Panel 1 sunular› KRON‹K HEPAT‹TTE GÜNCEL TEDAV‹-2008 Yöneten:

(1)

23.ANKEM ANT‹B‹YOT‹K VE KEMOTERAP‹ KONGRES‹, ÇEﬁME-‹ZM‹R, 28 MAYIS – 01 HAZ‹RAN 2008

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):47-60

Panel 1 sunular›

KRON‹K HEPAT‹TTE GÜNCEL TEDAV‹-2008

Yöneten: Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU

• Hepatit B virüsde antiviral direnç sorunu Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU

• Kronik hepatit B’de güncel tedavi Mustafa SÜNBÜL

• Kronik hepatit C’de güncel tedavi Gaye USLUER

(2)

ÖZET

Lamivudin, adefovir, entekavir ve telbivudin kronik hepatit B (KHB) tedavisinde onay alm›ﬂ, oral kullan›labilen ilaç- lard›r. Bu antiviral ilaçlar›n KHB tedavisinde uzun süreli kullan›m› dirençli mutantlar›n geliﬂmesine neden olur. Bu derle- me antiviral direncin tan›mlar› ve sonuçlar›n› içermektedir.

Anahtar sözcükler: antiviral direnç, kronik hepatit B, mutasyon SUMMARY

The Problem of Antiviral Resistance in Hepatitis B Virus

Lamivudine, adefovir, entecavir and telbivudine are the oral drugs licensed for the treatment of patients with chronic hepatitis B (CHB). The long-term use of these antiviral drugs in the treatment of CHB have lead to the emergence of drug-resistant mutants. This review covers the nomenclature of antiviral resistance and consequences of it.

Keywords: antiviral resistance, chronic hepatitis B, mutation

Lamivudin, adefovir, entekavir, telbivudin ve tenofovir Hepatit B virüs replikasyonunu etkin bir flekilde bask›layan nükleoz(t)id ana- loglar›d›r. Tenofovir d›fl›ndaki bu antiviraller kronik hepatit B (KHB) tedavisinde onay alm›fl- lard›r. Lamivudin, adefovir ve entekavir ülke- mizde bu endikasyonda ruhsatl›d›r. Antiviralle- rin KHB tedavisinde kullan›ma girmesi ile birlikte bu ilaçlara karfl› direnç bildirilmeye bafllan- m›fl ve y›llar içinde direnç s›kl›¤›nda art›fl göz- lenmifltir⁽¹⁾. Antiviral ilaç direnci virüste mutasyon s›kl›¤›, ilac›n selektif bask›s›, virüsun ço¤al- ma h›z› gibi faktörlere ba¤l› olarak ortaya ç›k- maktad›r⁽²⁴⁾. Antiviral tedavi s›ras›nda kullan›- lan antiviral duyarl› virüslere etkili olurken, di- rençli mutantlar seçilir. Özellikle yüksek viral yüke sahip olgularda, virüs replikasyonunun bask›lanmas› yavafl olursa direnç geliflme riski artmaktad›r. Ayr›ca çapraz direnç mekanizma- s›na sahip olan antivirallerin dirençli olgularda kullan›lmas› da direnç geliflme riskini art›rmak- tad›r.

Tan›mlar^(16,17)

Antiviral direnç, tedavi uyumsuzlu¤u ile birlikte tedavi baflar›s›zl›¤›ndaki en önemli et- kendir. Direncin tan›mlanabilmesi için ortak bir dil kullan›m› gerekmektedir. Direnç ile ilgili ta- n›mlar›n antiviral kullan›m süresi ile iliflkisi flekil 1’de verilmifltir⁽¹⁶⁾.

Genotipik direnç: Nükloez(t)id analogla- r›na karﬂ› direnç ile ilgili mutasyonlar›n saptanmas›.

Fenotipik direnç: Saptanan mutasyonla birlikte tedavide kullan›lan nükleoz(t)id analo- guna karﬂ› duyarl›l›¤›n azald›¤›n›n in-vitro gös- terilmesi.

Primer tedavi baﬂar›s›zl›¤› (yan›ts›z): An- tiviral tedavinin 6. ay›nda HBV DNA düzeyin- de ≥ 1 log düﬂme olmamas›.

Sekonder tedavi baﬂar›s›zl›¤› (virologic breakthrough):Antiviral tedavi alan olgularda, virolojik yan›t sonras›, HBV DNA düzeyinde >1 log (10 kat) art›ﬂ olmas›.

