YEN‹ ANT‹-GRAM POZ‹T‹F ANT‹B‹YOT‹KLER Recep ÖZTÜRK

(1)

ÖZET

Stafilokoklar, pnömokoklar ve enteroklarda giderek artan direnç mevcut antibiyotiklerle tedavi sorunlar› yaflanmas›na neden oldu¤undan yeni seçenek antibiyotikler üzerinde araflt›rmalar yo¤unlaflm›flt›r. Linezolid, tigesiklin, daptomisin klinik kullan›ma sunulmufl yeni, Gram pozitif etkinlik gösteren antibiyotiklerdir. Telavansin, oritavansin, dalbavansin, seftobiprol, doripenem, ramoplanin, evernimisin, mannopeptimisinler, lizositafin araflt›rma alt›ndaki antimikrobiklerdir.

Anahtar sözcükler: dirençli Gram pozitif bakteriler, yeni anti-Gram pozitif antibiyotikler SUMMARY

New Antibiotics against Gram Positive Bacteria

There is growing research on new generation of antibiotics as problems have emerged in the therapy of resistant staphy- lococci, pneomococci and enterococci. Linezolid, tigecycline and daptomycine are antibiotics effective against Gram positive bacteria that have recently become clinically available. Telavancine, oritavancine, dalbavancine, ceftobiprole, doripenem, ra- moplanine, evernimicine, mannopeptimycins and lysostafin are among the antibiotics currently under investigation.

Keywords: new antibiotics against Gram positive bacteria, resistant Gram positive bacteria

YEN‹ ANT‹-GRAM POZ‹T‹F ANT‹B‹YOT‹KLER

Recep ÖZTÜRK

‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹STANBUL

ozturkrecep@superonline.com

Metisiline dirençli stafilokoklar, vankomisine dirençli enterokoklar (VRE), penisilinlere dirençli pnömokoklardan sonra korkulan olmufl ve glikopeptitlere orta dirençli Staphylococcus aureus ve nihayet glikopeptitlere dirençli S.aureus kökenleriyle oluflan infeksiyonlar da flu anda birkaç olgu düzeyinde olsa da saptanm›fl- t›r^(11,14,15). Bütün bu Gram pozitif bakteriler ay- n› zamanda çok ilaca dirençlidir ve tedavilerin- de ciddi s›k›nt› yaflanmaktad›r^(16,20).

Son üç dekatt›r MRSA'n›n, iki dekatt›r VRE ve son dekatta penisiline dirençli pnömo- koklar (PDSP)'in s›kl›¤›ndaki artma tedavide yeni seçeneklere ciddi ihtiyaç do¤urmufltur⁽²⁰⁾. Çok ilaca dirençli Gram pozitif bakterilere etkili antibiyotikler tablo 1'de gösterilmifltir.

Tablodaki antibiyotiklerden flu anda klinik kullan›mda olan yeni kinolonlar, ketolidler, küi- nopristin-dalfopristin daha önceki ANKEM Kongrelerinde ele al›nm›flt›. Bu yaz›da, ülke- mizde kullan›mda olan linezolid ve araflt›rma

aflamas›nda olan Gram pozitiflere etkili yeni antimikrobik maddeler özetle ele al›ncak, ayr›ca ele al›nm›fl olan tigesikline yer verilmeyecektir.

Tablo 1: Gram pozitif bakterilerin tedavisinde etkili yeni antibiyotikler⁽¹¹⁾.

Yeni kinolonlar “solunum yolu kinolonlar›”: Levofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin

Ketolidler (telitromisin)

Streptograminler: küinopristin-dalfopristin Okzazolidinonlar: linezolid

Daptomisin Tigesiklin Telavansin*

Oritavansin*

Dalbavansin*

Seftobiprol*

Doripenem*

Ramoplanin*

Evernimisin*

Mannopeptimisinler*

Lizositafin*

*Araflt›rma alt›ndaki antimikrobiyal ilaçlar.

ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):34-39

(2)

Okzazolidinonlar

Kimyasal olarak sentezlenen yeni bir antibiyotik grubu olup 1987'de keflfedilmifllerdir.

Bakteriyostatik etki gösterirler. Bu grubta linezolid (2 morfolin türevi) klinik kullan›ma girmifl olup, de¤iflik antibakteriyeller (eperozolid, DuP 105, DuP 721) üzerinde çal›fl›lmaktad›r^(6,12,13).

Bakteri ribozomlar›nda 50S alt biriminin 23S bölümüne ba¤lanarak, 70S bafllat›c› komp- leksinin oluflumunu durdurur. Ribozomlarda transkripsiyon ve translasyonun inhibe edilme- siyle protein sentezinin bafllang›ç basama¤›n›

engeller. Etki mekanizmas›ndaki özgüllük ne- deniyle di¤er antimikrobik maddelerle çapraz direnç göstermez^(3,6). Az say›da da olsa dirençli kökenler saptanma¤a bafllanm›flt›r. Direnç V alan›n›n (domain) merkezi k›sm›ndaki mutas- yonlarla iliflkilidir⁽¹³⁾.

Linezolid, in-vitro olarak metisiline di- rençli stafilokoklar, vankomisine azalm›fl duyarl›l›k gösteren stafilokoklar (VISA), penisilin ve sefalosporinlere dirençli pnömokoklar ve VRE dahil olmak üzere Gram pozitif bakteriler üzerine etkilidir (bakteriyostatik). Anaerop bakterilere (Clostridium, Prevotella, Peptostreptococ- cus) de etki gösterir. Enterik bakteriler üzerine etkili de¤ildirler. Antitüberküloz ilaçlara di- rençliler dahil olmak üzere Mycobacterium tuber- culosis kökenleri üzerine de etkilidirler(3,6,11-13). Post antibiyotik etki gösterir (S.aureus için 2 saat).

Klindamisin gibi bakteri toksinlerinin sal›- n›m›n› durdurur⁽¹⁷⁾.

Linezolid, oral al›mdan 1-2 saat sonra plazma tepe de¤erlerine ulafl›r. Oral ve parenteral kullan›labilir. Linezolidin oral biyoyararlan›- m› % 100'dür. Linezolid % 31 oran›nda proteine ba¤lanma gösterir. Linezolid primer olarak ok- sidasyonla metabolize olur ve esas olarak idrar- la at›l›r; renal tübüler rezorbsiyon ile elimine olur. Linezolidin eliminasyon yar› ömrü 5 saat- tir. Hemodiyalizle % 30 kadar› uzaklaflt›r›l›r^(3,11-

13).

Dirençli ve ciddi seyirli Gram pozitif in- feksiyonlarda glikopeptid ve streptograminle- rin alternatifidir. VRE infeksiyonlar›, MRSA infeksiyonlar›, PDSP ile oluflan gerek toplum gerek hastane kaynakl› üst ve alt solunum yolu in-

feksiyonlar›, bakteremiler, deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›nda kullan›labilirler^(3,11,13). Deri ve yumuflak doku infeksiyonlar› ile ilgili yap›lan üç randomize çal›flman›n birinde van- komisinle benzer, di¤er iki çal›flmada daha etkili bulunmufltur⁽¹¹⁾. Dirençli tüberküloz olgula- r›nda kullan›labilir⁽⁶⁾.

Linezolid 12 saatte bir 600 mg olarak (oral,

‹V) kullan›l›r. Komplike olmam›fl deri infeksiyonlar›nda 12 saatte bir 400 mg kullan›l›r. Böb- rek yetmezli¤inde doz azalt›lmas› gerekli de¤ildir, ama a¤›r renal yetmezlikte dikkatli olmak gerekir. Hemodiyalize giren hastalara ilaç diyaliz sonras› verilir^(6,11,13).

