GRAM POZ‹T‹F ‹NFEKS‹YONLARIN TEDAV‹S‹NDE YEN‹ AJANLARSerhat ÜNAL

ÖZET

1970’li y›llardan beri antibiyotiklere karfl› oluflan direnç önemli bir problem olarak karfl›m›za ç›kmaya bafllam›flt›r. Son 25 y›lda çoklu ilaç direnci gösteren organizmalar -metisilin dirençli stafilokok, eritromisin dirençli pnömokok ve vankomisin dirençli enterokok- nedeniyle Gram pozitif mikroorganizmalar›n neden oldu¤u infeksiyonlar›n tedavisi daha zorlu bir hal al- m›flt›r. Dirençli mikroorganizmalarla ortaya ç›kan infeksiyonlar›n tedavisinde kullan›labilecek ilaçlar›n gelifltirilmesi için yo-

¤un çaba sarf edilmektedir. Linezolid, kinupristin-dalfopristin, daptomisin, tigesiklin, yeni glikopeptitler ve seftobipirol yeni kullan›ma giren veya klinik araflt›rmalar› devam eden Gram pozitif infeksiyonlara karfl› etkili, gelecekte etkin kullan›labilecek yeni ajanlar›n bafl›nda gelmektedir. Burada bu ajanlar›n temel özellikleri, bu ajanlarla yap›lan çal›flmalar›n sonuçlar› ve gele- cekteki tedavi seçenekleri özetlenecektir.

Anahtar sözcükler: daptomisin, glikopeptit, kinupristin-dalfopristin, linezolid, seftobipirol, tigesiklin SUMMARY

New Antimicrobial Agents in the Treatment of Gram Positive Infections

Since 1970s resistance to antimicrobials has become an escalating problem. In the last twenty five years, treatment of Gram-positive bacteria has been more problematic than ever. Today we have to deal with infections caused by multi-drug-re- sistant organisms, particularly methicillin-resistant staphylococci, penicillin- and erythromycin-resistant pneumococci, and vancomycin-resistant enterococci. There is a continuing effort in pharmaceutical industry to develop new antimicrobial agents for treatment of resistant infections. Linezolid, quinupristin-dalfopristin, daptomycin, tigecycline, new glycopeptides and ceftobiprole are main agents that are under use or clinical development. Major properties, effects and clinical studies of these agents are herein summarized.

Keywords: ceftobiprole, daptomycin, glycopeptide, linezolid, quinupristin-dalfopristin, tigecycline

GRAM POZ‹T‹F ‹NFEKS‹YONLARIN TEDAV‹S‹NDE YEN‹ AJANLAR

Serhat ÜNAL

Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹nfeksiyon Hastal›klar› Ünitesi, S›hhiye, ANKARA

sunal@hacettepe.edu.tr

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):297-306

1940’l› y›llarda penisilinin bulunmas› bak- teriyel infeksiyonlar›n tedavisinde 盤›r açmak- la birlikte, k›sa bir süre sonra β-laktamaz üreti- mine ba¤l› olarak baz› Staphylococcus aureus sufl- lar›n›n penisiline karfl› direnç göstermesi soru- nun böyle kolay çözülemeyece¤ini ortaya koy- mufl ve 1970’li y›llar›n ortalar›ndan itibaren an- tibiyotik direnci önemli bir problem olarak kar- fl›m›za ç›km›flt›r

. Geçen yüzy›l›n son çeyre-

¤inde Gram negatif infeksiyonlar›n tedavisine verilen önem nedeniyle Gram pozitif mikroor- ganizmalarla ortaya ç›kan infeksiyonlar daha sorunlu hale gelmifltir. Bugün metisilin dirençli S.aureus’un (MRSA) eritromisin dirençli pnö- mokok ve vankomisin dirençli enterokoka

(VRE) ba¤l› olarak ortaya ç›kan infeksiyonlar ciddi sorun oluflturmaktad›r. MRSA’n›n ortaya ç›k›fl› ve h›zla yay›lmas› glikopeptit antibiyotik- lerin -vankomisin ve teikoplanin- artan kullan›- m›yla sonuçlanm›flt›r. 1986’da Fransa ve ‹ngilte- re’de VRE ortaya ç›km›fl, çoklu ilaç direnci gös- teren türler tüm Avrupa ve Amerika’da yay›l- m›flt›r

. VRE’nin ortaya ç›k›fl›n› takip eden ilk y›l içinde dirençli sufllara ba¤l› olarak infek- siyonlar ortaya ç›km›fl ve 2000 y›l›na gelindi¤in- de Amerika’da kanda üreyen enterokoklar›n

% 26’s›n› teflkil eder hale gelmifltir. 1996’dan be-

ri vankomisine karfl› orta derecede dirençli

(M‹K 8-16 mg/L), 2002’den beri de tamamen di-

rençli (M‹K > 32 mg/L) S.aureus sufllar› bildiril-

mifltir

.

Bu geliflmeler sonucunda yeni ve etkin an- tibiyotiklerin bulunmas› zorunlu hale gelmifltir.

Linezolid, kinupristin-dalfopristin, daptomisin, tigesiklin, yeni glikopeptitler ve seftobipirol ha- len kullan›lan veya üzerinde çal›flmalar›n de- vam etti¤i ajanlar olarak öne ç›kmaktad›r. Bura- da bu ajanlar›n temel özellikleri, bu ajanlarla ya- p›lan çal›flmalar›n sonuçlar› ve gelecekteki teda- vi seçenekleri özetlenecektir.

L‹NEZOL‹D

Linezolid (Zyvox

) yeni bir s›n›f olan ok- sazolidinon grubunun ilk ilac›d›r. Mikroorga- nizma ve linezolid konsantrasyonuna ba¤l› ola- rak protein sentezini inhibe eden ajan bakteri- yostatik veya bakterisidal etki gösterir

. Line- zolid metisilin duyarl› S.aureus (MSSA), MRSA, çoklu ilaç direnci gösteren Streptococcus pneumo- niae, Streptococcus pyogenes ve Streptococcus aga- lactiae dahil olmak üzere pek çok Gram pozitif mikroorganizmaya karfl› etkindir. Linezolide karfl› VRE ve MRSA’da direnç bildirilmifl- tir

. Ancak buna ra¤men linezolidin MRSA’ya karfl› etkinli¤i halen yüksektir (M‹K

2 mg/L)

.