Virolojik rebound:Serum HBV DNA dü- zeyinin > 20,000 IU/ml veya tedavi öncesi de¤e- rin üzerine ç›kmas›.

HEPAT‹T B V‹RÜSDE ANT‹V‹RAL D‹RENÇ SORUNU

Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU

Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, SAMSUN hakanomu@omu.edu.tr

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):48-52

(3)

Biyokimyasal k›r›lma (breakthrough):

Tedavi ile ALT düzeyi normale düﬂen olguda, tedavi s›ras›nda ALT’nin normal de¤erinin üze- rine ç›kmas›.

Çapraz direnç: ‹n-vitro olarak saptanan ayn› mutasyonlar›n birden fazla antivirale di- rençten sorumlu olmas›.

Mutasyonlar

HBV’nin polimeraz revers transkriptaz (rt) bölgesinde görülen mutasyonlar dirence neden olur. Ayn› anda birden fazla mutasyon görüle- bilir, dirence neden olan mutasyonlar›n yan› s›- ra virüsün ço¤almas›n› sa¤lamak amac› ile kompansatuvar mutasyonlar da geliﬂebilir.

Lamivudin direnci: Revers transkriptaz (rt) 204 no’lu kodonunda metionin (M) yerine valin (V) veya izolösin (I) geçmesi ile oluflan aminoasit de¤iflikli¤idir (rtM204V/I, YMDD mutasyonu olarak da isimlendirilir) (Tablo 1)⁽²¹⁾. rtM204V/I mutasyonu ile birlikte kompansatuvar rtL180M mutasyonu olabilir. Dirençten sorumlu bir di¤er mutasyon da rtA181T’dir ve adefovir kullan›m› s›ras›nda da geliflebilir. La- mivudin dirençli sufllarda kompansatuvar olarak, rtV173L ve rtL80V/I de¤ifliklikleri görüle- bilir⁽¹⁾. rtM204I mutasyonu olan sufllarda lamivudin ile birlikte telbivudin ve emtrisitabine çap- raz direnç görülür (Tablo 2)⁽²⁷⁾.

49 Tablo 1: Hepatit B virüs polimeraz geni direnç mutasyonlar›.

Antiviral

Lamivudin direnci

Adefovir direnci Entekavir direnci

Telbivudin direnci Tenofovir direnci

1 Virolojik

k›r›lma

E n al t nokta

Antivir al tedavi s ür esi Antivir al ilaç HBV

DN A (log10 IU/mL )

ALT (IU/L ) Genotipik direncin

tespiti

4 6

5

3

2

1 x Ü Biyokimyasal

k›r›lma ALT

HBV DNA

fiekil 1: Antivirallere direnç geliflimi (Kaynak 16’dan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r).

HBV DNA (log10

IU/mL) ALT

(IU/L)

1 x NÜS

A rtL80V/I*

rtI169T

B rtV173L*

rtL180M* rtA181T rtA181T/V

rtL180M rtT184S/A/I/L/F/G

rtL180M*

rtL180M rtA194T

C rtM204V/I/S

rtM204V/I rtS202G/I

rtM204I rtM204V

D

rtN236T rtM250I/V

*Kompansatuvar mutasyonlar (1. ve 17. kaynaklardan de¤iﬂtirilerek al›nm›ﬂt›r).

Hepatit B virüs polimeraz direnç mutasyonlar›

Tablo 2: Antivirallere çapraz direnç.

Duyarl›l›k

Dirençli

Etkisi azalan Etkisi devam eden

rtL180M+

rtM204V Lamivudin Telbivudin

Entekavir Adefovir Tenofovir

rtM204I

Lamivudin Telbivudin

Entekavir Adefovir Tenofovir

N236T

Adefovir

Tenofovir Lamivudin

Entekavir Telbivudin

A181T/V

Adefovir

Lamivudin Tenofovir Entekavir Telbivudin

S202G/I*

M250I/V*

Entekavir Lamivudin Telbivudin

Adefovir Tenofovir

*Primer L180M+ M204V mutasyonlar› varsa (5. ve 27 kaynaklardan de¤iﬂtirilerek al›nm›ﬂt›r).

Mutasyonlar

(4)

Telbivudin direnci:Telbivudin kullan›m›

s›ras›nda saptanan tek direnç mutasyonu rtM204I’d›r⁽¹¹⁾. Telbivudin dirençli suﬂlar lamivudine de dirençlidir.