Yan etki olarak, bulant›, kusma, ishal ve bafl a¤r›s› yapabilir. Tedavi süresine ba¤›ml›

olarak anemi, lökopeni, trombositopeni ve he- morajik mükozit yapabilir. Tedavi iki haftay›

aflacaksa kan düzeyleri izlenmelidir. Deri dö- küntüsü, follikülit yapabilir; karaci¤er ve böb- rek fonksiyonlar›n› bozabilir. Atefl, a¤›z veya vaginada Candida süperinfeksiyonu geliflimine neden olabilir⁽¹¹⁾.

Zay›f geri dönüflümlü monoaminooksidaz inhibitörüdür; tiramin bak›m›ndan zengin g›da- larla ve psödoefedrin, fenilpropanolamin gibi adrenerjik ilaçlarla birlikte kullan›l›nca ciddi hi- pertansiyon riski oluflturur; floksetin gibi sero- tonerjik ilaçlarla birlikte kullan›l›nca serotonin sendromu riski aç›s›ndan dikkatl› olunmal›- d›r^(6,11,13).

Daptomisin

Siklik lipopeptit s›n›f›n›n ilk üyesi olan bir antibiyotik olup, ABD'de 2003 y›l›nda deri yumuflak doku infeksiyonlar›nda kullan›lmak üzere onay alm›flt›r^(4,11).

Etki mekanizmas›n›, bakteri hücre duvar›- na ba¤lanarak h›zla membran depolarizasyonu ve hücreden potasyum pompalanmas›n› sa¤la- yarak gösterir. Ard›ndan DNA, RNA ve protein sentezlerinin bozulmas› sonucu hücre ölümü gerçekleflir^(11,16).

Vankomisine dirençli kökenler dahil, tüm stafilokok, enterokok ve streptokoklara h›zla ve konsantrasyona ba¤›ml› olarak bakterisit etki gösterir; enterokok sufllar›n›n inhibisyonu için daha yüksek yo¤unlukta kullan›lmas› gerekli-

(3)

dir. Etkinli¤inin in-vitro olarak gösterilebilmesi için ortama 45-55 mg/L Ca++ eklenmesi gerek- lidir^(3,11).

Konsantrasyona ba¤l› etki gösterir ve hay- van deneylerinden elde edilen sonuçlar etkinlik de¤erlendirmesi için geçerli parametrenin AUC/M‹K oldu¤unu göstermektedir. Stafilo- kok ve enterokok sufllar› üzerine doza ba¤l› olmak üzere 1-6 saatlik postantibiyotik etki göste- rir^(3,16).

Yirmidört saatte % 99 bakteri ölümü ile gösterilen h›zl› bakterisidal etkisi endokardit vejetasyon modelinde dura¤an fazdaki bakteriler için de geçerlidir. Laboratuvarda ve klinik çal›flmalarda nadir olarak direnç geliflimi bildi- rilmifltir. Komplike stafilokok infeksiyonlu hastalarda direnç geliflimi takip edilmelidir^(3,11).

Sa¤l›kl› gönüllülerde yap›lan çal›flmalarda 4 mg/kg i.v. 30 dakikal›k infüzyon sonunda 54.7 mg/L tepe konsantrasyon de¤erine ulafl›l- maktad›r. Serum proteinlerine ba¤lanma oran›

% 92'dir, bu nedenle yar›lanma ömrü 7.5-8 saat ve inflamatuvar s›v›da sa¤lanan AUC de¤erleri seruma göre düflük olmaktad›r. Esas olarak böbreklerle de¤iflmeden at›lmaktad›r. Kreatin klirens 30-80 mg/L olan hastalarda farmakoki- netik parametrelerde de¤ifliklik saptanmaz, ancak a¤›r renal yetmezlikte yar›lanma ömrü 29 saate kadar uzad›¤›ndan doz ayarlamas› gerek- lidir. Hafif karaci¤er yetmezli¤inde doz de¤iflikli¤i gerektirmez; ancak a¤›r yetmezlikte araflt›- r›lmam›flt›r^(3,11).

