‹LAÇLAR/ANT‹B‹YOT‹KLER NE KADAR MASUM ? Mine Sibel GÜRÜN

(1)

ÖZET

Advers ilaç reaksiyonlar› (ADR) günümüzde hastalar›n zarar görmesine neden olan en onemli iyatrojenik olay olarak kabul edilmektedir. Son y›llarda yap›lan epidemiyolojik çal›flmalara göre ADR’na ba¤l› ölümler ABD’de 4 ila 6. s›radad›r ve bu s›ralamaya göre pnömoni ve diyabete ba¤l› görülen ölümlerden daha fazla s›kl›kta ölüme neden olmaktad›r. Hastalar›n hastanede yatt›klar› s›rada ADR ile karfl›laflma oran›n›n % 1.5 - % 35 aras›nda de¤iflti¤i, ayr›ca hastalar›n hastaneye baflvurma nedenleri aras›nda % 7.9 - % 17 oran› ile ADR’n›n geldi¤i bilinmektedir. Bununla birlikte meydana gelen bütün ADR’lar›- n›n % 20 - % 70’i önlenebilir kabul edilmektedir. ADR ile ilgili artan say›daki raporlar, hastalar› ADR’dan korumada flu an- daki mevcut sistemin yeterli olmad›¤›n› ve bu konuda daha fazla dikkat ve önlemin gerekti¤ini göstermektedir.

Anahtar sözcükler: advers ilaç etkisi (ADR), farmakovijilans, ilaç güvenlili¤i, ilaçla tedavi hatalar›

SUMMARY

How Innocent Are Drugs/Antibiotics ?

It is well recognized that adverse drugs reactions (ADR) are the most common iatrogenic causes of patient injury. Re- cent epidemiologic studies have been suggested that ADR were between the 4th and 6th leading cause of death in the USA ahead of pneumonia and diabetes. The percentage of patients experiencing an ADR during hospitalization has been reported to range from 1.5 % to 35 %. Also, the reported frequencies of hospital admissions attributed to ADR vary from 7.9 % to 17 %.

However, of the reported ADR, 20 % - 70 % have been accepted to be preventable. This growing number of serious reports about ADR show that existing system is not adequately protecting patients and the goal should be to increase ADR aware- ness.

Keywords: advers drug reactions (ADR), drug safety, medication eror, pharmacovigilance

‹LAÇLAR/ANT‹B‹YOT‹KLER NE KADAR MASUM ?

Mine Sibel GÜRÜN

Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dal›, BURSA sgurun@uludag.edu.tr

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):122-126

Primum, non nocere (önce zarar verme), Hipokrat taraf›ndan söylenmifl bu ilke yaklafl›k 25 yüzy›ld›r t›p uygulamalar›nda klavuzluk et- mifltir. Bugünlerde ise artan güvenliliklerine ra¤men yine de ilaçlar›n potansiyel olarak zararl› olabilece¤ini ve advers ilaç reaksiyonlar›- n›n (Ters ilaç reaksiyonu; ADR) günümüzde en önemli iyatrojenik olay oldu¤unu bilmek he- kimlik mesle¤i aç›s›ndan bak›ld›¤›nda oldukça düflündürücüdür. Gerçekten de yap›lan epidemiyolojik çal›flmalar göstermifltir ki, ilaçlar›n neden olduklar› problemler, morbidite ve mor- taliteye yol açabilmeleri nedeniyle önemli bir sa¤l›k sorunu haline gelmifltir^(13,20). ABD G›da ve ‹laç Otoritesine (FDA) 1998-2005 y›llar› ara- s›nda rapor edilen ADR say›s›nda yaklafl›k 2.7 katl›k bir art›fl oldu¤u saptanm›flt›r. Söz konusu

rapora göre 1998 y›l›nda 34,966 olan ADR olgu say›s›n›n 2005 y›l›nda 89,842’ye ulaflt›¤› görül- mektedir. Ayr›ca ölümle sonuçlanan ADR olgu- su 1998 y›l›nda 5519 iken 2005 y›l›nda % 2.7 kat- l›k bir art›fl göstererek 15,107 rakam›na ulaflm›fl- t›r. Ayn› raporda ciddi morbidite (kal›c› sakat- l›k, do¤um defektleri) say›s›n›n 2851’den 5695’e, di¤er ciddi klinik sonuçlar›n (hastanede yatma, t›bbi müdahale gereklili¤i vd) say›s›n›n ise 26,596’dan 69,040’a ulaflt›¤› belirtilmifltir^(13,18).

