Panel 6 sunular› AKUT BAKTER‹YEL MENENJ‹TTE GÜNCEL DURUM Yöneten:

(1)

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):151-178

Panel 6 sunular›

AKUT BAKTER‹YEL MENENJ‹TTE GÜNCEL DURUM

Yöneten: Mustafa HACIMUSTAFAO⁄LU

• Bakteri menenjitinin ve komplikasyonlar›n›n patogenezi Erdal ‹NCE

• Bakteriyel menenjitlerde tan› ve tan›da sorunlar Mustafa HACIMUSTAFAO⁄LU

• Akut bakteriyel menenjitte tedavi ve komplikasyonlar›n yönetimi

Ateﬂ KARA

(2)

ÖZET

Çocuklarda bakteri menenjiti halen mortalite ve morbiditesi yüksek olan bir hastal›kt›r. Günümüzde yenido¤an döne- minde mortalite % 15-20, yenido¤an döneminden sonra % 4-10’dur. Menenjit geçiren çocuklar›n yaklafl›k 1/3’ünde uzun dö- nemde hastan›n yaflam›n› olumsuz olarak etkileyen nörolojik bozukluklar görülmektedir. Motor defekt, ö¤renme zorluklar›, sa¤›rl›k, epilepsi, davran›fl bozukluklar› ve konuflma bozukluklar› geç dönemde s›k görülen komplikasyonlard›r. Klinik ve nö- ropatolojik çal›flmalar nörolojik komplikasyonlar›n (serebral iskemi, beyin ödemi, hidrosefali ve kafa içi bas›nç art›fl›, vb) mortalitenin bafll›ca nedeni oldu¤unu göstermifltir. Menenjit ve menenjitin komplikasyonlar›n›n gelifliminin patogenezi tüm ay- r›nt›lar› ile bilinmemektedir. Bakteriyel menenjit geliflebilmesi için bakterinin subaraknoid aral›¤a girmesi gerekir. Bakteri subaraknoid aral›¤a hematojen yolla veya komfluluk yoluyla gelir. Hematojen yolla geliflen menenjitin ilk aflamas›nda bakteri gastrointestinal sistem veya nazofarenkse kolonize olur, daha sonra kana geçer (bakteriyemi) ve ard›ndan kan beyin ve/veya kan BOS bariyerini aflarak subaraknoid aral›¤a geçer. Bakterinin subaraknoid aral›¤a koroid pleksus ve meninks kapillerlerinden geçti¤i düflünülmektedir. BOS içinde konakç› savunma mekanizmalar› patojenin eliminasyonu aç›s›ndan yetersizdir. BOS içinde bakteri h›zla ço¤al›r. Bakterinin hücre duvar› ürünleri ve salg›lad›¤› baz› maddeler subaraknoid aral›kta inflamasyon yan›t›n›n ortaya ç›kmas›na neden olur ve BOS içine nötrofil göçü bafllar. Subaraknoid aral›kta eksuda birikimi, beyin damarlar›nda vaskülit ve tromboz, kan beyin bariyerinde de¤iflim, beyin kan ak›m›nda de¤iflim, beyin ödemi, kafa içi bas›nç art›fl›, BOS emiliminde bozulma ortaya ç›kar. Bu de¤ifliklerin etkisi, bakteri ürünlerinin do¤rudan etkisi, nötrofillerden subarakoid aral›ktaki bakteriyi eradike ederken ortaya ç›kan ürünler ve inflamasyon yan›t› s›ras›nda ortaya ç›kan maddelerin etkisi ile kortikal nekroz, nöron hasar› ve nöron ölümü oluflur. Bakteriyel menenjitte erken ve geç dönemde görülen ciddi komplikasyonlar›n nedeni nöron ölümü ile iliflkilidir. Nöron ölümündeki temel mekanizma do¤rudan bakteri ile iliflkili de¤ildir. Nöron ölü- münden ve komplikasyonlardan sorumlu temel mekanizma bakteriyi eradike etmek için oluflan inflamasyon yan›t›na ba¤l› olarak ortaya ç›kan de¤ifliklerdir. Sitokinler, proteolitik enzimler ve oksidanlar bu hasar›n oluflumuna arac›l›k eden temel kimyasal maddelerdir.

Anahtar sözcükler: bakteri menenjiti, çocuk, komplikasyon, patogenez SUMMARY

The Pathogenesis of Bacterial Meningitis and Complications in Children

Bacterial meningitis is still a disease with a high morbidity and mortality in children. Today, the mortality rate in newborn period and after newborn period is 15-20 % and 4-10 %, respectively. In 1/3 of the patients who survived meningitis there would be neurological sequel adversely affecting the quality of life in long term. Motor defects, learning disabilities, de- afness, seizures, behavioral and speech problems are common late complications. The clinical and neuropathological studies had shown that the neurologic complications (cerebral ischemia, cerebral edema, hydrocephalus and increased intracranial pressure) are the main causes of mortality. The details of the pathogenesis of meningitis and its complications are still elusi- ve. For the bacterial meningitis to occur bacteria has to get in the subarachnoid space. Bacteria can enter the subarachnoid space hematogenously or with the dissemination of a localized infection. In the hematogenous way the bacteria will first get colonized in the gastrointestinal tract or nasopharynx and then will get into the bloodstream (bacteremia) and finally will tra- vel through the blood/brain or blood/CSF barrier and enter the subarachnoid space. It is believed that a bacterium enters the subarachnoid space via choroid plexus and meningeal capillary vessels. The host defense mechanisms within the CSF are in- sufficient to eradicate the pathogens. The bacteria will proliferate rapidly in CSF. The bacterial products (cell wall proteins or secretions) will evoke the inflammatory response in the subarachnoid space and this will initiate the neutrophil migration in- to the CSF. There will be an exudate collection within the subarachnoid space, vasculitis and thrombosis of the brain vessels, changes in the blood/brain barrier, changes in the brain blood flow, cerebral edema, increased intracranial pressure and dis- turbances in the absorption of CSF. All these changes with the direct affect of the bacterial products, the chemokines formed during the eradication of the bacteria by the neutrophils in the subarachnoid space and the mediators secreted as a result of the inflammatory response will cause cortical necrosis, neuronal damage and neuronal death. Severe early and late complications following the bacterial meningitis are related to the neuronal death. The main mechanism causing neuronal death is not directly related to the bacteria. The main reason for the neuronal death and complications is the changes due to the inflammatory response to eradicate the bacteria. Cytochines, proteolytic enzymes and oxidants are the main mediators of this damage.

Keywords: bacterial meningitis, children, complications, pathogenesis

BAKTER‹ MENENJ‹T‹N‹N VE KOMPL‹KASYONLARININ PATOGENEZ‹

Erdal ‹NCE

Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon Hastal›klar› Bilim Dal›, ANKARA ince_erdal@yahoo.com

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):152-165

(3)

Patojenler-etkenler: Yenido¤an dönemin- de B grubu streptokoklar (Streptococcus agalactiae), Gram negatif enterik basiller (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae) ve Listeria monocytoge- nes en s›k rastlanan etkenlerdir ve bu etkenler 3 aya kadar görülmeye devam eder. Yenido¤an döneminden sonra bakteriyel menenjitlerdeki temel etkenler Streptococcus pneumoniae, Neisse- ria meningitidis ve Haemophilus influenzae tip b’dir. H.influenzae tip b afl›lamas›n›n yayg›n olarak kullan›ld›¤› ABD ve Avrupa ülkelerinde bu etkene ba¤l› menenjit görülme s›kl›¤› belirgin olarak azalm›flt›r⁽²¹⁾. Ülkemizde yap›lan çal›flmalarda hastalar›n % 20-42’sinde H.influenzae,

% 32-40’›nda S.pneumoniae ve % 18-23’ünde N.meningitidis etken olarak saptanm›ﬂt›r^(5,93). PATOLOJ‹

Menenjitten ölen hastalarda ölüm sonras›

yap›lan patolojik incelemelerde temel olarak meningial, serebral ve vasküler de¤ifliklikler saptanm›flt›r. Beyin de¤iflik kal›nl›kta bir eksuda ile örtülüdür. Eksuda kafa içinde her yerde sap- tanmakla birlikte, venlerin etraf›nda, venöz si- nüs bölgelerinde, beyin konveksitesi üzerinde, sulkus derinliklerinde, silvian fissür bölgesinde, bazal sisternler içinde, serebellum etraf›nda ek- sudan›n yo¤unlaflt›¤› görülür. Eksuda spinal kord etraf›na da yay›l›r. Özelikle yenido¤an bebeklerde ventrikül içinde eksuda yo¤unlaflmas›

oluﬂabilir (ventrikülit). Ventrikülit geliﬂti¤inde ventrikül duvar›nda ve perivasküler alanda ek- süda birikimi, epandim hücre tabakas›n›n bü- tünlü¤ünde bozulma ve subepandimal bölgede reaktif gliozis saptan›r⁽²¹⁾.

Vasküler yap›larda en s›k saptanan bulgu küçük arter ve venlerin duvar›nda subintimal bölgeye kadar uzanan iltihab› infiltrasyon (vas- külit), küçük kortikal venlerde tromboz ve ilgili kortikal alanlarda nekrozdur. Bir ya da birden fazla venöz sinüste tromboz ve nekrotizan arte- rit ise daha az saptanan bulgulard›r.