Adefovir direnci: Primer adefovir diren- cinden sorumlu mutasyonlar rtN236T ve/veya rtA181T/V’dir⁽²⁵⁾. rtN236T mutasyonu göste- ren sufllara lamivudin, telbivudin ve entekavir etkilidir^(14,22). rtA181T/V mutasyonunda ise lamivudine duyarl›l›k azalm›flt›r⁽²²⁾. rtN236T mutasyonu gösteren sufllar in-vitro tenofovire k›s- men çapraz direnç gösterebilir; bununla birlikte tenofovirin farmakokinetik özelliklerinin daha iyi olmas› nedeniyle in-vivo etkinli¤ini sürdüre- bilir⁽⁵⁾.

Tenofovir direnci: Tenofovir HBV/HIV koinfeksiyonu olan olgularda lamivudin veya emtrisitabin ile birlikte kullan›lm›flt›r ve bu tedavi s›ras›nda tenofovire karfl› rtL180M + rtA194T mutasyonu ile direnç geliflti¤i gösteril- mifltir⁽²⁶⁾. Tenofovirin tek bafl›na kullan›ld›¤› ça- l›flmalarda tedavinin ilk y›l› sonunda direnç mutasyonu saptanmam›flt›r^(8,18).

Entekavir direnci:Entekavire direnç geli- flebilmesi için öncelikle lamivudine dirence neden olan rtL180M+rtM204V olmas› gerekir. Bu mutasyonlara ek olarak rtI169T + rtM250V veya rtT184G + rtS202I mutasyonlar› eklenirse entekavir direnci geliflebilir. Bu nedenle lamivudin dirençli sufllarda entekavir kullan›m› s›ras›nda direnç geliflme olas›l›¤› yüksektir⁽²⁵⁾. Entekavir dirençli mutantlar adefovir ve tenofovire duyar- l›d›r.

Direnç s›kl›¤›

KHB tedavisi s›ras›nda direncin görülme zaman› ve s›kl›¤›, antivirallerin tipine, öncesin- de antiviral direnç olup olmad›¤›na göre farkl›- l›klar göstermektedir. Tablo 3’de antivirallere y›llar içinde geliﬂen direncin oranlar› verilmiﬂ- tir.

Lamivudin kullan›m› ile birlikte h›zla di- renç geliﬂir; HBeAg pozitif hastalarda ilk y›l sonunda olgular›n % 23’ünde direnç görülürken, 5. y›l›n sonunda bu oran % 65’e ç›kmaktad›r (Tablo 3)^(2,15).

Adefovire direnç geliﬂimi yavaﬂt›r. HBeAg pozitif hastalarda ilk y›lda direnç görülmezken,

genotipik direnç 3. y›lda % 3.1 ve 5. y›l›n sonunda % 20’ye ulaﬂmaktad›r^(19,20). HBeAg negatif hastalarda ilk y›l sonunda adefovir direnci gö- rülmezken, 2. y›l›n sonunda % 3 ve 5 y›l sonra

% 29 olarak saptanm›ﬂt›r⁽⁷⁾. Hui ve ark.⁽⁹⁾HBe- Ag pozitif hastalarda iki y›l süre ile adefovir kullan›m› sonras›nda adefovire direnç saptama- m›ﬂt›r. Bununla birlikte lamivudin dirençli olgularda adefovire geçildi¤inde 48 hafta sonunda

% 18 direnç geliflti¤i bildirilmifltir⁽¹³⁾. Benzer flekilde Rapti ve ark.⁽²³⁾lamivudin direnci sonras›

adefovir monoterapisine geçilen olgularda, 15- 18. aylarda adefovire % 21 oran›nda direnç sap- tarken, kombinasyon tedavisi alan olgularda di- renç görmemiﬂlerdir. Lampertico ve ark.⁽¹²⁾ço-

¤unlu¤u (% 86) HBeAg negatif ve lamivudin di- rençli olgularda tedaviye adefovir eklenmesi ve tedavi sonuna kadar birlikte verilmesi halinde direncin yavafl geliflti¤ini ve 4. y›lda kümülatif direncin % 4 oldu¤unu saptam›flt›r.

Daha önceden nükleozid kullanmam›ﬂ hastalarda entekavire nadiren direnç geliﬂir. Bu olgularda 4 y›l›n sonunda saptanan entekavir direnci % 0.8’dir⁽⁴⁾. Lamivudin dirençli olgularda ise entekavir kullan›m› ile direnç daha h›zl›

geliﬂir ve 1. y›l›n sonunda direnç % 1 iken 4. y›- l›n sonunda kümülatif direnç oran› % 39’dur⁽⁴⁾. Telbivudin kullan›lan HBeAg pozitif olgularda 1. y›l›n sonunda direnç % 5.2 iken, HBeAg

Tablo 3: Antivirallere direnç geliﬂme s›kl›¤›.