Linezoid FDA taraf›ndan 2000 y›l›nda di- yabetik ayak infeksiyonlar›n›n da dahil oldu¤u komplike cilt ve yumuflak doku infeksiyonlar- da, toplumda kazan›lan ve nozokomiyal pnö- monilerde, tekrarlayan bakteremilerin de dahil oldu¤u VRE infeksiyonlarda kullan›lmak üzere onaylanm›flt›r

. Nocardia ve Mycobacterium türlerine karfl›, aralar›nda santral sinir sistemi infeksiyonlar› ve infektif endokarditin dahil ol- du¤u olgularda etkinli¤i bildirilmiflti

60,79)

.

Yüksek biyoyararlan›m›, günlük standart 600 mg iki dozda ister oral ister intravenöz ve- rilmifl olsun uzun süreli tedavi gerektiren infek- siyonlar için linezolidi uygun bir alternatif hali- ne getirmifltir

. Pnömoni ve yumuflak doku infeksiyonlar›nda linezolid vankomisin kadar etkin hatta daha üstün bulunmufltur

. Ancak yak›n dönemde yay›nlanan meta-analiz- lerde linezolidin kemik-eklem infeksiyonlar› ve pnömonideki üstünlü¤ünün baz› k›s›tlamalar›

oldu¤unu göstermektedir. MRSA endokarditi-

nin de linezolide yan›t vermedi¤i bildirilmifl- tir

.

Linezoid genel olarak iyi tolere edilir; en s›k yan etkiler ishal, bulant› ve bafl a¤r›s›d›r. Di-

¤er pek çok antibiyotik gibi Clostridium difficile art›fl›na ba¤l› olarak psödomembranöz entero- kolit yapabilir

. Kemik ili¤inin bask›lanmas›

(anemi, lökopeni, trombositopeni ve pansitope- ni) linezolid alan hastalarda bildirilmifltir. Ge- nellikle linezolidin kesilmesini takiben düzelir.

‹ki haftadan fazla linezolid alacak olanlarda, ön- cesinde kemik ili¤i bask›lanm›fl olanlarda, ke- mik ili¤ini bask›lay›c› baflka ilaç kullananlarda, kronik infeksiyon nedeniyle linezolid öncesinde veya birlikte baflka antibiyotik kullanan hasta- larda kan tablosu haftal›k kontrol edilmelidir.

Kemik ili¤i bask›lanm›fl olan hastalarda ilaç ke- silmelidir. Serotonerjik ajanlarla birlikte kulla- n›mda serotonin sendromu bildirilmifltir. Kon- trolsüz hipertansiyon, feokromositoma, karsi- noid sendrom ve tedavi edilmemifl hipertiroidi- de kullan›m› ile ilgili bilgi yoktur

. Laktik asi- doz, periferal nöropati, optik nöropati bildirilen di¤er yan etkilerdir. Yak›n dönemde yap›lan li- nezolidin oksasilin ve dikloksasilin ile karfl›lafl- t›r›ld›¤›, intravasküler kateter ile iliflkili ciddi in- feksiyonlar› olan hastalar›n dahil edildi¤i çal›fl- mada linezolid kolunda daha yüksek mortalite bildirilmifltir. Sadece Gram pozitif mikroorga- nizmalarla infekte grupta fark yokken, sadece Gram negatif mikroorganizma veya her ikisiyle de infekte olan ya da tedavi bafllang›c›nda in- fekte olmayan grupta mortalite art›fl› bildiril- mifltir. Bu nedenle Gram negatif bakterilerle ilifl- kili gösterilmifl veya flüphe edilen infeksiyon varsa linezolid verilmemelidir (http://www.

fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/linezo- lidHCP.htm).

Linezoid Gram pozitif infeksiyonlar›n te-

davisinde çok önemli bir alternatif gibi görül-

mekte beraber plasebo kontrollü çift kör çal›fl-

malar›n yoklu¤u nedeniyle yaln›zca vankomisi-

ne yan›ts›zl›k veya vankomisine ba¤l› nefrotok-

sisite oldu¤unda kullan›lmal›d›r.

K‹NUPR‹ST‹N (QU‹NUPR‹ST‹N)-DALFOP- R‹ST‹N

Kinupristin-dalfopristin (Synercid

) semi- sentetik streptogramin türevlerinin 30:70 ora- n›nda sabit kar›fl›m›ndan oluflmaktad›r. Bu bile- flikler diffüzyon yoluyla bakteri hücrelerine gi- rip, 50S ribozom ünitesinde farkl› yerlere ba¤la- narak bakteriyel protein sentezini geri dönü- flümsüz olarak inhibe ederler

. ‹ki ajan›n si- nerjistik etkisi nedeniyle protein sentezinin hem erken hem de geç fazlar› durdurulmufl olmakta- d›r

. Bu mekanizmayla kinupristin-dalfopris- tin Enterococcus faecium’a karfl› bakteriyostatik, MSSA, MRSA ve S.pyogenes’e karfl› bakterisidal etki gösterir. Ancak Enterococcus faecalis’e karfl›

etkin de¤ildir. Amerika’da FDA taraf›ndan onaylanm›fl tek kullan›m yeri MSSA nedeniyle ortaya ç›kan komplike cilt ve yumuflak doku in- feksiyonlar›d›r. S.pyogenes ve VRE karfl› kulla- n›lmakla beraber E.faecium direnci SENTRY ça- l›flmas›nda Kuzey Amerika’da % 0.6, Avrupa’da

% 10 olarak bildirilmifltir

.

Pnömoni ve infektif endokarditte di¤er antibiyotiklere göre yetersiz olmakla birlikte cilt ve yumuflak doku infeksiyonlar›nda di¤er ajan- lar kadar etkilidir

.