Sadece ABD’de meydana gelen her bir milyon ADR olgusunun yaklaﬂ›k 180 bini ölüm- le sonuçlanmaktad›r⁽¹¹⁾. ADR’lar› ayn› zaman- da büyük bir ekonomik yük de getirmektedir.

Di¤er hastal›klar ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda örne¤in obezite tedavisi için 45.8 milyar dolar, diyabet ve iliflkili hastal›klar›n tedavisinde yaklafl›k 45.2

(2)

milyar dolar, kardiyovasküler hastal›klar›n tedavisi için ise yaklafl›k 135 milyar dolar harca- n›rken, ADR tedavisi için harcanan para 76 ile 177 milyar dolar aras›nda de¤iflmektedir⁽¹⁸⁾. Öte yandan 1997-2007 y›llar› aras›nda piyasadan çekilen ilaç say›s› 20’nin üzerindedir ve uzun y›llar piyasada “iyi ilaç” olarak yer alan ürünlerin önemli riskleri nedeniyle geri çekilifli, hastalar›n da ilaca olan güvenlerini azaltmakta- d›r. Oysa ADR’lerin yaklafl›k % 20-70’i önlene- bilir kabul edilmektedir(5, 6,9,11,16).

Ciddi ADR’na s›kl›kla yol açan ilaçlar›n de¤erlendirildi¤i çal›flmalarda, antikuagülan ilaçlar›n, diüretiklerin, non-steroid antiinflama- tuvarlar›n, opioid analjeziklerin, antiepileptikle- rin ve antibiyotiklerin en fazla ADR’na yol açan ilaçlar olduklar› saptanm›flt›r(2,4,9,12,21). ‹ngiltere’de yap›lan bir meta-analizde antibiyotikler 1998-2005 y›llar› aras›nda bildirilen bütün ADR’lerin % 12’sine neden olmufltur⁽¹⁵⁾. Yap›- lan baflka bir çal›flmada bir üniversite hastanesi- nin infeksiyon hastal›klar› servisinde yatan hastalar 9 ay boyunca takip edilmifl ve meydana gelen ADR olgular› tespit edilmifltir. Buna göre antibiyotiklerin ADR’na yol açma s›kl›¤› yaklafl›k olarak % 8.2 bulunmufltur. Ayn› çal›flmada antifungal ve antitüberküloz ajanlar›n ADR’na en çok yol açan antibiyotik grubu oldu¤u saptanm›flt›r⁽⁸⁾. Bir baflka retrospektif çal›flmada 1994-1999 y›llar› aras›nda hastaneye baflvuran çocukluk ça¤›ndaki hastalar de¤erlendirilmifl, buna göre hastaneye baflvuran 65,864 hastan›n 565’inin sadece ADR nedeni ile hastaneye bafl- vurdu¤u saptanm›flt›r. Bu analizde de en s›k ADR’na yol açan ilaç grubunun ise opioidler, antiepileptikler ve antibiyotikler oldu¤u saptan- m›flt›r⁽¹⁸⁾.