Antiviral

Lamivudin⁽¹⁵⁾ Lamivudin⁽²⁾ Adefovir^(19,20) Adefovir⁽⁷⁾ Adefovir (LAMR*)⁽¹³⁾

Adefovir+Lamivudin (LAMR*)⁽¹²⁾ Entekavir⁽⁴⁾

Entekavir (LAMR*)⁽⁴⁾ Telbivudin^(10,11) Telbivudin^(10,11) Tenofovir⁽⁸⁾ Tenofovir⁽¹⁸⁾

HBeAg

(+) (-) (+) (-) (+) (+/-) (+/-) (+/-) (+)

(-) (+) (-)

1

23 23 0 0 18 1

<1 1 5.2 2.3 0 0

2

46 35 -

3

2

<1 11 21.6

8.6 3 55

3.1 11

4

<1 27

4 71

- 18

4

<1 39

5 65

20 29

* Lamivudin dirençli (Not: Farkl› çal›flma verileridir, bire bir karfl›laflt›rma de¤ildir).

Y›l

(5)

negatif olgularda direnç s›kl›¤› % 2.3’dür⁽¹¹⁾. ‹ki y›l›n sonunda direnç s›kl›¤› s›ras›yla % 21.6 ve

% 8.6’d›r⁽¹⁰). Tenofovirin tek baﬂ›na kullan›ld›¤›

çal›ﬂmalarda HBeAg pozitif ve negatif olgularda tedavinin ilk y›l›n›n sonunda direnç saptanmam›ﬂt›r^(8,18).

Öneriler

Antiviral verilen ve virolojik yan›t al›nan olgularda ALT düzeyi normal olsa bile HBV DNA düzeyinde 10 kat art›fl saptand›¤›nda di- renç akla gelmelidir. Biyokimyasal k›r›lma genotipik direnç gelifltikten yaklafl›k 2 ay sonra ortaya ç›kar (fiekil 1)⁽⁶⁾. Bu nedenle antiviral kulla- n›m› s›ras›nda 3-6 ay ara ile HBV DNA düzeyi takip edilmelidir⁽⁶⁾. HBV DNA düzeyinde ≥1 log art›fl saptand›¤›nda bir ay sonra test tekrar- lanarak do¤rulanmal›d›r. Bu olgularda tedavi uyumu ve kullan›lan ilaç dozunda sorun yok ise antiviral direnç mutasyonu araflt›r›lmal›d›r. Di- rencin izlemi ve saptanmas› halindeki yaklafl›m- lar flekil 2’de özetlenmifltir⁽¹⁶⁾.

Kullan›lan ilaca direnç geliflen olgularda iki yaklafl›m söz konusudur, ya bir baflka antivirale geçilmesi ya da tedaviye yeni bir antiviral eklenmesi önerilir.

Lamivudin dirençli sufllara adefovir, entekavir ve tenofovir etkilidir. Lamivudin yerine adefovire geçilmesi adefovire daha h›zl› direnç geliflmesine neden oldu¤undan, ilaç de¤iflikli¤i yerine lamivudinin yan›na adefovir eklenmesi önerilmektedir. Bununla birlikte kombinasyon tedavisinin viral yükü azaltmada adefovir monoterapisine üstünlü¤ü yoktur. Lamivudin direncinde di¤er bir seçenek ise entekavire geçil- mesidir ama entekavire de birkaç y›l içerisinde direnç geliflebilece¤i unutulmamal›d›r (Tablo 3).

Adefovir direnci geliﬂen olgularda ise çapraz di- renç olmamas› nedeniyle, entekavir, lamivudin veya telbivudin tedavisine geçilebilir. Entekavir direnci geliﬂen olgularda adefovir veya tenofovir kullan›labilir. Telbivudin direncinde ise adefovir veya tenofovir kullan›labilir^(3,16,27).

Antiviral

Direnç izlemi

Durum

Öneri

Lamivudin Adefovir Entekavir

Direnç yok, HBV DNA negatif

Planland›¤› ﬂekilde tedaviye devam edilir.

Direnç mutasyonu mevcut

Yeni antivirale geçilir veya tedaviye ekleme yap›l›r

Yetersiz yan›t (6. ayda HBV DNA’da ≥ 2 log düﬂme olmamas›

Tedaviyi gözden geçir 3-6 ay ara ile HBV DNA ölçümü

fiekil 2: Direnç izlemi ve yönetimi (3., 16. ve 27. kaynaklardan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r).