Serebral dokuda vasküler tutulumla ilgili de¤ifliklerin d›fl›nda en s›k görülen bulgu küçük damar trombozu olmadan kortikal bölgede nekroz geliflimidir. Eksudaya komflu kortikal bölge- lerde reaktif gliozis saptan›r. Baz› olgularda hidrosefali geliflir. Hidrosefali s›kl›kla komüni-

kan tiptedir ve araknoid membran›n yap›ﬂ›kl›k- larla giden kal›nlaﬂmas›na ba¤l›d›r. Daha az s›k- l›kta aquaductus Sylvius veya Luschka ve Ma- gendie aç›kl›klar›n›n reaktif gliozis ve fibrozisle t›kanmas›na ba¤l› komünikan tipte olmayan (non-komünikan) hidrosefali de görülür⁽¹⁸⁾.

Bakteri menenjitinde s›kl›kla subdural ara- l›kta bakteri içermeyen hücreden ve proteinden zengin s›v› birikimi görülür (subdural effüz- yon), nadiren bu s›v› apse karakterindedir (subdural apse).

BAKTER‹ MENENJ‹T‹ OLUﬁUMUNUN PA- TOGENEZ‹

Menenjit geliflimi için bakterinin subaraknoid aral›¤a girmesi gerekir. Bakterinin subrak- noid aral›¤a girifli çeflitli biçimlerde oluflabilir⁽¹⁴⁾. Toplum kaynakl› yenido¤an ve çocuk menenjitinde bakterinin subaraknoid aral›¤a ulaflmas›ndaki en s›k mekanizma vücutta kolonize olan bakterinin kan dolafl›m› yolu ile san- tral sinir sistemine (SSS) ulaflmas›d›r. Bunun d›- fl›nda SSS’ne komflu alanlardaki fokal infeksi- yonlardaki bakterinin komfluluk yolu ile subaraknoid aral›¤a girifliyle de menenjit bafllayabi- lir (akut ve kronik otitis media, sinüzit, mastoi- dit, orbital sellülit, kafa derisi infeksiyonlar›, de- rin boyun infeksiyonlar›, kafatas› ve vertebral kemiklerinde osteomiyelit, vb). Menenjit gelifliminde bir di¤er yol ise do¤umsal anomaliler (meningomiyelosel, dermal sinüs, iç kulak ano- malileri, kafa taban› ensefaloseli) veya travma- cerrahiyi takiben kafatas›n› oluflturan anatomik yap›lar›n bütünlü¤ünün bozulmas› sonucunda bakterinin subaraknoid aral›¤a giriflidir. Yan›k hastalar›ndaki a¤›r bakteriyel kolonizasyon bakteriyemi ve menenjit geliflimine neden olabilir⁽²¹⁾. Gizli bakteriyemisi olan bir yafl›ndan kü- çük çocuklarda lomber ponksiyon (LP) ifllemi sonras› menenjit geliflimi bildirilmifltir⁽²²⁾. Bak- teriyemik bir çocukta LP’nin do¤rudan menenjite sebep olmas› tart›flmal›d›r, ayr›ca varsa bile böyle bir durumun geliflme oran› çok düflük- tür⁽²⁰⁾. Bakterinin subaraknoid aral›¤a giriflin- den sonra geliflen olaylar etken hangi yolla ge- lirse gelsin ayn›d›r.

Kolonizasyon: Menenjit geliﬂiminin ilk

(4)

aflamas› yeni bir bakterinin vücutta kolonize olmas›d›r. Yenido¤an döneminde annenin do¤um kanal›ndan al›nan bakteri bebe¤in gastrointestinal sisteminde, yenido¤an döneminden sonra ise solunum yolu ile al›nan bakteriler nazofarenkste kolonize olurlar. Nazofarenks kolonizasyonu dinamik bir süreçtir. Nazofarenksin do¤al bakterileri, geçici olarak nazofarenkse yerleflen bakteriler ve de¤iflik patojen bakteri türleri aras›nda sürekli devam eden bir yar›flma vard›r. Bakteri türleri aras›ndaki bu etkileflimler sonucunda nazofarenks floras› oluflur^(9,66). Na- zofarenksin do¤al floras›na zaman zaman d›flar- dan gelen bir patojen bakteri kar›flarak geçici olarak kolonizasyon oluflturur. Kolonizasyon s›kl›kla hiçbir klinik duruma yol açmamas›na ra¤men bazen kolonize patojen bakteri kan dolafl›m›na geçer ve bakteriyemi oluflur. Menenjit oluflturan bakterilerin nazofarenks mukozas›na yap›flmas›n› ve burada kolonize olmas›n› sa¤layan mekanizma hem bakteriyle hem de nazofarenks epitelinin yüzey özellikleri ile iliflkilidir.

Örne¤in; N.meningitidis bulaflmay› takiben na- zofarenksi örten müsin tabakas› içine penetre olur ve üzerinde tafl›d›¤› pili (tip IV protein) ile nazofarenksin silial› olmayan epitel hücresine epitel hücre yüzeyinde bulunan CD46 molekü- lünü (CD46 molekülü C3b, C4b’nin reseptörü- dür) kullanarak yap›fl›r. Bu molekülün bloke edilmesi bakterinin invazyonunu önlemektedir.

Fakat bu yap›flma için pili bulunmas›n›n zorun- lu olmad›¤› gösterilmifltir. Opa, Opc ve tip V proteini de yap›flma iflleminde görev almakta- d›r. Bakterinin üretti¤i IgA-proteaz enzimi lokal üretilen ve bakterinin yap›flmas›n› önleyici IgA’n›n enzimatik parçalanmas›na yol açarak bakterinin adezyonunu kolaylaflt›r›r. Patojen özellikte olan meningokoklar›n hepsi IgA-proteaz enzimini üretirler. Bakteri kapsülü yüksek elektrik yüküne sahip, hidrofilik bir moleküldür ve varl›¤› bakterinin epitel hücresine ba¤lanma- s›n› engeller. Bakterinin nazofarenkse yap›flma- s› ve buradan dolafl›ma geçifli s›ras›nda bakterinin kapsül sentezini durdurdu¤u ve dolafl›ma geçti¤i andan sonra yeniden bafllatt›¤› bilinmektedir⁽⁷⁸⁾. S.pneumoniae nöraminidaz enzimi sal- g›layarak müsin tabakas›n› eritir, epitel hücre yüzeyinde bulunan N-asetil glukozamin resep-

törlerini aç›¤a ç›kar›r ve bakteri bu reseptöre kendi yüzeyinde bulunan PsaA (pneumococcal surface-associated proteins) molekülü ile ba¤la- n›r. Bu s›rada IgA1 proteaz enzimi üreterek ko- nakç› IgA’s›n› parçalar. Bunun ard›ndan bakteri yüzeyinde bulunan ChoP (cell-wall phosphoc- holine) molekülü ile epitel hücre yüzeyinde bulunan PAFr (platelet activating factor reseptor) molekülüne ba¤lan›r, bu ba¤lant› sonucunda bakteri hücre içine al›n›r⁽⁹⁸⁾. H.influenzae tip b benzer flekilde yüzeyinde bulunan fimbriyalar ile nazofarenks epiteline yap›fl›r ve ayn› flekilde IgA proteaz üretir. Bakterinin nazofarenks epiteline yap›flmas› lokal sekresyonlarda bulunan IgG ve sIgA gibi antikorlar taraf›ndan engelle- nir. Menenjit oluflturan bakterilerin ço¤u IgA- proteaz enzimi üretirler ve bu enzim sIgA’y›

parçalayarak kolonizasyonu kolaylaflt›r›r⁽⁷⁵⁾. Gerek afl›lama gerekse de daha önceki bakteri temaslar› veya hastal›klar s›ras›nda oluflan IgG yap›s›ndaki antikorlar bakterinin nazofarenkse kolonize olmas›n› azalt›rlar^(75,98).

Nazofarenkse kolonize olan bakterinin menenjit oluflturabilmesi için nazofarenks epite- lini aflarak kan dolafl›m›na girmesi gerekir. Epi- tel üzerinde kolonize olan N.meningitidis ve S.pneumoniae epitel hücresinin apikal yüzünden endositoz ile hücre içine al›n›r, transitoz ile hüc- re içinden geçer ve bazal yüzeyden ekzositoz ile hücreyi terk ederek kan dolafl›m›na girer^(78,98). H.influenzae tip b ise epitel hücrelerinin birbirine tutunmas›n› sa¤layan yap›lar› (“tight juncti- ons”) de¤iflikli¤e u¤ratarak epitel bariyerini aflar ve kan dolafl›m›na geçer⁽⁸⁹⁾. Nazofarenkste bakteri kolonizasyonu olufltu¤u esnada geçiril- mekte olan viral solunum yolu infeksiyonu nedeniyle mukoza bütünlü¤ündeki bozulman›n bakterinin kana geçiflini kolaylaflt›rd›¤› düflü- nülmektedir.

‹ntravasküler alan›n invazyonu, dolafl›- ma geçifl ve dolafl›mda kalma:Bakteri mukoza bariyerini aflarak dolafl›ma girer. Dolafl›ma giren bakteri konakç› savunma sistemi taraf›ndan karfl›lan›r ve ortadan kald›r›lmaya çal›fl›l›r. Bak- teriye karfl› oluflmufl IgG yap›s›ndaki antikorlar yoksa bakteriyi zarars›z hale getirme ifllemi fa- gositoz ve kompleman sistemi ile baflar›lmaya

(5)

çal›fl›l›r. Spesifik IgG yap›s›ndaki antikorlar olmadan klasik kompleman yolu bakterinin uzaklaflt›r›lmas›nda etkili de¤ildir. Bu durumda al- ternatif kompleman yolu aktifleflerek bakteriyi ortadan kald›rmaya çal›fl›r.