ADR: tan›m›, tipleri ve izlenmesi

Dünya sa¤l›k örgütünün (DSÖ) tan›m›na göre ADR, ilaçlar›n profilaksi, tan› ya da tedavi amac› ile kullan›ld›klar› dozlarda ortaya ç›kan, hedeflenmemifl ve zararl› etkiler olarak tan›m- lanmaktad›r. Ciddi ADR ise ölüme, hayati tehli- keye, hastaneye yat›fla, hastanede kal›fl süresi- nin uzamas›na, kal›c› veya belirgin sakatl›¤a, ifl göremezli¤e, do¤umsal anomaliye yol açan advers etkilerdir. ‹laç yan etkisini, ADR ile kar›fl-

t›rmamak gerekir. Yan etki, ilac›n özellikleri aras›nda olan ama hedeflenmemiﬂ etkileri ifade etmek için kullan›lmaktad›r^(3,11).

ADR’lerin bilimsel önemi olan 4 ana tipi bulunmaktad›r. Bunlar A tipi, B tipi, C tipi ve D tipi advers reaksiyonlard›r^(3,10).

A tipi reaksiyonlar, öngörülebilir veya beklenir niteliktedir, doza-ba¤›ml›d›r ve bu re- aksiyonlardan kaç›n›lmas› mümkündür. Tüm ADR’ler içindeki yeri % 80-90’d›r ve görülme s›kl›¤› yaklaﬂ›k % 0.1 oran›ndad›r.

B tipi reaksiyonlar ise öngörülemeyen, doza ba¤›ml› olmayan, ola¤an-d›ﬂ› olan ve potansiyel olarak daha ciddi reaksiyonlard›r. Çok daha az s›kl›kta meydana gelir ve kaç›n›lmas› çok mümkün olmayan reaksiyonlard›r.

C tipi reaksiyonlar, uzun süreli tedavi so- nucu ortaya ç›kan istenmeyen etkilerdir (uzun süreli steroid kullan›m›n›n osteoporoza yol aç- mas› gibi).

D tipi reaksiyonlar ise gecikmifl tipdeki ADR’lerdir. Bu reaksiyon tipi, kullan›lan bir ilaca ba¤l› geliflti¤i düflünülen teratogenesis ve karsinogenesisi ifade etmektedir.

Günümüzde ilaçlar›n terapötik etkililik ve güvenlilik çal›flmalar› ruhsat öncesi dönemde ve Faz I-II-III cal›flmalar› ile de¤erlendirilmekte- dir. Bu çal›flmalar genel olarak 500 ila 3000 gö- nüllü üzerinde yap›lmaktad›r. Bu nedenle daha az s›kl›kta görülen advers ilaç etkilerini sapta- mak son derece güçtür. Örne¤in 1/100 s›kl›kta görülen advers ilaç etkileri bu dönemde sapta- n›rken, 1/1000 oran›nda görülenler saptanama- yacakt›r^(17,19). Bu dönemde saptanan ADR’› ge- nellikle A tipidir. Ayr›ca klinik çal›flmalarda kullan›lan hastalar son derece kontrollü ve stan- dardize edilmifl koflullarda bu çal›flmalara kat›l- m›fl hastalard›r. Gerçek hayatta kiflilerin yaflam koflullar› daha farkl› olabilmektedir ve yafl fak- törü, beslenme, gebelik, organ disfonksiyonlar›

ve ilaç etkileﬂmeleri gibi farkl› ama ilaç tedavisi- ni ve sonuçlar›n› etkileyen durumlarla karﬂ›

karfl›ya kal›n›labilmektedir. Bu nedenle ilaçlar›n güvenlili¤i ile ilgili daha kapsaml› ve gerçekçi bilgiler ilac›n ruhsat almas›ndan ve pazarlan- mas›ndan sonra yap›lan Faz IV çal›flmalar›, farmakoepidemiyolojik araflt›rmalar ve spontan raporlamalar ile elde edilmektedir⁽¹⁷⁾. Yap›lan

(3)

farmakoepidemiyolojik çal›ﬂmalar da ayr›ca ADR’lerin yaﬂl›larda, çocuklarda, kad›nlarda, çoklu ilaç kullananlarda, birden çok hastal›¤›

olanlarda, karaci¤er veya böbrek fonksiyon bo- zuklu¤u olanlarda ve hastanede yatan hastalar- da daha fazla s›kl›kta görüldü¤ünü ortaya ç›- karm›ﬂt›r(2,5,12,15,21).