‹ki ayr› çal›flmada deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›nda vankomisin ve semisentetik penisilinlerle karfl›laflt›r›lm›fl ve benzer oranlar- da etkin bulunmufltur. Pnömoni olgular›ndaki etkinli¤inin de¤erlendirildi¤i çal›flmada düflük etkinlik nedeni ile çal›flma erken sonland›r›lm›fl- t›r. Pnömonide etkin olmamas›nda bronfliyo-al- veolar yüzey s›v›s› ve akci¤er parankiminde ulaflt›¤› düflük düzeylerin yan› s›ra olas› surfak- tana ba¤lanma özelli¤i de etkili gibi görülmek- tedir. Endokarditi olan veya olmayan 246 S.aureus bakteremili (99 hastada MRSA bakteremisi vard›) hastalar›n yer ald›¤› randomize bir çal›flmada daptomisin, gentamisin+antistafilokoksik penisilin veya vankomisin ile kafl›laflt›r›lm›fl, bakteremi veya sa¤ kalp endokarditinde stan-

dart tedaviden farkl› bulunmam›flt›r (% 44-% 42).

Bu çal›flmada alt› hastada daptomisine karfl› di- renç (M‹K ≥2 µg/mL ) geliflmifltir^(8,16).

Uygulama dozu deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›nda 4 mg/kg/gün olup günde bir kez uygulan›r; 7-14 günlük tedavi önerilmekte- dir. Bakteriyemi, sa¤ kalp endokarditinde (MSSA veya MRSA etken ise) 6 mg/kg/gün (tek doz) kullan›l›r (2-6 hafta). ‹nfüzyonu 30 da- kikadan daha uzun bir sürede yap›lmal›d›r.

Kreatinin klirensi 30 ml/dak alt›nda olanlar, he- modiyaliz ve periton diyaliz hastalar›nda yuka- r›daki dozlar 48 saatte bir uygulan›r^(8,16).

‹stenmeyen etkiler: Anemi; dispepsi, bulant›, kusma, ishal, kar›n a¤r›s›, sindirim sistemi kanamas›; faringoleringeal a¤r›, öksürük, disp- ne; uykusuzluk, bafl a¤r›s›, ilaç atefli, bafl dön- mesi, anksiyete; döküntü, kafl›nt›, eritem, terle- me; hipokalemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi;

INR artmas›; transaminaz artmas›, alkalin fosfa- taz artmas›; kol ve bacak a¤r›s›, rabdomiyoliz, CPK artmas›, bel a¤r›s›, artralji, güçsüzlük; böb- rek yetmezli¤i, enjeksiyon yerinde a¤r›⁽¹¹⁾.

Gebelikte kullan›m aç›s›ndan FDA'ya göre B kategorisinde yer al›r⁽¹¹⁾.

Maliyet, klinik endikasyon k›s›tl›l›¤›, endi- kasyona uygun oral formun bulunmamas›, pul- moner penetrasyon zay›fl›¤› ve rabdomiyoliz en önemli dezavantajlar› olarak görülmektedir.

Klinikte kullan›rken en az haftada bir kez CPK düzeyi takip edilmelidir⁽¹¹⁾.

Telavansin

Telavansin (TD 6424), ikinci kuflak bir li- poglikopeptit molekülü olup MRSA; VISA ve VRSA dahil Gram pozitif bakterilere karfl› in- vitro etkilidir. Transglikozilaz aktivitesini inhibe ederek hücre duvar sentezini engeller; ayr›ca hücre membran potansiyelini de¤ifltirip perme- abilite de¤iflikli¤ine neden olur. Bu iki mekaniz- man›n sinerjistik etki göstermesiyle Gram pozitiflere karfl› genifl spektrumda ve h›zl› bakterisit etki gösterir. Etkisinin konsantrasyona ba¤›ml›

olmas› di¤er glikopeptitlerden farkl›d›r. Postan- tibiyotik etkisi vankomisinden daha uzun- dur⁽¹¹⁾.