Yaln›zca % 5 dekstroz içinde intravenöz olarak uygulanan ajan›n venöz intolerans, ar- tralji-miyalji sendromu gibi ciddi yan etkileri vard›r. ‹nfüzyon yerinde a¤r› ve inflamasyon hastalar›n % 74’ünde bildirilmifltir

. Hi- perbilirubinemi ve karaci¤er toksisitesi bildiril- mifltir. P450 3A4 izoenziminin ciddi inhibitörü olmas› nedeniyle ilaç etkileflimleri aç›s›ndan (özellikle siklosporin) dikkat edilmelidir. ‹lac›n kendisi QTc uzamas› yapmazken, QTc uzamas›

yapan di¤er ilaçlar›n metabolizmas›n› etkiledi-

¤inden bu aç›dan da dikkat edilmelidir

. Kinupristin-dalfopristin ilk parenteral streptogramin olmas› ve çoklu ilaç direnci gös- teren Gram pozitif infeksiyonlar için bir alterna- tif olmas› nedeniyle umut vaat etmekle beraber genifl yan etki profili sorun oluflturacak gibi gö- zükmektedir.

DAPTOM‹S‹N

Daptomisin (Cubicin

) siklik lipopeptid

olarak adland›r›lan bir grubun ilk örne¤idir.

1980’li y›llar›n bafl›nda gelifltirilmekle beraber kas-iskelet toksisitesi nedeniyle geri planda kal- m›fl ancak bu etkinin düflük dozlarda ortaya ç›k- mamas› nedeniyle 2003 Eylül ay›nda komplike cilt ve yumuflak doku infeksiyonlar› için onay alm›flt›r. Gram pozitif bakterilerin sitoplazmik membran›na yap›flan ilaç içeriye potasyum gir- mesini, membran›n depolarizasyonu, makro- moleküler sentezin disfonksiyonunu ve parça- lanma olmadan organizman›n kollaps›n› sa¤lar.

Bu mekanizma konsantrasyon, serbest kalsi- yum ba¤›ml›, h›zl› ve özgün bir mekanizma- d›r

. Pek çok bakterisidal antibiyotikler orga- nizman›n parçalanmas›na neden olup, bakteri- yel endotoksinlerin ve di¤er inflamatuvar hücre bileflenlerinin dolafl›ma kat›lmas›na, dolay›s›yla sitokin kaskadlar›n› aktive edip, septik flok ve çoklu organ yetmezli¤inin ortaya ç›kmas›na ne- den olmaktad›r

. Daptomisinin mikroorga- nizmay› parçalamadan yok etmesi bu aç›dan avantajd›r. Ciddi dolafl›m ve endovasküler in- feksiyonlar için önerilen doz 6 mg/kg’ken cilt infeksiyonlar›nda bu doz 4 mg/kg’d›r. Dapto- misini ayr›ca 1.5-6 saat aras›nda de¤iflen post- antibiyotik etkisi vard›r

.

Her ne kadar FDA daptomisini komplike cilt ve yumuflak doku infeksiyonlar› için onayla- m›flsa da, h›zl› bakterisidal etkisi nedeniyle di-

¤er infeksiyonlar için de umut olmaktad›r. ‹n- vitro öldürme zamanlar›na bak›ld›¤›nda dapto- misin vankomisin, linezolid ve kinupristin-dal- fopristinden üstün bulunmufltur

.

Daptomisin kemik ve eklem infeksiyonla- r›nda etkindir

. Bakteremi, sa¤ kalp endo- karditinde olumlu sonuçlar bildirilmekle birlik- te toplumda kazan›lm›fl pnömonide etkisizdir.

Bunun nedeni akci¤er sürfaktan›n›n varl›¤›nda daptomisinin etkinli¤inin azalmas›d›r

94)

.

Daptomisine karfl› direnç nadirdir. Spon-

tan direnç s›k de¤ildir ve in-vitro 1x10

’dan

daha düflük h›zda ortaya ç›kmaktad›r, ancak an-

tibiyotik konsanstrasyonunun artt›¤› seri pasaj-

larda direnç ortaya ç›kar›labilir

. Klinik ola-

rak uzun süre tedavi alanlarda MRSA direnci

bildirilmifltir

. Günlük tek doz kullan›m› ve

düflük yan etki profili nedeniyle (rabdomiyoliz

ve nöropati ile ilgili endifleler d›fl›nda) Gram po- zitif infeksiyonlar›n tedavisi için çekici bir seçe- nek olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r

.

T‹GES‹KL‹N

Tigesiklin (Tygacil

), genifl etki spektru- mu olan sentetik bir antibiyotiktir. ‹n-vitro MRSA, çoklu ilaç direnci gösteren Gram negatif bakteriler ve anaeroblar›n da dahil oldu¤u genifl bir etki spektrumuna sahiptir

. ‹n-vitro genifl etki spektrumu tigesiklinin FDA taraf›ndan cilt, yumuflak doku ve intraabdominal infeksiyonla- r›n tedavisinde onay almas›n› sa¤lam›flt›r

.

Tetrasikline benzerlik gösteren tigesiklin 30S ribozomal üniteye ba¤lanarak, bakteride protein sentezini engeller

. ‹n-vitro olarak tigesiklin S.aureus, koagülaz negatif stafilokok- lar, enterokoklar, S.pneumoniae, grup A, B ve S.viridans dahil olmak üzere pek çok Gram po- zitif mikroorganizmaya, Escherichia coli, Klebsiel- la pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella mor- ganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providen- cia, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Enterobacter, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Burkholde- ria cepacia, Haemophilus influenzae, Moraxella, Neisseria gonorrhoeae ve Eikenella corrodens gibi Gram negatif mikroorganizmalara, Bacteroides fragilis, Clostridium perfringes, Clostridium diffici- le, Propionibacterium acnes, Peptostreptococcus, Fu- sobacterium, Prevotella ve Porphyromonas gibi anaeroblara, ilginç olarak Mycobacterium absces- sus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium for- tuitum, Mycobacterium marinum, Chlamydia pneu- moniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneu- moniae ve Ureaplasma urealyticum gibi atipik mikroorganizmalara etkilidir. Tüm hayvan ça- l›flmalar›nda kemik, kemik ili¤i, tükrük bezi, ti- roid, dalak, böbrek ve serebrospinal s›v› da da- hil olmak üzere tüm dokulara geçiflinin iyi oldu-

¤u gösterilmifltir

.