Farmakovijilans, kelime anlam› olarak, ilaç güvenlili¤i ile ilgili sorunlar›n saptanmas›, izlenmesi, önlenmesi ya da en aza indirilmesi ile u¤raflan, farmakoloji, toksikoloji ve epidemiyo- loji baflta olmak üzere, ilgi alan›nda ilac›n bulundu¤u bütün bilim dallar› ile, endüstri ile, res- mi otoriteyle ve ilgili di¤er kurulufllar ile yak›n iliflki içerisinde olan, multidisipliner bir çal›flma alan›d›r. Farmakovijilans ve iliflkili çal›flmalar, ülkelerin geliflmifllik düzeyine göre 1950’li y›l- lardan itibaren h›zla gündeme getirilmeye bafl- lanm›fl ama bu konu ile ilgili çal›flmalar›n öne- mi, 1960’l› y›llar›n bafl›nda baflta Avrupa ülkele- ri olmak üzere bütün dünyada yaflanan “talido- mid” facias›ndan sonra anlafl›lm›flt›r. Bu olay- dan sonra baflta ABD (1962) ve ‹ngiltere (1964) olmak üzere ülkeler ilaçlarda güvenlik sorunu- na yönelik hukuki düzenlemeler yapmaya bafl- lam›fllard›r. DSÖ’nün 1963’de bafllayan giriflim- leri 1968’de Uppsala’da Uluslararas› ‹laç ‹zleme Merkezi’nin kurulmas› noktas›na gelmifltir. Gü- nümüzde bu merkezde veri taban›na kay›tl› 3.5 milyon olgu raporu bulunmakta ve 79 asil, 19

"associated" ülke üye olarak yer almaktad›r. Ül- kemizde ise baflar›s›z TADMER (Türkiye advers etki izleme merkezi) deneyiminden sonra 22 Mart 2005’de yay›mlanan “Befleri ve T›bbi Ürünlerin Güvenlili¤inin ‹zlenmesi ve De¤erlendirilmesi Hakk›nda Yönetmelik” 30 Haziran 2005’de yürürlü¤e girmifltir ve TÜFAM (Türki- ye Farmakovijilans Merkezi) kurulmufltur. Ulu- sal farmakovijilans sisteminin öncelikli görevi;

ADR’n›n sistematik bir flekilde izlenmesi, bilgi toplanmas›, kay›t alt›na al›nmas›, de¤erlendirilmesi, arflivlenmesi, taraflar aras›nda irtibat kurulmas›, ADR’n›n yol açabilece¤i zarar›n en az düzeye indirilmesi için gerekli tedbirlerin al›n- mas›d›r^(7,10). Buna göre yeni ruhsatland›r›lm›fl ya da ciddi advers etkileri ile tart›flma konusu olan ilaçlar baflta olmak üzere, tüm ilaçlar›n advers etkileri ile ilgili veri toplamak ve konu ile

ilgili bilimsel araﬂt›rmalar yapmak ya da yapt›r- mak, risk alt›ndaki toplulu¤u belirlemek, ADR ile ilgili veri de¤erlendirilmesi sonunda geri bil- dirimleri yapmak bu kurumun görevleri aras›n- dad›r. Sonuç olarak bu kurumun görevi, klinik kullan›mda olan bütün ilaçlar›n risk/yarar oranlar›n›n bireysel ve toplumsal düzeyde mümkün olabilecek en iyi duruma getirilmesini sa¤lamakt›r^(7,10).

ADR: nas›l önlenebilir?