S›kl›kla menenjit oluflturan bakterilerin (S.pneumoniae, N.meningitidis ve H.influenzae tip b, E.coli, S.agalactiae) hepsi de kapsüllüdür. Kap- sül yap›s› kompleman aktivasyonunu ve opso- nofagositozu engeller^(34,41). Kapsül bakterinin fagositoza karfl› dirençli olmas›n› sa¤lar. Ayr›ca dolafl›ma geçen pnömokok savunma sistemin- den kendini kurtarmak ve dokulara daha h›zl›

tutunabilmek için kapsül yap›s›n› k›smen de¤ifl- tirmektedir. Bu durum faz de¤iflimi (phase vari- ation) olarak adland›r›lmaktad›r⁽⁹⁸⁾. E¤er kana geçen bakteriye karfl› önceden oluflmufl IgG ya- p›s›nda antikor yoksa bakteriye karfl› oluflan cevap çok güçlü de¤ildir ve dolafl›ma geçen bakteriyi eradike etmek her zaman baflar›lamaz. Bu durumda bakterinin meninks invazyonu yap- ma olas›l›¤› artar.

Kompleman sisteminde defekt olmas›n›n S.pneumoniae (orak hücre anemisi, splenektomi) ve N.meningitidis (membran atak kompleks ek- sikli¤i) menenjitlerine yatk›nl›k yaratt›¤› bilinmektedir.

Dolafl›ma giren bakteri vücudun savunma sistemleri taraf›ndan uzaklaflt›r›lamaz ise bakteri dolafl›mda ço¤al›r, kan beyin bariyerini geçer ve subaraknoid aral›¤a ulafl›r. Her bakteriyemi menenjitle sonuçlanmamaktad›r. Hayvan mo- delleriyle yap›lan çal›flmalarda bakteriyeminin yo¤unlu¤u ve süresi ile menenjit oluflmas› ara- s›nda direkt bir iliflki oldu¤u gösterilmifltir. Me- nenjitin a¤›r ve uzun süreli bakteriyemi sonun- da geliflti¤i düflünülmektedir^(58,85).

Kan beyin bariyerini geçifl ve meninks invazyonu:Kan ve SSS aras›nda kan beyin bariyeri (KBB) ve kan-beyin omurilik s›v›s› (BOS) bariyeri (koroid pleksus) olmak üzere iki bariyer vard›r. Kan beyin bariyerini oluflturan kapiller damarlar vücudun di¤er alanlar›ndaki kapiller damarlardan hem yap›sal hem de fonksiyo- nel olarak farkl›d›r. Kan beyin bariyerini oluflturan kapiller endoteli aras›ndaki ba¤lant›lar çok s›k›d›r, kapillerin d›fl k›sm›nda perisit denilen

bir bölge vard›r ve astrosit hücrelerinin ayaks›

ç›k›nt›lar› damar etraf›nda bir k›l›f oluflturacak flekilde damar› çevreler. Kan beyin bariyerindeki endotel hücrelerinin pinositoz oran› düflük ve elektriksel gradienti çok yüksektir. Bu özellikle- ri nedeniyle bu yap› s›v›, elektrolit, makro mole- küller ve hücre geçifline karfl› çok s›k› bir bariyer fonksiyonu görür. Koroid pleksus kapilleri ise çok geçirgen ve gözenekli bir yap›ya sahiptir.

Endotel hücresi ile epitel hücresi aras›ndaki ara- l›k çok dard›r. Epitel hücreleri aras›ndaki ba¤- lant› noktalar› daha geçirgendir.

Dolafl›mda bulunan bakterinin meninks invazyon noktas› tam olarak bilinmemektedir, ancak yap›lan çal›flmalarda bakterinin koroid pleksusu endoteli ve meninks kapiller endoteli- ne yap›flarak subaraknoid aral›¤a geçti¤i düflü- nülmektedir^(74,91). H.influenzae menejitlerinde bakterinin koroid pleksustan, N.meningiditis menenjitlerinde hem koroid pleksus hem de meninks kapillerinden ve S.pneumoniae menenjitlerinde ise bakterinin meninks kapillerini kullanarak subaraknoid aral›¤a girdi¤ine kan›tlar vard›r^(63,85,98).

Dolafl›mda bulunan her bakterinin meninks invazyonu yapmamas› ve baz› bakterilerin menenjit oluflturma s›kl›¤›n›n di¤er bakteri- lere göre belirgin derecede yüksek olmas› bu bakterilerin bahsedilen alandaki endotel hücre- lerinin sahip oldu¤u baz› yüzey yap›lar›na tu- tunma yetene¤i tafl›yan özelliklere sahip olmas›- na ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir. Örne¤in N.meningitidis endotel yüzeyinde bulunan ICAM1, CD46, ErbB2 reseptörlerine, S.pneumoniae ise PAF reseptörüne ba¤lanma özelli¤ine sahiptir. Bakteri endotel hücresine ba¤land›ktan sonra, endotel hücresi içinden geçerek (transitoz) subaraknoid aral›¤a girer⁽⁶³⁾.

Hayvanlarda yap›lm›fl deneysel menenjit modellerinde dolafl›mdaki ve ventriküldeki monositlerin içerisinde bakteri tespit edilmifltir.

Normal koflullarda monositlerin kandan BOS içine geçti¤i bilinmektedir. Bu flekilde monositlerin dolafl›mdaki bakteriyi kendi içine alarak subaraknoid aral›¤a tafl›yabilece¤i de ileri sürül- müfltür^(17,91). Bu geçifl biçimi intrasellüler patojenler için önemli olabilir, ancak bu geçifl biçimi insanlarda henüz do¤rulanmam›flt›r.

(6)

Subaraknoid aral›kta geliﬂen olaylar:

BOS’un antibakteriyel aktivitesi bakteriyi eradike etmek için yetersizdir. BOS içinde lökosit sa- y›s› çok düflüktür, kompleman sistemi içinde yer alan moleküller yok denecek kadar azd›r, ayr›ca menenjit nedeniyle bafllayan inflamasyon sürecinde de BOS kompleman miktar›nda belirgin bir art›fl olmamaktad›r. Opsonik aktivite için gerekli olan IgG konsantrasyonu da düflüktür.

Hem kompleman hem de immünglobulin kon- santrasyonunun düﬂük olmas› nedeniyle BOS bakterinin rahatça ço¤alabilece¤i bir ortamd›r.

Bakterinin BOS içine geçifli BOS içinde inflamasyonu bafllat›r. ‹nflamasyon, Gram pozitif bakte- rilerde hücre duvar›nda bulunan lipoteikoik asit ve pepdidoglikan, Gram negatif bakteriler- de ise hücre duvar›nda bulunan lipo-oligosak- karitler taraf›ndan tetiklenir. Bakteri ürünleri toll-like resöptör (TLR) yolu üzerinden TNF-α, IL-1β ve prostoglandinler gibi inflamasyon ara- c›lar›n›n salg›lanmas›na neden olur. ‹nflamas- yonun tetiklenmesi BOS içine lökosit geçiflini bafllat›r. Hayvan deneylerinde bakteri olmadan bu maddelerin direkt olarak BOS içine verilmesi menenjitte görülen yan›t› oluflturmaktad›r. Bu sitokinler beraber verildi¤inde sinerjik etki gös- termektedir. Yap›lan bir çok çal›flmada bakteri ürünlerinin ve baz› inflamasyon arac›lar›n›n BOS konsantrasyonu ile hastal›¤›n a¤›rl›k derecesi ve sekel görülmesi aras›nda iliflki saptan- m›flt›r. Hayvanlarda oluflturulan deneysel menenjitte TNF-α ve IL-1β antogonistlerinin verilmesinin BOS’da inflamasyon yan›t›n› azaltt›¤›

gösterilmiﬂtir^(67,80).

Bakteri BOS aral›¤›na geçtikten sonra BOS içine lökosit göçü bafllar ve BOS hücre say›s› giderek artar (pleositoz). BOS içine nötrofil göçü kompleman sisteminin ürünleri ve kemokin denilen (meningial makrofaj hücreleri, epandim hücreleri, koroid pleksus epitel hücreleri, glial hücreler ve BOS içine geçen lökositler taraf›n- dan sal›nan kemotaktik özelli¤i olan sitokinler) kemotaktik maddeler arac›l›¤› ile olur. Dolafl›m- daki lökositlerin kan beyin bariyerini geçebil- mesi için endotel hücrelerinin ve lökositlerin adezyon molekülleri proinflamatuvar sitokinler taraf›ndan aktive edilir. Lökosit göçünden sorumlu oldu¤u düflünülen kemotaktik faktörler

C5a, C3, Faktör B, makrofaj inflamasyon prote- inleri (MIP-1α, MIP-1β, MIP-2), IL-8, monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1), growth-related gene product-α ve baz› interlökin (IL-8, IL-16) molekülleridir. Bu kemotaktik faktörlerin inhi- bisyonu pleositozu azaltmaktad›r ancak kemotaktik maddelerin konsantrasyonlar› ile pleositoz derecesi aras›nda her zaman direkt bir iliflki saptanamam›flt›r. Olas›l›kla yukar›da söz edilen maddelerin d›fl›nda da kemotaksi üzerine etki eden ek faktörler vard›r. BOS içine geçen löko- sitler bakterinin eradike edilmesi için çal›flmaya bafllarlar.

BOS içinde oluﬂan inflamasyon yan›t› s›ra- s›nda ortaya ç›kan inflamasyon arac›lar›, bakterilerin salg›lad›¤› veya bakteri ölümü sonras›

serbestleflen bakteri ürünlerinin ortak etkileri sonucunda menenjitte görülen patolojik de¤i- flikler oluflur.