Faz 3 randomize kontrollü çal›flmalar tige- siklinin cilt infeksiyonlar› ve intraabdominal in- feksiyonlarda etkinli¤ini göstermifltir

. Sacc- hidanand ve ark.

tigesiklinin aztreonam ve vankomisin kombinasyonuna k›yasla komplike cilt infeksiyonlar›nda daha az etkin olmad›¤›n›

göstermifllerdir. ‹yileflme ve mikrobiyolojik era-

dikasyon oranlar› tigesiklin ve di¤er grup için s›ras›yla % 82.9 ve % 82.3’tür

. Di¤er iki faz 3 çift kör çal›flmaya 833 hasta dahil edilmifl, tige- siklin için yan›t oran› % 86.5 (% 95 CI 82.9-89.6), vankomisin-aztreonam için % 88.6 (% 95 CI 85.1-91.5) bulunmufltur

.

‹ki faz 3 çal›flmada imipenem-silastatin ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda tigesiklin intrabdominal in- feksiyonlarda daha az etkin bulunmam›flt›r. Kli- nik iyileflme oranlar› tigesiklin için % 86.1, imi- penem-silastatin için % 86.2’dir (p>0.0001)

. Yine bir baflka çal›flmada benzer sonuçlar elde edilmifltir

.

Ciddi organ toksisitesi hiçbir çal›flmada gösterilmemifltir. Bulant›-kusma en s›k görülen yan etkilerdir ve doz ba¤›ml›d›r

. Direnç ge- liflme potansiyelinin düflük olmas›, genifl etki spektrumu tigesiklini çoklu direnç gösteren mikroorganizmalarla ortaya ç›kan infeksiyonla- r›n tedavisinde ön s›ralara tafl›maktad›r.

YEN‹ GL‹KOPEPT‹TLER

Oritavansin, telavansin ve dalbavansin uygun farmakokinetik ve farmakodinamik özel- likleriyle etkin, nitelikli glikopeptitler olarak kli- nik çal›flmalarda karfl›m›za ç›kmaktad›rlar.

Oritavansin

Oritavansin (LY333328), vankomisinden 4-epi-vankosamin flekerinin eklenmesi ve van- kosaminin yerini 4-epi-vankosaminin almas›yla farkl›l›k gösterir

. Genel olarak vankomisine benzer etki spektrumu olmakla birlikte, özellik- le streptokoklara karfl› daha etkindir. Vankomi- sinin aksine oritavansin dimerize olabilir, büyü- yen peptidoglikan zincirinin iki köküyle iliflkiye girer. Lipofilik yan zinciri hidrofobik interaksi- yonlarla membrana ba¤lanmas›n› sa¤lar ve di- meri en uygun pozisyonda sabitler. Hücre du- var› sentezinin transglikozilasyon basama¤›n›

inhibe etti¤ine dair kan›tlar mevcuttur

.

Oritavansin streptokok ve stafilokoklar›n

ço¤una, bunun yan›nda Peptostreptococcus, Pro-

pionibacterium acnes, Clostridium perfringes ve

Corynebacterium jeikeium’a karfl› etkilidir. Ente-

rokoklara karfl› olan aktivitesi vanA-, vanB- ve

vanC- ile kodlanan vankomisin veya aminogli-

kozid direncinden etkilenmez. Pnömokok ve vi-

ridans streptokoklara karfl› olan etkinli¤i orta veya yüksek-düzey penisilin direncinden ba-

¤›ms›zd›r. Ayr›ca stafilokoklara olan aktivitesi metisilin direncinden etkilenmez. Oritavansin Gram negatif aerob ve anaeroblara karfl› etkisiz- dir

.

Oritavansinin ratlarda santral venöz kate- ter iliflkili infeksiyon modeli (VRE), tavflan en- dokardit modeli (MRSA, vankomisine duyarl›

ve dirençli E.faecalis), nötropenik fare modeli (S.aureus ATCC 13709) ve tavflan menenjit mo- deli (penisiline duyarl› S.pneumoniae) gibi hay- van modellerinde etkinli¤i gösterilmifltir

44,71,74)

.

Komplike cilt infeksiyonlar›n›n dahil edil- di¤i bir faz 2 çal›flmada, oritavansin vankomisin ve sefaleksin kadar etkin bulunmufltur

. S.au- reus iliflkili bakteremide 10-14 gün 5-10 mg/kg dozunda oritavansinin vankomisin kadar etkili oldu¤u gösterilmifltir

. S›ra d›fl› uzunluktaki yar› ömrü organizma içinde depoland›¤›n› dü- flündürmektedir. ‹n-vitro çal›flmalarda lizozom- larda yavafl birikti¤ini ve çok yavafl olarak d›fla- r› sal›nd›¤›n› ortaya koymufltur

. Bu özelli¤in klinik önemi bilinmemektedir.

Telavansin

Telavansin (TD-6424) desil-aminopropil derivativiyle vankosaminin alkillenmesi ile olu- flur

. Farmakolojik çal›flmalar telavansinin S.pneumoniae ve stafilokoklara karfl› lipid sente- zinin bozulmas› ve membran hasar› yoluyla da- ha etkin oldu¤unu göstermektedir

. VanA- pozitif enterokoklar da dahil olmak üzere tela- vansin tüm Gram pozitif mikroorganizmalara karfl› etkilidir. Oritavansin gibi, S.pneumoniae’ye karfl› oldukça etkilidir

. Vankomisinin aksine biofilm modellerinde etkindir

. Hayvan mo- dellerinde etkili oldu¤u gibi sa¤l›kl› gönüllüler- de doku geçifli yüksektir

. Cilt ve yu- muflak doku infeksiyonlar›nda % 96’lara varan baflar› oranlar› bildirilirken, QTc uzamas› ile il- gili flüpheler daha kapsaml› çal›flmalarda netlefl- tirilecektir

.

Dalbavansin

Dalbavansin teikoplanin benzeri gliko- peptid A40926’›n modifikasyonu ile elde edilir.