Yukar›da da bahsedildi¤i gibi ADR’n›n yaklaﬂ›k % 20 - % 70’i önlenebilir kabul edilmektedir^(6,9,11). Ancak ADR’yi belirlemek o kadar da kolay de¤ildir. ADR’nin hastal›klar›n klinik tablosunu taklit edebildiklerinden, ilaç almakta olan bir hastada ortaya ç›kan bir patolojik bulgu veya semptomun ilaca m›, tedavi edilen hastal›-

¤›n kendisine mi, yoksa araya giren baﬂka bir klinik olaya m› ba¤l› oldu¤unun ay›rt edilmesi önemlidir⁽¹⁾. Gözlemlenen bozukluk ilaca ba¤l›

düflünülüyorsa, ilac› kesmek ya da dozunu azaltmak gerekebilir ama bu yaklafl›m her zaman do¤ru olmayabilir. Bu nedenle ilaç ve ortaya ç›kan klinik tablo aras›nda mutlaka nedensel iliflki kurulmas› gerekir. Bu nedenle ilaçla ilgili flu sorular sorulmal› ve yan›tlar› aranmal›d›r:

“Hasta daha önce ilac› kullanm›fl m› ? Zaman süreci ADR için uygun mu ? ‹lac› b›rak›nca reaksiyon kayboluyor mu ? ADR için baflka bir neden var m› ? Ortaya ç›kan etki öngörülen bir etki mi ? Reaksiyon söz konusu ilaç için tipik mi?”. Bu sorulara verilen yan›ta göre halen ADR kuflkusu sürüyorsa sa¤l›k çal›flanlar› 15 gün içinde bulunduklar› ya bulundu¤u kurum- daki farmakovijilans irtibat noktas›na ya da do¤rudan TÜFAM'a bildirmelidir. TÜFAM da gerekli de¤erlendirmeleri yaparak konuyu DSÖ’nün Uppsala’daki merkezine bildirir. Top- lumu ADR’dan korumak için bu bildirimlerin büyük önemi bulunmaktad›r^(1,7).

Bununla birlikte ADR’nin araﬂt›r›ld›¤› ça- l›ﬂmalarda otoriteler farkl› önlemlerin de üze- rinde durmaktad›rlar:

1. Bunlardan ilki ilaçlarla ilgili “koﬂullu ruhsatland›rma” (conditional approval) döne- minden sonra ilaçlara kesin ruhsat onay›n›n (full approval) verilmesi önerisidir. Çünkü, yu-

(4)

kar›da da belirtildi¤i gibi ilac›n ruhsat almas›n- dan önceki dönemde yap›lan çal›ﬂmalar s›n›rl›

bir dönemi kapsamaktad›r. Koflullu ruhsatlan- d›rma sayesinde ilac›n kesin yaklafl›k 30,000 ila 300,000 hastada denenmifl olaca¤› öngörülmek- tedir. Ayr›ca yap›lan araflt›rmalar göstermifltir ki, ilaçlar›n yaklafl›k % 51’i ruhsat ald›ktan sonra prospektüs de¤iflikli¤ine u¤ramaktad›r,

% 20’nin etiketlerine uyar› ifadeleri konulmak- tad›r ve yaklaﬂ›k % 3-4 oran›nda da bir süre sonra piyasadan çekilmektedirler⁽¹⁷⁾.

2. Bir di¤er önlem de ruhsat alma prose- dürlerinde farmakoepidemiyolojik çal›ﬂmalar›n zorunlu tutulmas› olabilir. Böylece ilac›n t›bbi, toplumsal ve ekonomik sonuçlar›n› ortaya ç›- karmak mümkün olabilir^(16,17).

3. ‹laç tedavisinde istenen etkinli¤e ulaﬂ- mak veya istenmeyen ilaç etkisinden korunmak için farmakogenetik önlemlerin önemi kavran- mal› ve bu önlemler klini¤e yans›t›lmal›d›r⁽¹⁷⁾.

4. Farmakovijilans sistemlerinde kapsaml›

yap›lanmalar önerilmektedir. Örne¤in ADR bil- gisinin erken dönemde sa¤lamas›na katk›da bu- lunan kompüterli erken uyar› sistemleri baz› ül- kelerde kullan›ma girmiﬂtir^(17,19).

