4,20 µIU/ml) saptand›¤›, ancak sT4 (nor- mal aral›¤›: 12-22 pmol/l) ve sT3 (normal aral›¤›:
3,65-6,8 pmol/l) düzeylerinin normal s›n›rlarda bulundu¤u 44 olguya (35 kad›n ve 9 erkek) SKH tan›s› konuldu. TSH ile sT4 ve sT3 seviyeleri spesifik RIA yöntemi ile ölçüldü. TSH yüksek ç›- kan olgularda anti-TPO ve anti-TG düzeyleri spe- sifik RIA veya immünoradyometrik yöntemle öl- çüldü. Serum lipidlerinden total kolesterol, yük- sek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL) ve trig- liseridler (TG) enzimatik yöntem ile ölçüldükten sonra düflük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL), Friedewald formülü uygulanarak hesap- land›.[12]
Polikliniklere, spesifik olmayan baflka flikayetler- le baflvuran hastalar aras›ndan görüflülen ve tiro- id ile ilgili hastal›¤› ya da aterosklerotik damar hastal›¤› olmayan; tiroid ve kardiyovasküler sis- tem d›fl› sistemik baflka bir hastal›k hikayesi de bulunmayan, yafl ve cinsiyet aç›s›ndan hasta gru- bu ile uyumlu seçilen 30 gönüllü (23 kad›n ve 7 erkek), kontrol grubu olarak çal›flmaya dahil edil-
di ve ayn› tetkik prosedürü onlara da aynen uygu- land›.
Her iki gruptan da çal›flmaya dahil edilen tüm ol- gular›n sa¤l›k durumlar› iyiydi ve hepsinden Hel- sinki deklarasyonuna uygun flekilde bilgilendiril- mifl onamlar› al›nd›.
Tüm veriler ortalama ± standart sapma (SD) flek- linde sunuldu. Demografik de¤iflkenleri tan›mla- mak için t-testi ve Mann-Whitney U testi, frekans farkl›l›klar› için ki-kare testi kullan›ld›. Anlaml›- l›k efli¤i için p de¤eri 0,05 olarak kabul edildi. Ve- rilerin istatistiksel de¤erlendirmesi için “SPSS for Windows V.13” bilgisayar yaz›l›m› kullan›ld›.
B U L G U L A R
Hasta ve kontrol grubundaki tüm olgular yafl, cin- siyet ve VK‹ aç›s›ndan uyumluydular. Hasta gru- bunda sistolik ve diyastolik kan bas›nçlar›, kon- trol grubuna göre hafifçe yükseklik e¤ilimi gös- termekle beraber anlaml› bir fark bulunmad›. ‹sti- rahat elektrokardiyogramlar›nda herhangi bir pa- tolojik bulguya rastlanmad› ve tüm olgularda si- nüs ritmi hakimdi. Çekilen gö¤üs röntgenlerinde herhangi bir patolojik bulgu saptanmad›. Biyo- kimyasal parametrelerden açl›k kan glukozu, üre, kreatinin ve karaci¤er enzimlerinden ALT, AST ile tam kan ve idrar tetkikleri her iki grupta da normal s›n›r de¤erler içerisinde bulundu ve iki
grup aras›nda herhangi bir fark saptanmad›
(p>0,05).
Tiroid Hormonlar›
Ortalama serum TSH de¤eri SKH’li hasta gru- bunda 5,86±1,1 µIU/ml olarak saptanm›fl olup, bu de¤er kontrol grubuna göre anlaml› flekilde yük- sek bulundu. Çal›flma bafllang›c›nda taranan 248 olgu dikkate al›nd›¤›nda, çal›flmam›zdaki SKH s›kl›¤› %17,74 olarak saptand›. Her iki grupta da ölçülen sT4 ve sT3 düzeyleri normal s›n›rlar ara- s›nda saptanm›fl olup, sT4 ve sT3 düzeyleri aç›- s›ndan SKH’li grup ile ötiroid kontrol grubu ara- s›nda anlaml› bir fark bulunmam›flt›r (Tablo I).
Tiroid otoantikor ölçümleri de¤erlendirildi¤inde, ötiroid kontrol grubunda hiç pozitif antikor sap- tanmazken, SKH’li hasta grubundaki tüm olgu- larda dikkat çekici flekilde hem anti-TPO hem de anti-TG antikorlar› pozitif olarak bulundu.