Kan beyin bariyerinin de¤iflimi: Menen- jitte kan beyin bariyerinin geçirgenli¤i artar. Bu de¤iflim kandaki albuminin BOS s›v›s›na geçifli- ne neden olacak derece fazlad›r. Kan beyin bariyerindeki bu de¤iflim BOS’a immünglobulin, kompleman ürünleri ve lökosit geçiflini kolaylaflt›r›rken ayn› zamanda s›v› geçiflini de kolaylaflt›r›r. S›v› geçiflinin kolaylaflmas› beyin öde- mine ve kafa içi bas›nç art›fl›na neden olan temel mekanizmalardan biridir.

Hayvan deneylerinde ventrikül içine E.coli, H.influenzae tip b ve pnömokok verilerek kan beyin bariyerinde oluflan de¤iflikler incelenmifl- tir. Endotel hücrelerinde erken dönemde pinosi- tik veziküller oluflmakta ve hücre aras› ba¤lan- t›larda giderek artan ayr›lmalar oluflmaktad›r.

Ana bozulma noktas›n›n pia-araknoid postka- piller venül bölgelerinde oldu¤u görülmüﬂtür.

Bakteri kaynakl› maddeler BOS içine verilerek ayn› de¤ifliklerin oldu¤u gösterilmifltir. Bu etki- nin direkt bir etki olmad›¤›, inflamasyon arac›- lar›n›n etkisi ile gerçekleflti¤i saptanm›flt›r. Sito- kin (TNF-α, IL-1β, MMP-9) düzeyleri ile kan beyin bariyerindeki bozulman›n fliddeti aras›nda ba¤lant› oldu¤u saptanm›flt›r. Nitrik oksitin kan beyin bariyerinin bozulmas›nda önemli rolü oldu¤u düflünülmektedir^(10,12).

(7)

Kafa içi bas›nç art›fl›: Menenjit s›ras›nda kafa içi bas›nç art›fl› oluflur, ciddi bas›nç art›fl›

durumda ise herniasyon ve ölüm ortaya ç›kabilir. Kafa içi bas›nç art›fl› beyin kan ak›m›n› azal- tarak ve nöronal yap›lar üzerine bask› olufltura- rak nöronal hasar oluflumuna katk›da bulunur.

Kafa içi bas›nc›n›n art›fl›n›n ana nedeni serebral ödemdir. Serebral ödem vazojenik, sitotoksik ve interstisyel ödem geliflimi ile iliflkilidir. Bu üç mekanizman›n de¤iflik oranda serebral ödem geliflimine katk›s› vard›r. Vazojenik ödem kan beyin bariyeri geçirgenli¤indeki art›fl ile iliflkilidir. Sitotoksik ödem, bakteri ürünleri (endotoksin, pepdidoglikan), inflamasyon ara- c›lar› ve nötrofil ürünlerinin do¤rudan hücre hasar› yapmas› ve hücrenin fliflmesine ba¤l›d›r.

‹nterstisyel ödem ise BOS emilim bozuklu¤u ve hidrosefali geliflimi ile iliflkilidir. Ayr›ca menenjit gidiflinde ortaya ç›kabilen uygunsuz ADH sa- l›n›m› vücut su içeri¤ini art›rarak serebral ödem geliflimine katk›da bulunabilir⁽²¹⁾.

Hidrosefali kafa içi bas›nçta genel bir art›fl yaparak beyin dolafl›m›n›n bütünüyle azalmas›- na yol açar. Hidrosefali ayn› zamanda BOS ile do¤rudan ba¤lant›l› olan beyin dokusu üstünde lokal bas›nç art›fl›na yol açar. Bu lokal etki o böl- gedeki venler/bazen de arterlerde daralma ve gerilmelere, bunun sonucunda da ilgili damar alan›nda iskemik hasarlanmaya yol açabilir.

Beyin kan ak›m›nda de¤iflim: Menenjitli hastalarda yap›lan beyin kan ak›m› çal›flmala- r›nda hastal›k ilerledi¤inde beyin kan ak›m›nda tüm beyni etkileyecek flekilde azalma oldu¤u ve hastalar›n ço¤unda beyin kan ak›m›ndaki oto- regülasyonun kaybolmufl oldu¤u gösterilmifl- tir^(56,70,91). Beyin kan ak›m›n›ndaki oto-regülas- yonun bozulmas› beyin perfüzyonunun sistemik kan bas›nc›na ba¤›ml› hale gelmesine neden olur. Endotelinin ve nitrik oksitin beyin kan ak›m› de¤ifliklerine arac›l›k etti¤i düflünülmek- tedir^(39,71). Endotelin serebral arterler için po- tent bir vazokonstrüktördür ve kan ak›m›nda azalmaya neden olur. Hayvan deneylerinde endotelin inhibitörünün verilmesinin beyin kan ak›m›nda düzelmeye neden oldu¤u ve nöron hasar›n› azaltt›¤› gösterilmifltir⁽⁷¹⁾. Kan ak›m›- n›n oto-regülasyonunda bozulma serebral kan

ak›m›n›n sistemik kan bas›nc› de¤iﬂiklerinden çok belirgin olarak etkilenmesine yol açar. Dü- ﬂük sistemik kan bas›nc› beyin kan ak›m›nda normalde oldu¤undan daha fazla bir azalmaya yol açar.

Menenjit bafllad›ktan sonra meningial ve serebral orta ve küçük çapl› arter ve venlerin duvar›nda nötrofil ve lenfosit infiltrasyonu oluflur. Hastalar›n % 50’sinde arter çaplar›nda en az % 50 daralma oldu¤u gösterilmifltir⁽⁷⁰⁾. Bak- teriyel menenjit s›ras›nda subaraknoid aral›kta seyreden ve beyni besleyen kan damarlar›nda vaskülit geliflir, bu durum damar çap›nda daralma veya tromboza sebep olarak bu damarlar›n besledi¤i beyin bölgelerinde iskemi ve infarkt geliflmesine neden olur(13,64,65,91). Subaraknoid aral›kta geliflen inflamasyon yan›t› s›ras›nda nötrofillerden aç›¤a ç›kan proteolitik enzimler, nötrofillerden ve endotel hücresinden aç›¤a ç›- kan araflidonik asit metobolitleri ve trombosit aktive edici faktör (PAF) koagulasyon sistemini tetikleyerek arteriyel ve venöz tromboz oluflumuna katk›da bulunur⁽²¹⁾.

Damar yap›lar›nda oluflan de¤iflim, otore- gülasyon kayb› ve kafa içi bas›nç art›fl› beyin kan ak›m›n› bozar. Kan ak›m›nda bozulma nö- ronal hasar gelifliminden, menenjit komplikasyonlar›ndan ve hastal›k prognozundan sorumlu en önemli faktördür. Menenjitte görülen fokal komplikasyonlar›n en önemli sorumlusu vaskü- littir⁽⁶⁴⁾.

Nöron ölümü: Menenjitte akut dönemde ortaya ç›kan komplikasyonlar›n ve yaﬂayan has- talardaki kal›c› sekelin nedeni nöron ölümüdür.

Nöron ölümü hem nekrotik hem de apopitotik- tir. Menenjitte ortaya ç›kan nöron ölümü tek bir nedene ba¤l› de¤ildir. Bakterinin cinsi, kiﬂisel faktörler, hastal›k aﬂamas› gibi bir çok faktör nö- ron ölümünün derecesini etkiler. Menenjitte ortaya ç›kan nöron ölümünden sorumlu mekanizmalar;

1. Bakteri yap›sal ürünlerinin ve/veya salg›la- d›klar› ürünlerin do¤rudan etkileri. Bakteri ürünlerinin inflamasyon sistemini uyarmas›

sonucunda geliﬂen olaylar nöron ölümün- den sorumlu en önemli mekanizma olarak görülmektedir. Ancak inflamasyon sistemi-

(8)

nin uyar›lmas›ndan ba¤›ms›z olarak bakteri ürünlerinin do¤rudan hasara neden olabile- cekleri ile ilgili baz› kan›tlar vard›r⁽⁶⁴⁾. Bakte- ri ürünleri bu etkilerini damar endoteli, glial hücreler ve nöronlara etki yaparak olufltu- rurlar. Lipopolisakkaritler endotel hücresi- nin bariyer fonksiyonunu bozar ve endotel hücre apopitozuna neden olur⁽⁶⁾. Endotel hücresinde do¤rudan TNF-α sentezini, MMP-2 sal›n›m›n›, adezyon molekül yap›m›- n› ve nitrik oksit sentezini art›r›c› etkisi var- d›r^(1,55). Pnömolizin (pnömokoklar taraf›n- dan sal›nan ve hücre membranlar›nda delin- meye yol açan enzim) endotel ve epandim hücrelerinde hasar oluflturur⁽¹⁰⁰⁾. Bakteri ürünlerinin endotel hücresine etkisi kan beyin bariyeri geçirgenli¤ini ve BOS emiliflini bozmakta, vazojenik ve interstisyel ödem geliflimine katk›da bulunmaktad›r⁽⁶⁴⁾. Pnömo- kok lipoteikoik asiti, DNA’s› ve peptidogli- kan› glial hücrelerden serbest oksijen radikal yap›m›na neden olmaktad›r⁽³⁵⁾.