Randomize, çift kör, çok merkezli bir çal›flmada (7.5 mg/kg tek doz telavansin, antistafilo-

(4)

koksik penisilin günde 4 kez veya vankomisin 1 g x 2 ile karfl›laflt›r›lm›fl) deri yumuflak doku infeksiyonlar›nda (167 hasta, 35 MRSA) gruplar aras›nda fark bulunmam›flt›r⁽¹⁹⁾. Baflka bir deri ve yumuflak doku infeksiyonu çal›flmas›nda telavansin (10 mg/kg/gün tek doz) % 96, klasik tedavi % 90 etkili bulunmufltur⁽¹⁸⁾.

Nozokomiyal pnömoni ve kateter iliflkili kan dolafl›m› infeksiyonlar›nda faz III çal›flmala- r› devam etmektedir⁽¹¹⁾.

‹stenmeyen etkiler, bulant›, hipokalemi, kreatinin yüksekli¤i (geri dönüflümlü) ve EKG'de QT uzamas›d›r⁽¹¹⁾.

Oritavansin

Oritavansin (LY333328), vankomsinden daha güçlü bir do¤al glikopeptit olan kloroere- momisinden elde edilmifltir. Semisentetik bir antibiyotik olan oritavansin hidrofobiktir. VISA ve VRSA da dahil glikopeptit duyarl› ya da di- rençli Gram pozitif bakterilere in-vitro etkilidir⁽¹¹⁾. Etki mekanizmas›n›, peptidoglikan bio- sentezindeki transglikolizasyon aflamas›n› ve hücre duvar sentezini engelleyerek sa¤lar⁽¹⁾. Enterokoklara vankomisin ve teikoplaninden belirgin flekilde daha iyi etki gösterir; minimum inhibitör konsantrasyon (M‹K) de¤erleri 1 mg/L'den küçüktür. Enterokoklara vankomisinden çok daha h›zl› etkilidir ve bakterisit etki gösterir. Bununla birlikte vanA veya vanB enterokoklar aras›nda M‹K de¤erleri ile azalm›fl duyarl›l›k gösteren (8-16 mg/L) sufllar saptanm›fl olup VRE'ye etkinli¤i daha yavaflt›r. Penisilin dirençli sufllar da dahil tüm pnömokoklara, çok düflük M‹K de¤erleri ile di¤er streptokoklara, Listeria, Clostridium spp. ve korinebakterilere in- vitro etkilidir. Stafilokok ve enterokoklar üzeri- ne postantibiyotik etkisi vard›r. Gentamisin ile sinerjistik etkilidir. Proteine yüksek oranda ba¤- lan›r. Hücre içine anlaml› flekilde birikme özelli-

¤i gösterir^(1,3,11).

Esas olarak MRSA ve VRE gibi dirençli kö- kenlerin infeksiyonlar›nda kullan›lmak üzere farkl› fazlarda çal›flmalar› devam etmektedir.

Çift kör bir faz III çal›flmas›nda Gram pozitif bakterilerle oluflan deri ve yumuflak doku infeksiyonlar› tedavisinde vankomisin ve ard›fl›k se- faleksin ile etkisi aras›nda fark saptanmam›fl-

t›r⁽¹¹⁾. Dalbavansin

Teikoplanine benzer bir do¤al glikopeptit olan A40926'n›n semisentetik türevi olup Gram pozitif bakterilere karfl› çok iyi etki gösterir. Et- kisi genel olarak teikoplanine benzer, ama ko- agulaz negatif stafiloklar üzerine daha etkilidir;

VRE vanB tiplerine etkilidir⁽¹⁰⁾. Bakterisit etki gösterir.

‹n-vitro bir sürveyans çal›flmas›nda dene- nen alt›binden fazla köken üzerine linezolid, küinopristin/dalfopristin, teikoplanin ve vankomisine göre eflit veya daha üstün etki göster- mifl olup bakterilerin % 98'den fazlas› 0.12 mik- rogram/ml veya daha az bir yo¤unlukta inhibe olmufltur^(10,11).

Yar›lanma ömrünün 9-12 gün olmas› haftada bir kez uygulanmas›na imkan vermektedir.