KAYNAKLAR

1. Bartholomeusz A, Locarnini SA: Antiviral drug resistance: clinical consequences and molecular aspects, Semin Liver Dis 2006;26(2):162-70.

2. Chan HL, Wang H, Niu J, Chim AM, Sung JJ:

Two-year lamivudine treatment for hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B: a double- blind, placebo-controlled trial, Antivir Ther 2007;12(3):345-53.

3. Chronic hepatitis B: treatment alert, Liver Int 2006;26(Suppl 2):47-58.

4. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K et al: Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-

naive and lamivudine refractory patients, J Hepa- tol 2007;46(Suppl):S294.

5. Fournier C, Zoulim F: Antiviral therapy of chronic hepatitis B: prevention of drug resistance, Clin Liver Dis 2007;11(4):869-92.

6. Gish RG: Chronic hepatitis B virus-Treating patients to prevent and manage resistance, US Gas- troenterology Review 2007;1:51-4.

7. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ et al: Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years, Gastroenterology 2006;131(6):1743-51.

8. Heathcote EJ, Gane E, Deman R et al: A randomi- zed, double-blind, comparison of tenofovir DF

51

(6)

(TDF) versus adefovir dipivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB): Study GS-US-174-0103, Hepatology 2007;46(4):861A.

9. Hui CK, Zhang HY, Bowden S et al: 96 weeks combination of adefovir dipivoxil plus emtricita- bine vs. adefovir dipivoxil monotherapy in the treatment of chronic hepatitis B, J Hepatol 2007;Dec.31 [Epub ahead of print].

10. Lai CL, Gane E, Hsu CW et al: Two-year results from the globe trial in patients with hepatitis B:

Greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LDT) vs. lamivudine, Hepatology 2006;44(4):222A.

11. Lai CL, Gane E, Liaw YF et al: Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B, N Engl J Med 2007;357(25):2576-88.

12. Lampertico P, Vigano M, Manenti E et al: Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients, Gastroenterology 2007;133(5):1445-51.

13. Lee YS, Suh DJ, Lim YS et al: Increased risk of adefovir resistance in patients with lamivudine- resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy, Hepatology 2006;43(6):1385-91.

14. Locarnini S, Mason WS: Cellular and virological mechanisms of HBV drug resistance, J Hepatol 2006;44(2):422-31.

15. Lok AS, Lai CL, Leung N et al: Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B, Gastroenterology 2003;125(6):1714-22.

16. Lok AS, McMahon BJ: Chronic hepatitis B, Hepa- tology 2007;45(2):507-39.

17. Lok AS, Zoulim F, Locarnini S et al: Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for ma- nagement, Hepatology 2007;46(1):254-65.

18. Marcellin P, Buti M, Krastev Z et al: A randomi- zed, double-blind, comparison of tenofovir DF

(TDF) versus adefovir dipivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB): Study GS-US-174-0102, Hepatology 2007;46(4):290-1A.

19. Marcellin P, Chang T, Lim S et al: Increasing sero- logic, virologic and biochemical response over ti- me to adefovir dipivoxil (ADV) 10mg in HBeAg plus chronic hepatitis B (CHB) patients, J Hepatol 2005;42(Suppl 2):31-2.

20. Marcellin P, Chang TT, Lim SG et al: Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) patients, Hepatology 2006;44(4):548A.

21. Ono SK, Kato N, Shiratori Y et al: The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis B virus replication and drug resistance, J Clin Invest 2001;107(4):449-55.

22. Qi X, Xiong S, Yang H, Miller M, Delaney WE: In vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents, Antivir Ther 2007;12(3):355-62.

23. Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, Hadziyannis SJ: Ad- ding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B, Hepatology 2007;45(2):307-13.

24. Richman DD: The impact of drug resistance on the effectiveness of chemotherapy for chronic hepatitis B, Hepatology 2000;32(4 Pt 1):866-7.

25. Shaw T, Bartholomeusz A, Locarnini S: HBV drug resistance: mechanisms, detection and interpreta- tion, J Hepatol 2006;44(3):593-606.

26. Sheldon J, Camino N, Rodes B et al: Selection of hepatitis B virus polymerase mutations in HIV- coinfected patients treated with tenofovir, Antivir Ther 2005;10(6):727-34.

27. Zoulim F, Buti M, Lok AS: Antiviral-resistant hepatitis B virus: can we prevent this monster from growing? J Viral Hepat 2007;14(Suppl 1):29-36.