Teikoplanin gibi dalbavansin vanB-pozitif ente- rokoklara ve stafilokoklara karfl› etkilidir

. Farmakokinetik profili yaklafl›k 7 gündür; bu nedenle Gram pozitif infeksiyonlar›n tedavisin- de haftal›k uygulamay› mümkün hale getirmek- tedir

. Pek çok anti-Gram pozitif ajandan da- ha etkin oldu¤u, komplike cilt ve yumuflak do- ku infeksiyonlar›nda linezolid kadar etkin oldu-

¤u ortaya konmufltur

.

Komplike cilt ve yumuflak doku infeksi- yonlar›n›n d›fl›nda dalbavansin kateter iliflkili infeksiyonlarda kullan›lm›fl, belli k›s›tlamalar olmakla beraber sonuçlar kuvvetle dalbavansin lehinde ç›km›flt›r

. Bafl a¤r›s›, bulant›, atefl, oral kandida, diare ve konstipasyon gibi ciddi olmayan yan etkiler d›fl›nda emin gözüken bu ajan di¤er yeni glikopeptitlerle birlikte yak›n ge- lecekte daha s›k kullan›lmaya bafllanacakt›r.

SEFTOB‹P‹ROL

Genifl spektrumlu β-laktamaz dirençli pa- renteral bir sefalosporin olan bu ajan, penisilin ba¤lay›c› proteinler PBP2a ve PBP2x’e karfl›

yüksek afinite göstermektedir. Stafilokok ve pnömokoklardaki dirençten sorumlu bu prote- inlere ba¤lanmas› direnç aç›s›ndan seftobipirolu önemli hale getirmektedir. Gram pozitif ve ne- gatif pek çok mikroorganizmaya karfl› etkili olan bu ajan, hayvan modellerindeki etkinli¤iy- le klinik infeksiyonlarda da umut verici bir tab- lo çizmektedir

.

Yap›lan faz 3 çal›flmalarda, intravenöz sef- tobipirol (50 mg 12 saatte bir) intravenöz vanko- misinle karfl›laflt›r›lm›fl, MRSA’n›n mikroorga- nizmalar›n % 25’ini oluflturdu¤u komplike cilt ve yumuflak doku infeksiyonlar›nda vankomi- sinle karfl›laflt›r›labilir sonuçlar elde edilmifltir.

Genifl spektrumu nedeniyle monoterapi olarak kullan›labilecek seftobipirol ile yap›lan klinik çal›flmalar halen devam etmektedir

. SONUÇ

Yukar›da özetlenenlere ek olarak doripe- nem, iclaprim, renbezolid ve seftarolin Gram po- zitif infeksiyonlar›n tedavisinde kullan›labilecek di¤er ajanlard›r

. De¤iflen antibiyotik direnç profili yeni antibiyotiklerin kullan›m›n›

zorunlu hale getirmifltir. Her biri kendine özgü

etki ve yan etki profili olan bu ajanlar ancak kla- sik tedaviler yetersiz oldu¤unda kullan›lmal›, uygun ve maliyet-etkin antibiyotik kullan›m›n›n Gram pozitif infeksiyonlar›n tedavisinde de tek geçerli kural oldu¤u unutulmamal›d›r.

KAYNAKLAR

1. Akins RL, Rybak MJ: Bactericidal activities of two daptomycin regimens against clinical strains of glycopeptide intermediate-resistant Staphylococ- cus aureus, vancomycin resistant Enterococcos faecium, and methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates in an in vitro pharmacodynamic model with simulated endocardial vegetations, Antimicrob Agents Chemother 2001;45(2):454-9.

2. Aksoy DY, Tanriover MD, Unal S: Antimicrobial resistance: preventable of inevitable. Problem of the era from two perspectives, “Gould and van der Meer (eds): Antibiotic Policies: Fighting Resis- tance” kitab›nda Springer, Berlin (2007) (in press).

3. Allen NE, Nicas TI: Mechanism of action of orita- vancin and related glycopeptide antibiotics, FEMS Microbiol Rev 2003;26(5):511-32.

4. Al-Tatari H, Abdel-Haq N, Chearskul P, Asmar B:

Antibiotics for treatment of resistant Gram-positi- ve coccal infections, Ind J Pediat 2006;73(4):323- 34.

5. Appelbaum PC: MRSA-the tip of the iceberg, Clin Microbiol Infect 2006;12(Supp 2):3-10.

6. Arbeit RD, Maki D, Tally FP, Campaoro E, Eisens- tein BI, Daptomycin 98-01 and 99-01 Investiga- tors: The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections, Clin Infect Dis 2004;38(12):1673-81.

7. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, Rose GM, Loh E, Tigecycline 301 Study Group, Tigecycline 306 Study Group: The efficacy and safety of ti- gecycline for the treatment of complicated intra- abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data, Clin Infect Dis 2005;41(Supp 5): S354- 67.

8. Bishop E, Melvani S, Howden BP, Charles PG, Grayson ML: Good clinical outcomes but high ra- tes of adverse reactions during linezolid therapy for serious infections: a proposed protocol for mo- nitoring therapy in complex patients, Antimicrob Agents Chemother 2006;50(4):1599-602.

9. Bogdanovich T, Ednie LM, Shapiro S, Appelbaum PC: Antistaphylococcal activity of ceftobipirole: a new broad spectrum cephalosporin, Antimicrob

Agents Chemother 2005;49(10):4210-9.

10. Boylan CJ, Campanale K, Iverson PW, Phillips DL, Zeckel ML, Parr TR Jr: Pharmacodynamics of oritavancin (LY333328) in an neutropenic-mouse thigh model of Staphylococcus aureus infection, Antimicrob Agents Chemother 2003;47(5):1700-6.

11. Bryson HM, Spencer CM: Quinupristin-dalfopris- tin: antibacterial activity, pharmacokinetic profile, therapeutic trials and tolerability and current sta- tus, Drugs 1996;52(3):406-15.

12. CDC: National Nosocomial Infections Surveillan- ce (NNIS) system report, data summary from Ja- nuary 1990-May 1999, issued June 1999, Am J In- fect Control 1999;27(6):520-32.