Kateter iliflkili kan dolafl›m› infeksiyonu hastalar›nda yap›lan aç›k, randomize kontrollü çok merkezli bir çal›flmada vankomisine göre daha etkili bulunmufltur (% 87'ye karfl› % 50). ‹stenmeyen etkiler her iki antibiyotikte benzerdi.

Randomize bir çal›flmada MRSA'lar›nda etken oldu¤u komplike deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›nda linezolid ile eflit etkinlikte oldu¤u ve % 90 baflar› sa¤lad›¤› gösterilmifltir^(10,11).

Yüksek serum düzeyleri haftada bir doz uygulamas›na imkan verir ve iki haftal›k teda- viyle ayaktan tedavi için iyi bir seçenek oluflturur.

Dalbavansinin saptanan yan etkileri, oral kandidiazis, diare, kab›zl›k ve atefl yükselmesi- dir⁽¹⁰⁾.

Seftobiprol

Seftobiprol medokaril [BAL 5788, RO 65- 5788, JNJ 30982081] faz III çal›flmalar› devam eden sefalosporin grubu bir ön drogdur. Penisi- lin ba¤layan protein 2a dahil, bütün transpepti- dazlar› inhibe eder. Bakterisit etkilidir. MRSA, PDSP, E.faecalis ve Gram negatifler dahil ciddi infeksiyonlar›n tedavisi için bir seçenek olufltur- mas› beklenen genifl spektrumlu bir antibiyotikdir^(4,5,14).

MRSA'lar›n etken olarak düflünüldü¤ü komplike deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›

(5)

(diabetik ayak infeksiyonlar› dahil), nozokomiyal (ventilatör iliflkili pnömoni dahil) ve toplum kökenli pnömonilerde denenmekte olup % 90'›n üzerinde bir klinik etkinlik sa¤lad›¤› bildiril- mektedir⁽⁵⁾.

MRSA etkili di¤er bir sefalosporin seftaro- lin (PPI-0903)'dir⁽⁵⁾.

Doripenem

Gram pozitif, Gram negatif ve anaeroplara etkili genifl spektrumu karbapenem grubu bir antibiyotikdir. Parenteral kullan›ma uygun- dur⁽²⁾.

Di¤er bir MRSA etkili karbapenem grubu antibiyotik CS-023/RO-4908463'dir⁽⁵⁾.

Ramoplanin

Ramoplanin, hücre duvar› peptidoglikan sentezini lipit 2'ye ba¤lanarak engeller; lipogli- kodepsipeptit yap›s›ndad›r. Glikopetitlerle çap- raz direnci saptanmam›flt›r⁽⁷⁾.

Enterokok infeksiyonlar›n›n önlenmesi ve Clostridium difficile infeksiyonlar›n tedavisinde etkilidir⁽⁷⁾.

‹stenmeyen etkileri fazla de¤ildir.

Evernimisin

Evernimisin (SCH 27899) dünyada de¤iflik ülkelerden toplanan Gram pozitif bakterilere karfl› in-vitro olarak denenmifltir. MRSA köken- lerine vankomisin veya küinopristin ve dalfo- pristine göre daha düflük M‹K düzeylerinde in- vitro etkili olmufltur⁽¹¹⁾.

Mannopeptimisinler

Mannopeptimisinler (a-e, bileflim 1-5), Streptomyces hyrsocopicus kökenlerinin kültü- ründen elde edilip saflaflt›r›lan, MRSA ve VRE kökenlerine etkili bir antibiyotiktir. Bileflimin asetal ve ketal türevleri duyarl› ve dirençli Gram pozitif bakterilere karfl› güçlü in-vitro ve in-vivo antibakteriyel etki gösterir. Mannopep- timisinler etkisini, bakteri hücre duvar› sentezinin geç devrelerini inhibe ederek gösterir. Bu et- kiyi transglikozilaz substrat› olan lipit II'ye ba¤- lanarak sa¤lar^(9,11).