2. Lökosit invazyonunun sonuçlar›. BOS’a ge- çen lökositler bakterileri eradike ederken SSS’ne zarar verecek serbest oksijen radikalleri, baz› proteolitik enzimler (matriks metalloproteinaz enzimleri) salg›larlar. Bu ürünler menenjitte ortaya ç›kan doku/nöron hasar›- n›n ana nedenlerinden birisidir^(41,64). Mat- riks metalloproteinaz enzimleri (MMP) çin- ko ba¤›ml› enzimlerdir. Hücreler aras› doku- nun yap›s›n› bozucu etkileri vard›r. Bu etkileri ile menenjitte kan beyin bariyerinde ge- çirgenlik art›fl›, pleositoz art›fl› ve beyin öde- mini kolaylaflt›r›c› etki gösterirler⁽⁴⁹⁾. Hay- van deneylerinde MMP’nin inhibe edilmesi bu etkilerin azalmas›na yol açm›flt›r^(52,81). Serbest oksijen radikalleri hem kendileri hem de nitrik oksit (NO) ile birleflerek olufl- turduklar› daha stabil bir molekül olan peroksinitrit arac›l›¤› ile nöron ve glial hücre- lerde membran lipitlerinin ve hücre DNA’s›- n›n oksidasyonuna, bunun sonucunda hüc- rede enerji tükenmesine ve hücrenin ölümü- ne neden olurlar. Serbest oksijen radikalleri ayn› zamanda transkripsiyon faktörü (NF- kB) arac›l›¤› ile inflamasyon arac›lar›n›n art›- fl›na neden olur. Peroksinitrit mitokondri

membran›n› bozar ve sitoplazmaya sitokrom C kaç›ﬂ›na neden olur, sitokrom C kaspaz yolunu aktifleﬂtirerek hücre apopitozuna yol açar^(33,40,50).

3. Reaktif oksijen ve nitrojen ürünleri. Ser- best oksijen radikalleri (süperosit, hidrojen peroksit, hidroksi radikalleri) uyar›lm›fl gra- nülositlerden, makrofajlardan, glial hücre- lerden endotel hücrelerinden ve bakterinin kendisi taraf›ndan üretilip sal›n›r⁽⁴⁾. Nitrik oksit lökositlerden, glial hücrelerden ve en- dotelden sal›nmaktad›r. Nitrik oksit KBB bozulmas›na, kafa içi bas›nc›n art›fl›na ve BOS içine lökosit göçüne neden olur, anaerobik glikolizi indükler ve nöron hasar› oluflumuna arac›l›k eder(12,44,81,84). Ayn› zamanda kan ak›m›ndaki azalmay› önleyerek nöronla- r› iskemik hasardan korur. Reaktif oksijen ve nitrojen ürünlerinin etkileri bir üst paragraf- ta “Lökosit invazyonunun sonuçlar›” bölü- münde anlat›lm›flt›r.

4. ‹skemi ve hipoksi. Menenjitte nöronal hipoksi ve iskemi üç yolla geliflir; a. vaskülit, vazospazm, serebral arter ve venlerde tromboz, b. serebral dolafl›mda oto-regülasyon kayb›, c. yayg›n serebral ödem ve hidrosefali. Bu yolla geliflen nöron hasar› ile ilgili bil- giler yukar›da “Kafa içi bas›nç art›fl›” ve “Be- yin kan ak›m›nda de¤iflim” bölümünde anla- t›lm›flt›r.

5. Eksitatör aminoasitler.Menenjit geçiren in- san ve menenjit oluflturulan hayvanlarda hem BOS hem de beyin ara dokusunda eksi- tatör aminoasit düzeylerinde artma bulun- mufltur. Eksitatör aminoasitler TNF-α etkisi ile glial hücrelerden ve lökositlerden sal›n- maktad›r⁽⁸⁸⁾. Eksitatör aminoasitler nöron- larda kalsiyum geçirgenli¤inde art›fla, enerji tüketimine yol açarak nörotoksik etki göste- rirler. Hayvan deneylerinde eksitatör aminoasit antagonistlerinin kullan›lmas›n›n nö- ron koruyucu etki gösterdi¤i bildirilmifltir⁽⁵¹⁾. Ancak baz› hayvan modellerinde eksi- tatör aminoasit antagonistlerinin nöron hasar›na etkisinin olmad›¤› görülmüfltür^(43,83). 6. Kaspaz yolunun aktivasyonu ve apopitoz.

Menenjit s›ras›nda artan TNF-α, reaktif oksijen metabolitleri, nitrik oksit, reaktif nitrojen

(9)

metabolitleri, lipopolisakkaritler kaspaz sistemi üzerinden apopitoz oluﬂumuna neden olurlar(3,34,42,53).

7. Kaspaz yolundan ba¤›ms›z hücre ölümü.

Hücre ölümünde bir di¤er yol hücre nekro- zudur. Hücre nekrozundaki temel yol iske- miye ba¤l› enerji yetersizli¤idir^(15,47). BAKTER‹ MENENJ‹T‹N‹N KOMPL‹KAS- YONLARI

Bakteri menenjitinde ölüm ve sekel oran›

çeflitli faktörlerden etkilenir. Yafl, tedaviye bafl- lama zaman›, tedaviden sonra klinik iyi durum halinin sa¤lanma süresi, bakterinin cinsi, BOS’ta bakteri veya bakteri ürünlerinin ve baz› inflamasyon belirteçlerinin (TNF-α, IL-1, PG’ler) miktar›, BOS’un steril olma zaman› ve konakç›- n›n immün durumunu bozan bir hastal›k bulu- nup bulunmamas›na göre mortalite ve morbidite de¤ifliklik gösterir^(48,61). Çocukluk yafl grubu bakteri menenjitinde ölüm oran› % 4-10’dur⁽¹⁴⁾. Yenido¤an döneminde hem mortalite hem de morbidite oran› yüksektir. Ölüm oran› yenido-

¤an döneminde % 15-20, büyük çocuklarda ise

% 3-10’dur. B grubu streptokok, E.coli ve pnö- mokok menenjitinde ölüm ve morbidite H.influenzae ve N.meningitidis menenjitlerine göre daha yüksektir. Ölüm oran› pnömokok menenjitinde

% 15-30, H.influenzae menenjitinde % 4-10 ve meningokok menenjitinde % 3.5-10’dur^(2,7,21). Pnömokok menenjitinde geliflmifl ülkelerde or- talama ölüm oran› % 10, yaflayanlarda sekel ora- n› % 30 iken geliflmekte olan ülkelerde ölüm % 40-50 aras›nda ve yaflayanlarda sekel % 60 ora- n›ndad›r(2,25,45,60). Erken dönemde uygulanan ve BOS’un h›zl› sterilizasyonunu sa¤layan etkin antibiyotik tedavisi ve gerekli destek tedavileri ile mortalite oran› geçmifl y›llara göre düflmesi- ne ra¤men sekel oran›nda ayn› düzeyde azalma sa¤lanamam›flt›r⁽³¹⁾.

Klinik ve nöropatolojik çal›flmalar nörolo- jik komplikasyonlar›n (serebral iskemi, beyin ödemi, hidrosefali ve kafa içi bas›nç art›fl› gibi) mortalitenin bafll›ca nedeni oldu¤unu göster- mifltir. Beyindeki konakç› savunma mekanizmalar› esas olarak patojenin eliminasyonu aç›- s›ndan yetersizdir. Patojenin kendisinden daha çok, patojene karfl› geliflen inflamasyon yan›t›

nörolojik hasardan sorumludur. Sitokinler, ke- mokinler, proteolitik enzimler ve oksidanlar bu hasar›n oluﬂumuna arac›l›k yapan kimyasal maddelerdir^(21,92,97).

ERKEN DÖNEM KOML‹KASYONLARI Septik flok: Septik flok en s›k meningokok menenjitlerinde görülmekle birlikte pürülan menenjitli her olguda ortaya ç›kabilir^(31,45). S›k- l›kla hastan›n ilk tan› ald›¤› anda ve hastal›¤›n ilk günü içinde görülür. Septik flok tablosuna yayg›n damar içi p›ht›laflma (YDP), purpura ful- minans, periferik gangrenler efllik edebilir. fiok düzeltilemez ise hastan›n ölümüne yol açabilir.

fiok tablosu menenjit nedeniyle bozulan serebral kan ak›m›n›n daha bozulmas›na neden olarak iskemik hasarlanmay› art›rabilir. Özellikle meningokoksik menenjitte dolafl›m bozuklu¤u- na YDP efllik eder. Ekstremitelerin distal kesim- lerinden bafllayarak proksimale do¤ru uzanan gangrenler geliflebilir. YDP ve dolafl›m bozuklu-

¤u birlikteli¤inde adrenal bez medülla bölgesin- de nekroz ve kanama oluflabilir ve akut adrenal yetmezlik ortaya ç›kabilir. Baz› hastalarda ilk antibiyotik dozundan sonra dolafl›m bozuklu¤u daha belirgin hale gelebilir, bu durum olas›l›kla bakteri lizisinin h›zlanmas› nedeniyle bakteri ürünlerinin ani yükselmesi ve inflamasyon ya- n›t›n›n fliddetlenmesi ile iliflkilidir.

Uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) sal›n›m›: Menenjitte hipotalamik hasara veya geçici hipotalamik disfonksiyona ba¤l› olarak kan osmolaritesinde belirgin bir de¤iflim olmadan afl›r› miktarda ADH hormon sal›n›m› ortaya ç›kabilir. Geçmifl y›llarda uygunsuz ADH sa- l›nmas›n›n s›k bir komplikasyon oldu¤u düflü- nülmüfltür ve menenjitte bafllang›çta k›s›tl› s›v›

verilmesi uygulamas› yap›lm›flt›r. Son 10-15 y›l içinde yap›lan çal›flmalarda menenjit s›ras›nda ADH seviyesindeki art›fl›n klinik olarak kolay farkedilmeyen hipovolemiye sekonder bir yan›t olarak ortaya ç›kt›¤›, asl›nda uygunsuz de¤il uygun bir cevap oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Menenjit s›ras›nda beyin kan ak›m›nda ortaya ç›kan de¤i- flim beyin kanlanmas›n› sistemik perfüzyona çok daha ba¤›ml› hale getirdi¤inden gerçek an- lamda uygunsuz ADH sal›n›m› olmayan hasta-

(10)

larda k›s›tl› miktarda s›v› verilmesi serebral iskemik hasar› art›rabilir. Menenjitli hastalarda kan bas›nc›n› düﬂürmeyecek ve iyi bir dolaﬂ›m›

sürdürecek miktarda s›v› verilmelidir^(19,54,57). Lokalize birikimler, subdural effüzyon ve apse: Subdural effüzyon menenjit s›ras›nda subdural aral›kta protein ve hücreden zengin eksuda vasf›nda s›v› toplamas›d›r. Nadiren bu s›v›n›n içeri¤i apse biçiminde olabilir. Subdural birikimlerin tam olarak nas›l geliflti¤i bilinmemektedir. Ancak menenjitin bafllang›ç aflama- s›nda bu toplanmalar saptand›¤› için menenjit komplikasyonundan daha çok menenjitle efl za- manl› geliflti¤i düflünülmektedir. Subdural ara- l›kta seyreden çok say›da ven vard›r. Subdural effüzyonlar›n bu aral›kta seyreden venlerin ve dura kapillerlerinin inflamasyonu sonucu albü- minden zengin bir s›v›n›n subdural aral›kta top- lanmas› ile iliflkili oldu¤u düflünülmekte- dir^(21,86). ‹ki yafl›ndan küçük bebeklerde daha s›k görülür. Çocukluk yafl grubu menenjitleri- nin % 30-50’sinde subdural effüzyon geliflir.

Pnömokok ve H.influenzae menenjitinde meningokok menenjitine göre daha s›k görü- lür(2,14,23,86). Subdural apse görülme s›kl›¤› % 2’dir⁽²⁹⁾. Subdural effüzyonlar s›kl›kla hiçbir be- lirti vermez ve hastal›k gidiflinde kendili¤inden kaybolurlar, kal›c› nörolojik defekt oluflturmaz- lar. Semptomatik olduklar›nda uzam›fl atefl, kusma, meninks irritasyon bulgular›n›n deva- m›, pleositoz, hidrosefali olmadan bafl çevresin- de büyüme, kafa içi bas›nç art›fl›, konvülsiyon ve fokal nörolojik bulgu ortaya ç›kmas›na neden olurlar^(79,95). ‹ntraserebral apse: Bakteri menenjitinin seyrek görülen bir komplikasyonudur.

Beyin apsesi menenjitin çok nadir bir kompli- kasyonu oldu¤undan beyin apsesini menenjite ba¤lamadan önce menenjitin beyin apsesine ba¤l› geliflebilece¤i mutlaka düflünülmelidir ve beyin apsesi oluflumuna neden olacak altta ya- tan bir sebep araflt›r›lmal›d›r⁽²¹⁾. Menenjite ikin- cil beyin apsesi daha çok yenido¤an döneminde görülmektedir. Yenido¤an döneminde Citrobac- ter diversus, Enterobacter sakazakii ve Proteus menenjitlerinde beyin apsesi geliflme riski daha yüksek bildirilmifltir^(37,38). Ventrikülit: Ventri- kül içinde apse geliflimi ve ventrikül duvar›nda

yo¤un iltihabi infiltrasyon bulunmas›d›r. Özel- likle yenido¤an dönemi menenjitlerinde ve ﬂan- t› olan hastalarda geliﬂen menenjitlerde görülen bir komplikasyondur. Prognozun kötü ve nöro- lojik sekel oran›n›n yüksek oldu¤unu gösterir.

Uzun süren ateﬂ, tekrarlayan konvülsiyon, kafa içi bas›nç art›ﬂ› bulgular›na neden olur⁽¹¹⁾.

Hidrosefali: Hem komünikan hem de non-komünikan tipte olabilir⁽⁷⁹⁾. Komünikan hidrosefali meningial inflamasyon, meninksler- de kal›nlaflma ve BOS yo¤unlu¤unun art›fl› sonucunda BOS emiliminde ortaya ç›kan azalmaya ba¤l›d›r. Non-komünikan hidrosefali ise BOS’n›n subaraknoid aral›¤a ak›fl yolunda mey- dana gelen yap›fl›klara ba¤l›d›r. Hidrosefali ço-

¤unlukla komünikan tiptedir. S›kl›k % 1-17 olarak bildirilmiﬂtir^(2,13,21).

K‹BAS ve herniasyon: Beyin ödemi, fokal toplanmalar, hidrosefaliye ba¤l›d›r.

Konvülsiyon: Hastalar›n üçte birinde kon- vülsiyon görülür. Nöbetler tan›dan önce, tan›

an›nda veya tedaviye bafllad›ktan sonra ortaya ç›kabilirler. Parsiyel veya jeneralize tipte olabi- lirler^(14,21,26). Genellikle hastal›k bafllang›c›nda ortaya ç›kan ve jeneralize olan nöbetler prog- nostik aç›dan kötü de¤ildir. Tan› konduktan ilk 4 gün sonra ve hastal›¤›n geç döneminde ortaya ç›kan nöbetler, fokal nöbetler ve tedavi ile kon- trolü güç olan nöbetler kötü prognoz göstergesi ve kal›c› nörolojik hasar olas›l›¤›n›n yüksek oldu¤unun habercisidirler^(2,31,44). Subaraknoid aral›ktaki inflamatuvar sürecin oluflturdu¤u kortikal etkilenme, fokal nörolojik hasarlanma (iskemi ve infarkt), intrakranial süpüratif komplikasyonlar (beyin apsesi, subdural effüz- yon/apse, epidural apse, ventrikülit), sinüs trombozu, elektrolit dengesizlikleri (hiponatre- mi, uygunsuz ADH sal›n›m›, hipokalsemi) nö- bet ortaya ç›kmas›na neden olan mekanizmalar- d›r⁽⁷²⁾.

Serebrovasküler olay (arter ve ven en- farktüsü, sinüs trombozu): S›kl›kla hastal›k baﬂlang›c›nda daha seyrek olarak hastal›k gidi- ﬂinde arter veya ven veya her iki sistemde bir-

(11)

den trombus geliflebilir. Subaraknoid aral›ktaki inflamasyonun damarlar› etkilemesi vaskülit- trombus geliflimi ile iliflkilidir. Beyin sirkülasyo- nunun her hangi bir yerinde geliflebilir. Tek veya birden fazla alanda olabilir. Bilinç bozuklu-

¤u, fokal nörolojik bulgu, fokal veya jeneralize konvülsiyon fleklinde bulgu verir. Hidrosefali efllik etmesi s›kt›r. Serebrovasküler olay geliflen hastalarda mortalite ve morbidite daha yüksek- tir. S›kl›k % 8-27 olarak bildirilmifltir^(13,87).

Fokal nörolojik bulgu ve kafa çifti parali- zisi: Hemiparezi, kuadriparezi, fasial paralizi, görme alan› defektleri ve ataksi gibi fokal nöro- lojik bulgular hastal›¤›n erken ve geç dönemin- de ortaya ç›kabilir. Fokal nörolojik bulgu hastalar›n % 10-30’unda görülmektedir⁽²¹⁾. Hastal›k gidiflinde fokal nörolojik bozukluk geliflen hastalar kal›c› nörolojik defekt, motor-mental geri- leme, epilepsi, vb. aç›s›ndan riskli olan hastalar- d›r^(31,82). Fokal nörolojik bulgular kortikal nekroz, vaskülit, arter trombozu veya ven trombozu, lokalize birikimler ile ilgilidir^(21,79). Menin- gial inflamasyon sürecinin subaraknoid aral›kta seyreden sinirleri etkilemesi sonucu II, III, VI, VII ve VIII sinir hasarlanmas› oluflabilir. Hasta- l›¤›n erken döneminde görülen fokal nörolojik bozukluklar› hastal›k gidiflinde düzelebilir veya hastalar›n yaklafl›k % 5’inde kal›c› hale gelir⁽⁷²⁾.

‹flitme kayb›: ‹flitme kayb›n›n s›kl›¤› menenjit etkenine göre de¤iflmektedir. Pnömokok menenjitinde % 30, H.influenzae menenjitinde

% 5-20 ve meningokok menenjitinde % 10’dur^(14,73). Erkek cinsiyet, BOS glukozunun düflüklük derecesi, K‹BAS varl›¤›, konvülsiyon ve ek nörolo- jik bozukluk varl›¤›, anormal bilgisayarl› to- mografi bulgular›n›n olmas› iflitme kayb› için riskli durumlar olarak tan›mlanm›flt›r^(2,96,99).