13. Cha R, Grucz RG Jr, Rybak MJ: Daptomycin dose- effect relationship against resistant Gram-positive organisms, Antimicrob Agents Chemother 2003;47(5):1598-603.

14. Chambers HF: Ceftobiprole: in vivo profile of a bactericidal cephalosporins, Clin Microbiol Infect 2006;12(Supp 2):17-22.

15. Chambers HF: Evaluation of ceftobiprole in a rab- bit model of aortic valve endocarditis due to met- hicillin-resistant and vancomycin intermediate Staphylococcus aureus, Antimicrobial Agents Chemother 2005;49(3):884-8.

16. Chen CY, Tang JL, Hsueh PR et al: Trends and an- timicrobial resistance of pathogens causing blo- odstream infections among febrile neutropenic adults with hematological malignancy, J Formos Med Assoc 2004;103(7):526-32.

17. Cocito C, Di Giambattista M, Nyssen E, Vannuffel P: Inhibiton of protein synthesis by streptogra- mins and related antibiotics, J Antimicrobiol Che- mother 1997;39(Supp A):7-13.

18. Cooper RD, Snyder NJ, Zweifel MJ et al: Reducti- ve alkylation of glycopeptide antibiotics: synthe- sis and antibacterial activity, J Antibiot (Tokyo) 1996;49(6):575-81.

19. Deshpande LM, Fritsche TR, Moet GJ, Biedenbach DJ, Jones RN: Antimicrobial resistance and mole- cular epidemiology of vancomycin-resistant ente- rococci from North America and Europe: a report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, Diagn Microbiol Infect Dis 2007;58(2):

163-70.

20. Dorr MB, Jabes D, Cavaleri M et al : Human phar- macokinetics and rationale for once-weekly do- sing of dalbavancin, a semi-synthetic glycopepti- de, J Antimicrob Chemother 2005;55(Supp 2):25- 30.

21. Eliopoulos G: Antimicrobial agents for treatment of serious infections caused by resistant Staphylo-

coccus aureus and enterococci, Eur J Clin Micro- biol Infect Dis 2005;24(12):826-31.

22. Ellis-Grosse EJ, Babichak T, Dartois N, Rose G, Loh E, Tigecycline 300 cSSSI Study Group, Ti- gecycline 305 cSSTI Study Group: The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin structure infections: results of 2 double- blind phase 3 comparison studies with vancomy- cin-aztreonam, Clin Infect Dis 2005;41(Supp 5):S341-53.

23. Falagas ME, Giannopoulou KP, Ntziora F, Varda- kas KZ: Daptomycin for endocarditis and/or bac- teraemia: a systematic review of the experimental and clinical evidence, J Antimicrob Chemother 2007;60(1):7-19.

24. Falagas ME, Siempos II, Papagelopoulos PJ, Var- dakas KZ: Linezolid for the treatment of adults with bone and joint infections, Int J Antimicrob Agents 2007;29(3):233-9.

25. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR et al and S.aureus Endocarditis and Bacteremia Study Gro- up: Daptomycin versus standard therapy for bac- teremia and endocarditis caused by Staphylococ- cus aureus, N Engl J Med 2006;355(7):653-65.

26. Gander S, Kinnaird A, Finch R: Telavancin: in vit- ro activity against staphylococci in a biofilm mo- del, J Antimicrob Chemother 2005;56(2):337-43.

27. Gerber J, Smirnov A, Wellmer A et al: Activity of LY333328 in experimental meningitis caused by a Streptococcus pneumoniae strain susceptible to penicillin, Antimicrob Agents Chemother 2001;45(7):2169-72.

28. Ginsburg I: The role of bacteriolysis in the pat- hophysiology of inflammation, infection and post infectious sequelae, APMIS 2002;110(11):753-70.

29. Gonzales RD, Schreckenberger PC, Graham MB, Kelkar S, DenBesten K, Quinn JP: Infections due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium re- sistant to linezolid, Lancet 2001;357(9263):1179.

30. Guay DR: Oritavancin and tigecycline: Investiga- tional antimicrobials for multidrug-resistant bac- teria, Pharmacotherapy 2004;24(1):58-68.

31. Hau T: Efficacy and safety of linezolid in the tre- atment of skin and soft tissue infections, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21(7):491-8.

32. Hawser S, Lociuro S, Islam K: Dihydrofolate re- ductase inhibitors as antibacterial agents, Bio- chem Pharmacol 2006;71(7):941-8.

33. Hebeisen P, Heinze-Krauss I, Angehrn P et al: In vitro and in vivo properties of Ro-63-9141, a novel broad-spectrum cephalosporin with activity aga- inst methicillin-resistant staphylococci, Antimic- rob Agents Chemother 2001;45(3):825-36.

34. Hoban DJ, Bouchillon SK, Johnson BM, Johnson JL, Dowzicky MJ, Tigecycline Evaluation and Sur- veillance Trial (TEST Program Group): In vitro ac- tivity of tigecycline against 6792 Gram-negative and Gram-positive clinical isolates from the glo- bal Tigecyline Evaluation and Surveillance Trial (TEST Program, 2004), Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52(3):215-27.

35. Jauregui LE, Babazadeh S, Seltzer E et al: Rando- mized, double-blind comparison of once weekly dalbavancin versus twice-daily linezolid therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infections, Clin Infect Dis 2005;41(10):1407-15.

36. Johnson AP, Livermore DM: Quinupritin/dalfop- ristin: a new addition to antimicrobial arsenal, Lancet 1999;354(9195):2012-3.

37. Johnson AP, Livermore DM, Tillotson GS: Anti- microbial susceptibility of Gram-positive bacteria:

What’s current, what’s anticipated? J Hosp Infect 2001;49(Supp A):S3-11.

38. Judice JK, Pace JL: Semi-synthetic glycopeptide antibacterials, Bioorg Med Chem Lett 2003;13(23):4165-8.

39. Kaatz GW, Seo SM, Aeschlimann JR, Houlihan HH, Mercier RC, Rybak MJ: Efficacy of LY3333328 against experimental methicillin-resis- tant Staphylococcus aureus endocarditis, Anti- microb Agents Chemother 1998;42(4):981-3.