Lipoprotein Profili
Serum lipoprotein düzeyi ölçümlerinden total ko- lesterol ve LDL seviyeleri ortalamalar›, SKH’li hasta grubunda s›ras›yla 248±27 mg/dl ve 168±14 mg/dl ile ötiroid kontrol grubuna göre anlaml› flekilde yüksek bulunmufl olup, bu de¤er- ler NCEP ATP III (Yetiflkinlerde Yüksek Kan Ko- lesterolünün Tespiti, De¤erlendirilmesi ve Teda- visi Üzerine Ulusal Kolesterol E¤itim Program›
Uzman Paneli’nin Üçüncü Raporu, 2001) k›lavu-
Tablo I. Olgular›n demografik, klinik ve biyokimyasal özellikleri Hasta grubu Kontrol grubu p
(n=44) (n=30)
Yafl (y›l) 54,9±11,4 52,4±9,2 *
Cinsiyet (K / E) 35 / 9 23 / 7 *
VK‹ (kg/m2) 27,4±2,2 28,2±1,5 *
Total kolesterol (mg/dl) 248±27 198±18 <0,05
HDL (mg/dl) 42±5 44±4 *
LDL (mg/dl) 168±14 134±24 <0,05
Trigliseridler (mg/dl) 141±11 119±16 <0,05
TSH (µIU/ml) 5,86±1,1 2,46±0,46 <0,01
FT4 (pmol/L) 18,12±1,9 16,54±2,4 *
FT3 (pmol/L) 3,99±0,4 4,12±0,3 *
Anti-TPO (IU/ml) Pozitif Negatif
Anti-TG (IU/ml) Pozitif Negatif
* Anlaml› de¤il.
zuna göre kardiyovasküler risk de¤erlendirmesi aç›s›ndan da “yüksek” de¤erlerdir.[13] Hasta gru- bundaki TG de¤erleri ortalamas›, NCEP ATP III k›lavuzuna göre “normal” s›n›rlarda (141±11 mg/dl; normal <150 mg/dl, NCEP ATP III, 2001) olmakla beraber, SKH’li hasta grubunda ölçülen de¤erler, ötiroid kontrol grubuna göre anlaml› fle- kilde yüksek bulunmufltur (p<0,05). Her iki grup- ta ölçülen HDL de¤erleri ortalamalar›, NCEP ATP III k›lavuzuna göre normal s›n›rlarda olup her iki grup aras›nda serum HDL düzeyleri aç›- s›ndan anlaml› fark saptanmam›flt›r (Tablo I).
T A R T I fi M A
Dolafl›mda normal seviyede tiroid hormonu bu- lunmas›na ra¤men serum TSH düzeylerinde art›fl saptanmas› durumuna SKH veya hafif tiroid yet- mezli¤i denilmektedir. Bu durumun tedavi edilip edilmemesi gereklili¤i hala tart›flmal› olmakla be- raber yap›lan çal›flmalarda SKH’li hasta grupla- r›nda gösterilen metabolik ve/veya kardiyovaskü- ler de¤ifliklikler, tart›flman›n gidiflat›n› yönlendi- recek gibi gözükmektedir.[14]
Hiperlipidemi, önemli bir kardiyovasküler risk f a k t ö r ü d ü r. Aterosklerozun patogenezinde yer alarak aterosklerotik damar hastal›¤› ve koroner arter hastal›¤› ile sonland›¤›, bilinen bir gerçektir.