‹flitme kayb› nörosensoryal tiptedir, tek veya iki tarafl› olarak ortaya ç›kar. S›kl›kla hasta tan› al- d›¤›nda geliflmifl olur. ‹flitme kay›plar›n›n bir k›sm›n›n geçici oldu¤u ve ilk günler geçtikten sonra düzelebildi¤i gösterilmifltir^(76,77). Kal›c›

iflitme kayb›n›n % 2.4-29 s›kl›kta görüldü¤ü bildirilmifltir^(31,32,93). ‹flitme kayb› korti organ›n›n veya do¤rudan iflitme sinirinin inflamasyon etkisi ile zarar görmesine ba¤l›d›r(16,28,76,94). ‹nsan

ve hayvanlarda yap›lan araflt›rmalarda bakteri, bakteri toksinleri ve inflamasyon hücreleri aquaeductus cochlearis ve iç kulakta görülmüfl- tür^(8,59,90). Subaraknoid aral›kla kohlea ba¤lan- t›s›n› sa¤layan aquaeductus cochlearis (skala timpani ve beyin omurilik s›v›s› aras›nda ba¤- lant› sa¤layan kanal) bakteri, bakteri toksinleri veya inflamatuvar hücrelerin iç kula¤a ulaflma- s›n› sa¤layan yol olarak düflünülmektedir^(16,62). Bu kanal›n aç›k olma olas›l›¤› bebeklerde daha yüksektir. Bebeklerde iflitme kayb›n›n daha fazla görülmesi bu flekilde aç›klanabilir⁽⁶⁹⁾. Beyin sap›ndaki ve kortikal alanda iflitme ile ilgili anatomik yap›lar›n hasar görmesinin de sa¤›rl›¤a neden olabilece¤i ileri sürülmüfltür^(30,46,68). ‹flitme kayb› menenjitin s›k görülen bir komplikas- yonu oldu¤u için kooperasyonu olmayan küçük çocuklara taburcu edilmeden önce veya tabur- culuktan hemen sonraki günlerde iflitme testi yap›lmal›d›r. E¤er ilk inceleme sonuçlar› anormal ise tekrar test edilmelidir. Büyük çocuklar- da ise iflitme yak›nmas› olan hastalarda iflitme testi yap›lmal›d›r.

Körlük:Körlük ve optik atrofi nadiren gö- rülen komplikasyonlard›r. Meningokoksemi s›- ras›nda geliﬂen endoftalmit de körlü¤e neden olabilir. Optik sinir etraf›nda geliﬂen araknoidit veya oksipital lop infarkt› körlü¤e veya optik at- rofiye yol açabilir⁽²¹⁾.

Artrit: Hastal›¤›n erken ve geç döneminde geliflebilir. Erken dönem artritleri bakterinin ek- leme yerleflmesi sonucu septik artrit geliflimi ile iliflkilidir. Geç dönem artritleri (s›kl›kla 4. gün- den sonra) immün kompleks arac›l›¤› ile oluflan steril artritlerdir⁽³¹⁾. Özellikle meningokok me- nenjitinden sonra immün kompleks arac›l›¤› ile perikardit ve plörezi görülebilmektedir⁽²⁴⁾. GEÇ DÖNEM KOMPL‹KASYONLARI

Zeka gerili¤i, dil geliflim bozuklu¤u ve dil gelifliminde gecikme, iflitme kayb›, görme kayb›, davran›fl problemleri, okul baflar›s›nda düflüklük, epilepsi, fokal nörolojik defekt, motor geliflme gerili¤i, ataksi: Menenjit s›ras›n- da vasküler ve/veya inflamatuvar süreçte ortaya ç›kan lokal ve/veya genel nöron hasarlanma-

(12)

s› sonucunda uzun dönemde ortaya ç›kan komplikasyonlard›r. Menenjit geçiren çocukla- r›n yaklafl›k 1/4 -1/3’ünde uzun dönemde hastan›n yaflam›n› olumsuz yönde etkileyen ciddi nörolojik bozuklar saptanmaktad›r^(14,27,36). Hastalar›n yaklafl›k % 8-10’unda belirgin zeka düflüklü¤ü (IQ<70), epilepsi, hidrosefali, a¤›r iflitme kayb›, körlük, spastik tonus gibi a¤›r se- keller oluflmaktad›r⁽²⁷⁾. Bakteri menenjiti geçi- ren çocuklarda epilepsi görülme s›kl›¤› % 4.2-7 olarak bildirilmifltir^(7,72). Sekel oran› pnömokok menenjitinde daha yüksektir. Bafllang›çta sekel- siz gibi görünen küçük bebeklerin uzun dönem- li takiplerinde yaklafl›k 1/4’ünde okul baflar›la- r›nda düflüklük veya davran›fl bozukluklar› gö- rülmüfltür. Bafllang›çta koma olmas›, 4 günden daha uzun devam eden nöbetlerin bulunmas›, fokal nöbet olmas›, nöbet kontrolünün zor olmas› ve fokal nörolojik bulgu bulunmas› uzun dönem sekel geliflimi aç›s›ndan hastan›n riskli oldu¤unu gösteren klinik bulgulard›r^(72,73).

KAYNAKLAR

1. Angstwurm K, Freyer D, Dirnagl U et al: Tumour necrosis factor alpha induces only minor inflammatory changes in the central nervous system, but augments experimental meningitis, Neurosci- ence 1998;86(2):627-34.

2. Arditi M, Mason EO Jr, Bradley JS et al: Three-year multicenter surveillance of pneumococcal meningitis in children: clinical characteristics, and outcome related to penicillin susceptibility and dexamethasone use, Pediatrics 1998;102(5):1087-97.

3. Atlante A, Calissano P, Bobba A, Azzariti A, Mar- ra E, Passarella S: Cytochrome C is released from mitochondria in a reactive oxygen species (ROS)- dependent fashion and can operate as a ROS sca- venger and as a respiratory substrate in cerebellar neurons undergoing excitotoxic death, J Biol Chem 2000;275(47):37159-66.

4. Auer M, Pfister LA, Leppert D, Täuber MG, Leib SL: Effects of clinically used antioxidants in experimental pneumococcal meningitis, J Infect Dis 2000;182(1):347-50.

5. Bak›r M: Dr. Mustafa Bak›r’›n yürüttü¤ü halen devam eden çal›ﬂman›n ön sonuçlar›, Marmara Üniv. T›p Fak, ‹stanbul.

6. Bannerman DD, Goldblum SE: Direct effects of

endotoxin on the endothelium: barrier function and injury, Lab Invest 1999;79(10):1181-99.

7. Baraff LJ, Lee SI, Schriger DL: Outcomes of bacterial meningitis in children: a meta-analysis, Pedi- atr Infect Dis J 1993;12(5):389-94.

8. Bhatt SM, Lauretano A, Cabellos C et al : Progres- sion of hearing loss in experimental pneumococcal meningitis: correlation with cerebrospinal fluid cytochemistry, J Infect Dis 1993;167(3):675-83.

9. Bogaert D, De Groot R, Hermans PW: Streptococ- cus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease, Lancet Infect Dis 2004;4(3):144-54.

10. Boje KM: Inhibition of nitric oxide synthase atte- nuates blood-brain barrier disruption during experimental meningitis, Brain Res 1996;720(1-2):75- 83.

11. Bortolussi R, Krishnan C, Armstrong D, Tovicha- yathamrong P: Prognosis for survival in neonatal meningitis: clinical and pathologic review of 52 cases, Can Med Assoc J 1978;118(2):165-8.

12. Buster BL, Weintrob AC, Townsend GC, Scheld WM: Potential role of nitric oxide in the pathophysiology of experimental bacterial meningitis in rats, Infect Immun 1995;63(10):3835-9.

13. Chang CJ, Chang WN, Huang LT et al: Cerebral infarction in perinatal and childhood bacterial meningitis, QJM 2003;96(10):755-62.

14. Chávez-Bueno S, McCracken GH Jr: Bacterial meningitis in children, Pediatr Clin North Am 2005;52(3):795-810.

15. Denecker G, Vercammen D, Declercq W, Vande- nabeele P: Apoptotic and necrotic cell death induced by death domain receptors, Cell Mol Life Sci 2001;58(3):356-70.

16. Dodge PR, Davis H, Feigin RD et al: Prospective evaluation of hearing impairment as a sequela of acute bacterial meningitis, N Engl J Med 1984;311(14):869-74.

17. Drevets DA, Leenen PJ: Leukocyte-facilitated entry of intracellular pathogens into the central nervous system, Microbes Infect 2000;2(13):1609- 18.

18. Dubey AK, Rao KL: Pathology of post meningitic hydrocephalus, Indian J Pediatr 1997;64(Suppl 6):30-3.

19. Duke T, Mokela D, Frank D et al: Management of meningitis in children with oral fluid restriction or intravenous fluid at maintenance volumes: a randomised trial, Ann Trop Paediatr 2002;22(2):

145-57.

20. Eng RH, Seligman SJ: Lumbar puncture-induced meningitis, JAMA 1981;245(14):1456-9.

21. Feigin RD, Pearlman E: Bacterial meningitis be-

(13)

yond the neonatal period, “Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SD (eds): Textbook Pediatric Infectious diseases, 5th ed.” kitab›nda s.443-74, Saunders, Philadelphia (2004).

22. Fischer GW, Brenz RW, Alden ER, Beckwith JB:

Lumbar punctures and meningitis, Am J Dis Child 1975;129(5):590-2.

23. Friedland IR, Paris MM, Rinderknecht S, McCrac- ken GH Jr: Cranial computed tomographic scans have little impact on management of bacterial meningitis, Am J Dis Child 1992;146(12):1484-7.

24. Goedvolk CA, von Rosenstiel IA, Bos AP: Immu- ne complex associated complications in the suba- cute phase of meningococcal disease: incidence and literature review, Arch Dis Child 2003;88(10):927-30.

25. Goetghebuer T, West TE, Wermenbol V et al: Out- come of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b in children in The Gambia, Trop Med Int Health 2000;5(3):207-13.

26. Green SM, Rothrock SG, Clem KJ, Zurcher RF, Mellick L: Can seizures be the sole manifestation of meningitis in febrile children? Pediatrics 1993;92(4):527-34.

27. Grimwood K, Anderson VA, Bond L et al: Adver- se outcomes of bacterial meningitis in school-age survivors, Pediatrics 1995;95(5):646-56.