Sonuç olarak, yukar›da da bahsedildi¤i gibi henüz %100 güvenli olan bir ilaç yoktur. Bu nedenle hastalar›m›z› olas› ADR’den korumak için konuya gereken önemi vermeliyiz. Bu ba¤- lamda ADR konusu sürekli gündemde tutulma- l› ve konu ile ilgili bütün sa¤l›k çal›ﬂanlar› her f›rsatta bilgilendirilmeli ve e¤itilmelidir.

KAYNAKLAR

1. Ayd›nkarahalilo¤lu D, Kayaalp O: Farmakoviji- lans etkinliklerinde nedensellik iliﬂkisinin nicel olarak de¤erlendirilmesi, IKU Derg 2007;18:26-9.

2. Bordet R, Gautier S, Le Louet H et al: Analysis of the direct cost of adverse drug reactions in hospi- talised patients, Eur J Clin Pharmacol 2001;56(12):

935-41.

3. Calvey N: Adverse drug reactions, Pharmacol 2005;6(7):245-9.

4. Carleton BJ, Smith MA, Gelin MN et al: Paediatric adverse drug reaction reporting: understanding and future directions, Can J Pharmacol 2007;14(1):45-57.

5. Davies EC, Gren CF, Mottram DR et al: Adverse drug reactions in hospitals: A narrative review, Curr Drug Safety 2007;2:79-87.

6. Ducharme MM, Boothby LA: Anaysis of adverse drug reactions for preventability, Int J Clin Pract 2006;61(1):157-61.

7. Eroglu L: Antibiyotik tedavisinin istenmeyen etkileri nas›l izlenmeli, ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):18-22.

8. Gholami K, Parsa S, Shalviri G, Sharifzadeh M, Assasi N: Anti-infectives-induced adverse drug reactions in hospitalized patients, Pharmacoepi- demiol Drug Saf 2005;14(7):501-6.

9. Howard RL, Avery AJ, Slavenburg S et al: Which drugs cause preventable admissions to hospital ? A systematic review, Br J Clin Pharmacol 2006;63(2):136-47.

10. Kayaalp O: Farmakovijilans “Klinik Farmakoloji- nin Esaslar› ve Temel Düzenlemeler” kitab›nda s.269-302, Hacettepe-Taﬂ yay›nevi, Ankara (2005).

11. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN: Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies, JAMA 1998;279(15):1200-5.

12. Moore N, Lecointre D, Noblet C et al: Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a de- partment of general medicine, Br J Clin Pharma- col 1998;45(3):301-8.

13. Moore TJ, Cohen MR, Furberg CD: Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Ad- ministration, 1998-2005, Arch Intern Med 2007;167(16):1752-9.

14. Patel H, Bell D, Molokhia M et al: Trends in hospital admissions for adverse drug reactions in England: analysis of national hospital episode sta- tistics 1998-2005, BMC Clin Pharmacol 2007;7(9):

1-11.

15. Sardaﬂ S, Ak›c› A: Advers ilaç reaksiyonlar›nda farmakogenomi¤in klini¤e yans›mas›, IKU Derg 2007;18:34-8.

16. Strom BL: How the US drug safety system should be changed, JAMA 2006;295(17):2072-4.

17. Temple, ME, Robinson RF, Miller JC et al: Frequ- ency and prevantability of adverse drug reactions in paediatric patients, Drug Safety 2004;27(11):

819-29.

18. Trontel A: Expecting the unexpected-drug safety, pharmacovigilance and the prepared mind, N Engl J Med 2004:341(14):1385-7.

19. Wysowski DK, Swartz L: Adverse drug event sur- veillance and drug withdrawals in the United Sta- tes, 1969-2002: the importance of reporting sus- pected reactions, Arch Intern Med 2005;165(12):

(5)

1363-9.

20. Zhang M, Holman CDJ, Preen D et al: Repeat adverse drug reactions causing hospitalization in ol-

der Australians: a population-based longitudinal study 1980-2003, Br J Clin Pharmacol 2006;

63(2):163-70.