40. Kobayashi K, Rao M, Keis S, Reiney FA, Smith JM, Cook GM: Enterococci with reduced suscepti- bility to vancomycin in New Zeland, J Antimicrob Chemother 2000;46(3):405-10.

41. Kutscha-Lissberg F, Hebler U, Muhr G, Koller M:

Linezoid penetration into bone and joint tissues infected with methicillin-resistant staphylococci, Antimicrob Agents Chemother 2003;47(12):3964- 6.

42. Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P: Plas- mid-mediated resistance to vancomycin and tei- coplanin in Enterococcus faecium, N Engl J Med 1988;319(3):157-61.

43. Lefort A, Pavie J, Garry L, Chau F, Fantin: Activi- ties of dalbavancin in vitro and in a rabbit model of experimental endocarditis due to Staphylococ- cus aureus with or without reduced susceptibility to vancomycin and teicoplanin, Antimicrob Agents Chemother 2004;48(3):1061-4.

44. Lefort A, Saleh-Mghir A, Garry L, Carbon C, Fan- tin B: Activity of LY333328 combined with genta- micin in vitro and in rabbit experimental endocar- ditis due to vancomycin-susceptible or -resistant Enterococcus faecalis, Antimicrob Agents Che-

mother 2000;44(11):3017-21.

45. Loutit JS, O-Riordan W, San Juan J et al: Phase 2 trial comparing four regimens of oritavancin vs.

comparator in the treatment of patients with S.au- reus bacteremia (abstract), Clin Microbiol Infect 2004;10:451.

46. Maclayton DO, Hall RG 2nd: Pharmacologic tre- atment options for nosocomial pneumonia invol- ving methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Ann Pharmacother 2007;41(2):235-44

47. Madrigal AG, Basuino L, Chambers HF: Efficay of telavancin in a rabbit model of aortic valve endo- carditis due to methicillin-resistant Staphylococ- cus aureus or vancomycin-intermediate Staphylo- coccus aureus, Antimicrobial Agents Chemother 2005;49(8):3163-5.

48. Malabarba A, Ciabatti R: Glycopeptide derivati- ves, Curr Med Chem 2001;8(14):1759-73.

49. Malabarba A, Goldstein BP: Origin, structure and activity in vitro and in vivo of dalbavancin, J An- timicrob Chemother 2005;55 (Supp 2):S15-20.

50. Mangili A, Bica I, Snydman DR, Hamer DH: Dap- tomycin-resistant methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus bacteremia, Clin Infect Dis 2005;40(7):1058-60.

51. Martone WJ, Lamp KC: Efficacy of daptomycin in complicated skin and skin-structure infections due to methicillin-sensitive and -resistant Staphy- lococcus aureus results from the CORE Registry, Curr Med Res Opin 2006;22(12):2337-43.

52. Mathur T, Bhateja P, Pandya M, Fatma T, Rattan A: In vitro activity of RBx 7644 (ranbezolid) on biofilm producing bacteria, Int J Antimicrob Agents 2004;24(4):369-73.

53. Mercier RC, Hrebickova L: Oritavancin: a new avenue for resistant Gram-positive bacteria, Ex- pert Rev Anti-Infect Ther 2005;3(3):325-32.

54. Moellering RC, Linden PK, Reinhardt J et al: The efficacy and safety of quinupristin/dalfopristin for the treatment of infections caused by van- comycin-resistant Enterococcus faecium. Syner- cid Emergency-Use Study Group, J Antimicrob Chemother 1999,44(2):251-61.

55. Moitra RK, Auckland C, Cawley MI, Jones G, Cooper C: Systemic nocardiosis in a splenectomi- zed patient with systemic lupus erythematosus.

Successful treatment using linezolid, J Clin Rheu- matol 2003;9(1):47-50.

56. Munoz P, Rodrígues-Creixéms M, Moreno M, Marin M, Ramallo V, Bouza E, GAME Study Group: Linezolid therapy for infective endocardi- tis, Clin Microbiol Infect 2007;13(2):211-5.

57. Mushtaq S, Warner M, Ge Y, Kaniga K, Livermo-

re DM: In vitro activity of ceftaroline (PPI-0903M, T-91825) against bacteria with defined resistance mechanisms and phenotypes, J Antimicrob Che- mother 2007;60(2):300-11

58. Mylona E, Fanourgiakis P, Vryonis E et al: Line- zolid-based therapy in Staphylococcus epidermi- dis endocarditis, Int J Antimicrob Agents 2007;29(5):597-8.

59. Nichols RL, Graham DR, Barriere SL et al: Treat- ment of hospitalized patients with complicated gram-positive skin and skin structure infections:

two randomized, multicentre studies of quinup- ristin-dalfopristin versus cefazolin, oxacillin or vancomycin. Synercid Skin and Skin Structure In- fection Group, J Antimicrob Chemother 1999;44(2):263-73.

60. Noel GJ: Clinical profile of ceftobiprole, a novel beta-lactam antibiotic, Clin Microbiol Infect 2007;13(Suppl 2):25-9.

61. Ntziora F, Falagas ME: Linezolid for the treat- ment of patients with central nervous system in- fection, Ann Pharmacother 2007;41(2):296-308.

62. Oliva ME, Rekha A, Yellin A et al and 301 Study Group: A multicenter trial of the efficacy and sa- fety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominal infec- tions, BMC Infect Dis 2005;5:88.

63. Pace JL, Yang G: Glycopeptides: update on an old successful antibiotic class, Biochem Pharmacol 2006;71(7):968-80.

64. Pankey GA: Tigecycline, J Antimicrob Chemother 2005;56(3):470-80.

65. Poulakou G, Giamarellou H: Investigational treat- ments for postoperative surgical site infections, Expert Opin Invest Drugs 2007;16(2):137-55.

66. Projan SJ: Preclinical pharamcology of GAR-936, a novel glycylcyline antibacterial agent, Pharmaco- therapy 2000;20(9 Pt 2):S219-23.

67. Raad I, Darouiche R, Vazquez J et al: Efficacy and safety of weekly dalbavancin therapy for cathe- ter-related bloodstream infections caused by gram-positive pathogens, Clin Infect Dis 2005;40(3):374-80.