Lizostafin

Stafilokok hücre duvar›ndaki glisin - glisin ba¤lar›n›n bozulmas›na yol açar. MRSA köken- leriyle infekte edilen tavflanlarda oluflturulan valvüler vejetasyonlar› steril edebilmifltir. Van- komisinle birlikte kullan›ld›¤›nda vejetasyon- lardaki bakteri say›s›n› tek bafl›na kullan›ma gö- re daha fazla azaltm›flt›r⁽¹¹⁾.

KAYNAKLAR

1. Allen NE, Nicas TI: Mechanism of action of oritavancin and related glycopeptide antibiotics, FEMS Microbiol Rev 2003;26(5):511-32.

2. Anderson DL: Doripenem, Drugs Today (Barc) 2006;42(6):399-404.

3. Arman D: Glikopeptit ve lipopeptit antibiyotikler, AN- KEM Derg 2006;20(Ek 2):112-6.

4. Bosso JA: The antimicrobial armamentarium: evalua- ting current and future treatment options, Pharmaco- therapy 2005;25(10):S55-62.

5. Bush K, Heep M, Macielag MJ, Noel GJ: Anti-MRSA beta-lactams in development, with a focus on ceftobiprole:

the first anti-MRSA beta-lactam to demonstrate clinical efficacy, Expert Opin Investig Drugs 2007;16(4):419-29.

6. Diekema DJ, Jones RN: Oxazolidinone antibiotics, Lan- cet 2001;358(9297):1975-82.

7. Farver DK, Hedge DD, Lee SC: Ramoplanin: a lipogly- codepsipeptide antibiotic, Ann Pharmacother 2005;39(5):863-8.

8. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR et al: Daptomy- cin versus standard therapy for bacteremia and endo- carditis caused by Staphylococcus aureus, N Engl J Med 2006;355(7):653-65.

9. He H: Mannopeptimycins, a novel class of glycopeptide antibiotics active against gram-positive bacteria, Appl Microbiol Biotechnol 2005;67(4):444-52.

10. Lin SW, Carver PL, DePestel DD: Dalbavancin: a new option for the treatment of gram-positive infections, Ann Pharmacother 2006;40(3):449-60.

11. Lowy FD: Treatment of methicillin-resistant or van- comycin resistant Staphylococcus aureus infection in adults, 2007 UpToDate®. www.uptodate.com

12. Marchese A, Schito GC: The oxazolidinones as a new fa- mily of antimicrobial agent, Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 4):66-74.

13. Moellering RC: Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobial, Ann Intern Med 2003;138(2):135-42.

14. Poulakou G, Giamarellou H: Investigational treatments for postoperative surgical site infections, Expert Opin Investig Drugs 2007;16(2):137-55.

15. Rice LB: Antimicrobial resistance in gram-positive bacteria, Am J Infect Control 2006;34(5 Suppl 1):S11-9.

16. Shah PM: The need for new therapeutic agents: what is the pipeline? Clin Microbiol Infect 2005;11(Suppl 3):36-

(6)

42.

17. Stevens DL, Wallace RJ, Hamilton SM, Bryant AE: Suc- cessful treatment of staphylococcal toxic shock syndrome with linezolid: a case report and in vitro evaluation of the production of toxic shock syndrome toxin type 1 in the presence of antibiotics, Clin Infect Dis 2006;42(5):729-30.

18. Stryjewski ME, Chu VH, O'Riordan WD et al: Telavan- cin versus standard therapy for treatment of complica- ted skin and skin structure infections caused by gram-

positive bacteria: FAST 2 study, Antimicrob Agents Chemother 2006;50(3):862-7.

19. Stryjewski ME, O'Riordan WD, Lau WK et al: Telavan- cin versus standard therapy for treatment of complica- ted skin and soft-tissue infections due to gram-positive bacteria, Clin Infect Dis 2005;40(11):1601-7.

20. Wang L, Barrett JF: Pharmacoeconomics of treatment with the newer anti-Gram-positive agents, Expert Opin Pharmacother 2006;7(7):885-97.