Bir baflka gerçek ise serum lipidlerini düflürmeye yönelik tedavi ile kardiyovasküler morbidite ve mortalitede önemli derecede azalma sa¤lanabil- mesidir.[15]
Aflikar hipotiroidizmde dislipidemi ve ateroskle- roz aras›ndaki iliflki aç›kca tan›mlanm›flt›r. Ancak henüz SKH ve dislipidemi aras›ndaki iliflki aç›- s›ndan tam bir konsensus kurulamam›fl olmakla beraber, baz› çal›flmalarda SKH ile geri dönüflebi- lir aterojenik lipid profili aras›ndaki iliflki bildiril- mifltir. Serum lipid konsantrasyonlar›ndan esas olarak total kolesterol düzeyi pek çok çal›flmada normal bulunurken, özellikle sigara içenlerde TG ve LDL düzeylerinin yükselmifl oldu¤u bildiril- mifltir.[11,14,16-18]
Yak›n zamanda gerçeklefltirilen baz› çal›flmalar- da, hafif tiroid yetmezli¤i saptanan hastalarda yükselmifl bulunan serum lipid düzeylerinin, tiro- id hormonu replasman tedavisi ile düflürüldü¤ü
ve erken dönemde tedavi uyguland›¤› taktirde, yüksek LDL düzeylerinin uzun süre tek bafl›na düflük seviyede tutulabilmesi sayesinde 10 y›ll›k kardiyovasküler mortalitede yaklafl›k %10 düze- yinde nisbi bir düflüfl saptand›¤› bildirilmifl-
tir.[5,19,20]Çal›flmam›zda lipid profilini ya da tiroid
hormon düzeylerini etkileyebilecek herhangi bir sistemik hastal›¤› veya ilaç kullanma hikayesi bu- lunmayan SKH’li hastalarda lipid profilleri de-
¤erlendirilmifltir. Lipoproteinlerden HDL düzey- lerinde herhangi bir anlaml› de¤ifliklik saptanma- m›flt›r. Bu durum daha önceki benzer çal›flmalar- da bulunan sonuçlarla uyumludur.[21,22]
Serum total kolesterol, LDL ve trigliserid seviye- leri ise SKH’li hasta grubunda, ötiroid kontrol grubuna k›yasla anlaml› flekilde yüksek bulun- mufltur (p<0,05). Hasta grubunda bulunan TG dü- zeyinin NCEP ATP III k›lavuzuna göre normal s›- n›rlarda oldu¤u gözlenirken total ve LDL koleste- rol düzeylerinin ayn› k›lavuza göre “yüksek” dü- zeyde tan›mlanm›fl olmas›, kardiyovasküler ris- kin bu hastalar aç›s›ndan anlaml› flekilde artm›fl oldu¤unu düflündürmektedir. Bu noktada, genifl epidemiyolojik çal›flmalarda SKH ile serum total kolesterol ve LDL kolesterol seviyeleri aras›nda herhangi bir iliflki gösterilememifl oldu¤unu vur- gulamak gereklidir. Tzotzas ve ark.[23] SKH’li hastalar ile kontroller aras›nda lipoprotein düzey- leri aç›s›ndan anlaml› fark olmad›¤›n› iddia eder- lerken, SKH’li olup daha sonra ötiroidik hale ge- len hastalar›n serum lipid profillerinde bile her- hangi bir de¤ifliklik görülmedi¤ini bildirmifller- dir. Buna karfl›l›k, Caron ve ark.n›n[24]çal›flmas›n- da ise SKH’li hasta grubunda, kontrol grubuna k›yasla daha düflük HDL kolesterol seviyeleri saptand›¤›, üstelik levotiroksin tedavisi sonras›n- da ApoA ve HDL kolesterol seviyelerinde anlam- l› flekilde art›fllar geliflti¤i bildirilmifltir. Danese ve ark.n›n[14] çal›flmas›nda hafif tiroid yetmezli¤i diye tariflenen SKH ile serum lipidleri aras›nda, tedaviyi de gerektirecek düzeyde bir iliflki saptan- d›¤› ifade edilirken, Takashima ve arkadafllar›- n›n[22]3000’den fazla hasta üzerinde yapt›klar› bir çal›flmada sadece SKH’li hastalarda de¤il, ayn›
zamanda subklinik hipertiroidili hastalarda da se- rum lipidlerinin tiroid fonksiyonlar›ndaki subkli- nik de¤iflikliklerden anlaml› flekilde etkilenmedi-
¤i ve tedaviye gerek olmad›¤› öne sürülmektedir.
Yaln›z bu bahsedilen çal›flmada, SKH’li hasta grubunda açl›k kan glukozu ile SKH aras›nda an- laml› bir iliflki saptand›¤› vurgulanmakta olup, çal›flmam›zda böyle bir iliflki saptanmam›flt›r. Bu durum, çal›flmam›z›n bafllang›ç protokolünde aç- l›k kan glukozu yüksekli¤i veya diyabet sapta- nanlar›n, lipid düzeyinin hiperglisemiden etkile- nebilece¤i öngörüsüyle çal›flma d›fl› b›rak›lm›fl olmas›na ba¤lanabilir.