28. Guiscafré H, Benitez-Díaz L, Martínez MC, Muñoz O: Reversible hearing loss after meningitis. Prospective assessment using auditory evoked responses, Ann Otol Rhinol Laryngol 1984;93(3 Pt 1):229-32.

29. Jacobson PL, Farmer TW: Subdural empyema complicating meningitis in infants: improved prognosis, Neurology 1981;31(2):190-3.

30. Jiang ZD, Liu XY, Wu YY, Zheng MS, Liu HC:

Long-term impairments of brain and auditory functions of children recovered from purulent meningitis, Dev Med Child Neurol 1990;32(6):

473-80.

31. Kaplan SL: Clinical presentations, diagnosis, and prognostic factors of bacterial meningitis, Infect Dis Clin North Am 1999;13(3):579-94.

32. Kaplan SL, Catlin FI, Weaver T, Feigin RD: Onset of hearing loss in children with bacterial meningitis, Pediatrics 1984;73(5):575-8.

33. Kastenbauer S, Koedel U, Pfister HW: Role of pe- roxynitrite as a mediator of pathophysiological alterations in experimental pneumococcal meningitis, J Infect Dis 1999;180(4):1164-70.

34. Kim KS: Pathogenesis of bacterial meningitis:

from bacteraemia to neuronal injury, Nat Rev

Neurosci 2003;4(5):376-85.

35. Kim YS, Täuber MG: Neurotoxicity of glia activated by gram-positive bacterial products depends on nitric oxide production, Infect Immun 1996;64(8):3148-53.

36. Kirimi E, Tuncer O, Arslan S et al: Prognostic factors in children with purulent meningitis in Tur- key, Acta Med Okayama 2003;57(1):39-44.

37. Kline MW: Pathogenesis of brain abscess caused by Citrobacter diversus or Enterobacter sakazakii, Pediatr Infect Dis J 1988;7(12):891-2.

38. Kline MW, Kaplan SL: Citrobacter diversus and neonatal brain abscess, Pediatr Neurol 1987;3(3):178-80.

39. Koedel U, Bernatowicz A, Paul R, Frei K, Fontana A, Pfister HW: Experimental pneumococcal meningitis: cerebrovascular alterations, brain edema, and meningeal inflammation are linked to the production of nitric oxide, Ann Neurol 1995;37(3):

313-23.

40. Koedel U, Pfister HW: Oxidative stress in bacterial meningitis, Brain Pathol 1999;9(1):57-67.

41. Koedel U, Scheld WM, Pfister HW: Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis, Lancet Infect Dis 2002;2(12):721-36.

42. Koedel U, Winkler F, Angele B, Fontana A, Pfister HW: Meningitis-associated central nervous system complications are mediated by the activation of poly (ADP-ribose) polymerase, J Cereb Blood Flow Metab 2002;22(1):39-49.

43. Kolarova A, Ringer R, Täuber MG, Leib SL: Bloc- kade of NMDA receptor subtype NR2B prevents seizures but not apoptosis of dentate gyrus neurons in bacterial meningitis in infant rats, BMC Neurosci 2003;4:21.

44. Kornelisse RF, Hoekman K, Visser JJ et al: The role of nitric oxide in bacterial meningitis in children, J Infect Dis 1996;174(1):120-6.

45. Kornelisse RF, Westerbeek CM, Spoor AB et al:

Pneumococcal meningitis in children: prognostic indicators and outcome, Clin Infect Dis 1995;21(6):1390-7.

46. Kotagal S, Rosenberg C, Rudd D, Dunkle LM, Ho- renstein S: Auditory evoked potentials in bacterial meningitis, Arch Neurol 1981;38(1):693-5.

47. Lankiewicz S, Marc Luetjens C, Truc Bui N et al:

Activation of calpain I converts excitotoxic neu- ron death into a caspase-independent cell death, J Biol Chem 2000;275(22):17064-71.

48. Lebel MH, McCracken GH Jr: Delayed cerebrospinal fluid sterilization and adverse outcome of bacterial meningitis in infants and children, Pedi- atrics 1989;83(2):161-7.

(14)

49. Leib SL, Clements JM, Lindberg RL et al: Inhibiti- on of matrix metalloproteinases and tumour necrosis factor alpha converting enzyme as adjuvant therapy in pneumococcal meningitis, Brain 2001;124(Pt 9):1734-42.

50. Leib SL, Kim YS, Chow LL, Sheldon RA, Täuber MG: Reactive oxygen intermediates contribute to necrotic and apoptotic neuronal injury in an infant rat model of bacterial meningitis due to gro- up B streptococci, J Clin Invest 1996;98(11):2632-9.

51. Leib SL, Kim YS, Ferriero DM, Täuber MG: Neu- roprotective effect of excitatory amino acid anta- gonist kynurenic acid in experimental bacterial meningitis, J Infect Dis 1996;173(1):166-71.

52. Leib SL, Leppert D, Clements J, Täuber MG: Mat- rix metalloproteinases contribute to brain damage in experimental pneumococcal meningitis, Infect Immun 2000;68(2):615-20.

53. Liu B, Wang K, Gao HM, Mandavilli B, Wang JY, Hong JS: Molecular consequences of activated microglia in the brain: overactivation induces apoptosis, J Neurochem 2001;77(1):182-9.

54. Maconochie I, Baumer H, Stewart ME: Fluid therapy for acute bacterial meningitis, Cochrane Da- tabase Syst Rev 2008;23(1):CD004786.

55. Michel U, Zobotke R, Máder M, Nau R: Regulati- on of matrix metalloproteinase expression in en- dothelial cells by heat-inactivated Streptococcus pneumoniae, Infect Immun 2001;69(3):1914-6.

56. Moller K, Hogh P, Larsen FS et al: Regional cerebral blood flow during hyperventilation in patients with acute bacterial meningitis, Clin Physiol 2000;20(5):399-410.

57. Moller K, Larsen FS, Bie P, Skinhoj P: The syndro- me of inappropriate secretion of antidiuretic hor- mone and fluid restriction in meningitis-how strong is the evidence ? Scand J Infect Dis 2001;

33(1):13-26.

58. Moxon ER, Ostrow PT: Haemophilus influenzae meningitis in infant rats: role of bacteremia in pathogenesis of age-dependent inflammatory responses in cerebrospinal fluid, J Infect Dis 1977;135(2):303-7.

59. Moxon ER, Smith AL, Averill DR, Smith DH:

Haemophilus influenzae meningitis in infant rats after intranasal inoculation, J Infect Dis 1974;129(2):154-62.

60. Muhe L, Klugman KP: Pneumococcal and Hae- mophilus influenzae meningitis in a children's hospital in Ethiopia: serotypes and susceptibility patterns, Trop Med Int Health 1999;4(6):421-7.

61. Mustafa MM, Ramilo O, Sáez-Llorens X, Olsen KD, Magness RR, McCracken GH Jr: Cerebrospi-

nal fluid prostaglandins, interleukin 1 beta, and tumor necrosis factor in bacterial meningitis. Cli- nical and laboratory correlations in placebo-treated and dexamethasone-treated patients, Am J Dis Child 1990;144(8):883-7.

62. Nadol JB Jr: Hearing loss as a sequela of meningitis, Laryngoscope 1978;88(5):739-55.

63. Nassif X, Bourdoulous S, Eugène E, Couraud PO:

How do extracellular pathogens cross the blood- brain barrier? Trends Microbiol 2002;10(5):227-32.

64. Nau R, Brück W: Neuronal injury in bacterial meningitis: mechanisms and implications for therapy, Trends Neurosci 2002;25(1):38-45.

65. Nau R, Soto A, Brück W: Apoptosis of neurons in the dentate gyrus in humans suffering from bacterial meningitis, J Neuropathol Exp Neurol 1999;58(3):265-74.

66. Nuorti JP, Butler JC, Farley MM et al : Cigarette smoking and invasive pneumococcal disease. Ac- tive Bacterial Core Surveillance Team, N Engl J Med 2000;342(10):681-9.

67. Ostergaard C, Yieng-Kow RV, Benfield T, Fri- modt-Moller N, Espersen F, Lundgren JD: Inhibi- tion of leukocyte entry into the brain by the selec- tin blocker fucoidin decreases interleukin-1 (IL-1) levels but increases IL-8 levels in cerebrospinal fluid during experimental pneumococcal meningitis in rabbits, Infect Immun 2000;68(6):3153-7.

68. Ozdamar O, Kraus N, Stein L: Auditory brain- stem responses in infants recovering from bacterial meningitis. Audiologic evaluation, Arch Oto- laryngol 1983;109(1):13-8.

69. Palva T: Cochlear aqueduct in infants, Acta Oto- laryngol 1970;70(2):83-94.

70. Pfister HW, Borasio GD, Dirnagl U, Bauer M, Einhäupl KM: Cerebrovascular complications of bacterial meningitis in adults, Neurology 1992;42(8):1497-504.

71. Pfister LA, Tureen JH, Shaw S et al: Endothelin inhibition improves cerebral blood flow and is neu- roprotective in pneumococcal meningitis, Ann Neurol 2000;47(3):329-35.

72. Pomeroy SL, Holmes SJ, Dodge PR, Feigin RD: Sei- zures and other neurologic sequelae of bacterial meningitis in children, N Engl J Med 1990;323(24):1651-7.

73. Prober CG: Central nervous system infections,

“Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF (eds): Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed,”

kitab›nda s.2512-24, Saunders, Philadelphia (2007).

74. Quagliarello V, Scheld WM: Bacterial meningitis:

pathogenesis, pathophysiology, and progress, N