Hasta grubundaki tüm olgularda tiroid otoanti- korlar›n›n pozitif saptanm›fl olmas› ilgi çekici ol- makla beraber, çal›flmam›zda aterojenik lipopro- teinlerden LDL ve TG düzeyleri ile total koleste- rolün, SKH’li hasta grubunda, ötiroid kontrol grubuna göre anlaml› flekilde yüksek bulunma- s›n›n yan› s›ra gerek total kolesterol, gerekse ate- rojenik lipidlerin NCEP ATP III k›lavuzuna göre yüksek düzeyde bulunmufl olmalar›, SKH’li has- ta grubunda kardiyovasküler morbidite ve morta- lite aç›s›ndan riskin artm›fl oldu¤unu düflündür- mektedir. Belki de daha yüksek TSH düzeylerin- de daha belirgin olarak gözlenebilecek olan bu durum, yüksek TSH düzeyi ve dislipidemisi olan SKH’li hastalar›n erken tedavisini mant›kl› k›la- bilir gözükmekte ise de, bu durumun net olarak ayd›nlat›labilmesi aç›s›ndan daha genifl gruplarda yap›lacak prospektif çal›flmalara ihtiyaç oldu¤u kanaatindeyiz.
K A Y N A K L A R
1. Taddei S, Caraccio N, Virdis A, Dardano A, Versari D, Ghiadoni L, et al. Impaired endothelium- dependent vasodilatation in subclinical hypothy- roidism: beneficial effect of levothyroxine therapy.
J Clin Endocrinol Metab 2003;88(8):3731-7.
2. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, Oates C, McMillan C, Weaver JU. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism:
randomized, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(5):1715-23.
3. Helfand M; U.S. Preventive Services Task Force.
Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2004;140(2):128-41.
4. Cappola AR, Ladenson PW. Hypothyroidism and atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2438-44.
5. Meier C, Staub JJ, Roth CB, Guglielmetti M, Kunz M, Miserez AR, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel T h y r o i d Study). J Clin Endocrinol Metab 2001;86(10):4860- 6.
6. Danese MD, Powe NR, Sawin CT, Ladenson PW.
Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effective- ness analysis. JAMA 1996;276(4):285-92.
7. Haggerty JJ Jr, Stern RA, Mason GA, Beckwith J, Morey CE, Prange AJ Jr. Subclinical hypothy- roidism: a modifiable risk factor for depression?
Am J Psychiatry 1993;150(3):508-10.
8. Caraccio N, Ferrannini E, Monzani F. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo- controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(4):1533-8.
9. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A, Witteman JC. Subclinical hypothy- roidism is an independent risk factor for atheroscle- rosis and myocardial infarction in elderly women:
the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000;132(4):270-8.
10. Rodondi N, Newman AB, Vi t t i n g h o ff E, de Rekeneire N, Satterfield S, Harris TB, et al.
Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death. Arch Intern Med 2005;165(21):2460-6.
11. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, et al. Thyroid status, cardio- vascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006;295(9):1033-41.
12. Friedewald W T, Levy RI, Fredrickson DS.
Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972;18(6):499-502.
13. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, A n d Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285(19):2486-97.
14. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR.
Clinical review 115: effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(9):2993-3001.
15. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110(2):227-39.
16. Surks MI, Ocampo E. Subclinical thyroid disease.
Am J Med 1996;100(2):217-23.
17. Müller B, Zulewski H, Huber P, Ratcliffe JG, Staub JJ. Impaired action of thyroid hormone associated with smoking in women with hypothyroidism. N Engl J Med 1995;333(15):964-9.
18. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC.
The Colorado thyroid disease prevalence study.
Arch Intern Med 2000;160(4):526-34.
19. Cooper DS, Halpern R, Wood LC, Levin AA, Ridgway EC. L-Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-con- trolled trial. Ann Intern Med 1984;101(1):18-24.
20. Anderson KM, Odell PM, Wilson PW, Kannel WB.
Cardiovascular disease risk profiles. Am Heart J 1991;121(1 Pt 2):293-8.
21. Hueston WJ, Pearson WS. Subclinical hypothy- roidism and the risk of hypercholesterolemia. Ann Fam Med 2004;2(4):351-5.
22. Takashima N, Niwa Y, Mannami T, Tomoike H, Iwai N. Characterization of subclinical thyroid dys- function from cardiovascular and metabolic view- points: the Suita study. Circ J 2007;71(2):191-5.
23. Tzotzas T, Krassas GE, Konstantinidis T, Bougoulia M. Changes in lipoprotein(a) levels in overt and subclinical hypothyroidism before and during treat- ment. Thyroid 2000;10(9):803-8.
24. Caron P, Calazel C, Parra HJ, Hoff M, Louvet JP.
Decreased HDL cholesterol in subclinical hypothy- roidism: the effect of L-thyroxine therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 1990;33(4):519-23.