68. Reyes N, Skinner R, Benton BM et al: Efficacy of telavancin in a murine model of bacteraemia in- duced by methicillin-resistant Staphylococcus au- reus, J Antimicrob Chemother 2006;58(2):462-5.

69. Ross JE, Fritsche TR, Sader HS, Jones RN: Oxazo- lidinone susceptibility patterns for 2005: Interna- tional report from Zyvox Annual Appraisal of Po- tency and Spectrum Study, Int J Antimicrob Agents 2007;29(3):295-301.

70. Ruiz ME, Guerrero IC, Tuazon CU : Endocarditis

caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: treatment failure with linezolid, Clin In- fect Dis 2002;35(8):1018-20.

71. Rupp ME, Fey PD, Longo GM: Effect of LY333328 against vancomycin-resistant Enterococcus faeci- um in a rat central venous catheter-associated in- fection model, J Antimicrob Chemother 2001;47(5):705-7.

72. Rybak MJ, Hershberger E, Moldovan T, Grucz RG: In vitro activities of daptomycin, vancomy- cin, linezolid and quinupristin/dalfopristin aga- inst staphylococci and enterococci including van- comycin-intermediate and resistant strains, Anti- microb Agents Chemother 2000;44(4):1062-6.

73. Sacchidanand S, Penn RL, Embil JM et al: Efficacy and safety of tigecycline monotherapy compared with vancomycin plus aztreonam in patients with complicated skin and skin structure infections: re- sults from a phase 3, randomized, double-blind trial, Int J Infect Dis 2005;9(5):251-61.

74. Saleh-Mghir A, Lefort A, Petegnief Y et al: Acti- vity and diffusion of LY333328 in experimental endocarditis due to vancomycin-resistant Entero- coccus faecalis, Antimicrob Agents Chemother 1999;43(1):115-20.

75. Schweiger ES, Weinberg JM: Novel antibacterial agents for skin and skin structure infections, J Am Acad Dermatol 2004;50(3):331-40.

76. Segreti JA, Crank CW, Finney MS: Daptomycin for the treatment of gram-positive bacteremia and infective endocarditis: a retrospective case series of 31 patients, Pharmacotherapy 2006;26(3):347- 52.

77. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Al- der J: Inhibiton of daptomycin by pulmonary sur- factant: in vitro modeling and clinical impact, J In- fect Dis 2005;191(12):2149-52.

78. Skiest DJ: Treatment failure resulting from resis- tance of Staphylococcus aureus to daptomycin, J Clin Microbiol 2006;44(2):655-6.

79. Sood R, Bhadauriya T, Rao M et al: Antimycobac- terial activities of oxazolidinones: a review, Infect Disord Drug Targets 2006;6(4):343-54.

80. Stamatakis MK, Richards JG: Interaction between quinupristin/dalfopristin and cyclosporine, Ann Pharmacother 1997;31(5):576-8.

81. Stein GE, Craig WA: Tigecycline: A critical analy- sis, Clin Infect Dis 2006;43(4):518-24.

82. Stryjewski ME, Chu VH, O’Riordan WD et al and FAST 2 Investigator Group: Telavancin versus standard therapy for treatment of complicated skin and skin structure infections caused by gram positive bacteria; FAST 2 study, Antimicrobiol

Agents Chemother 2006;50(3)862-7.

83. Stryjewski ME, O’Riordan WD, Lau WK et al and FAST Investigator Group: Telavancin versus stan- dard therapy for treatment of complicated skin and soft tissue infections due to gram positive bacteria, Clin Infect Dis 2005;40(11):1601-7.

84. Stucki A, Gerber P, Acosta F, Cottagnoud M, Cot- tagnaud P: Efficacy of telavancin against penicil- lin-resistant pneumococci and Staphylococcus au- reus in a rabbit meningitis model and determina- tion of kinetic parameters, Antimicrob Agents Chemother 2006;50(2):770-3.

85. Sum PE, Petersen P: Synthesis and structure-acti- vity relationship of novel glycylcycline derivati- ves leading to the discovery of GAR-936, Bioorg Med Chem Lett 1999;9(10):1459-62.

86. Sun HK, Duchin K, Nightingale CH, Shaw JP, Se- roogy J, Nicolau DP: Tissue penetration of tela- vancin after intravenous administration in he- althy subjects, Antimicrobiol Agents Chemother 2006;50(2):788-90.

87. The European Committee on Antimicrobial Sus- ceptibility Testing (EUCAST) Steering Committee:

EUCAST Technical note on linezolid, Clin Micro- biol Infect 2006;12(12):1243-5.

88. Toh SM, Xiong L, Arias CA et al: Acquisition of a natural resistance gene renders a clinical strain of methicillin-resistant Staphylococcus aureus resis- tant to the synthetic antibiotic linezolid, Mol Mic- robiol 2007;64(6):1506-14.

89. Torres-Viera C, Dembry LM : Approaches to van- comycin-resistant enterococci, Curr Opin Infect Dis 2004;17(6):541-7.

90. Uttley AH, Collins CH, Naidoo J, George RC:

Vancomycin-resistant enterococci, Lancet 1988;1(8575-6):57-8.

91. Van Bambeke F: Glycopeptides in clinical deve- lopment: pharmacological profile and clinical perpectives, Curr Opin Pharmacol 2004;4(5):471- 8.

92. Van Bambeke F, Carryn S, Seral C et al: Cellular pharmacokinetics and pharmacodynamics of ori- tavancin (LY333328) glycopeptide in a model of J774 mouse macrophages, Antimicrob Agents Chemother 2004;48(8):2853-60.

93. Vaudaux P, Gjinovci A, Bento M et al: Intensive therapy with ceftobiprole medocaril of experi- mental foreign-body infection by methicillin-re- sistant Staphylococcus aureus, Antimicrobial Agents Chemother 2005;49(9):3789-93.

94. Vouillamoz J, Moreillon P, Giddey M, Entenza JM: Efficacy of daptomycin in the treatment of ex- perimental endocarditis due to susceptible and

multidrug-resistant enterococci, J Antimicrob Chemother 2006;58(6):1208-14.

95. Wilson SE: Clinical trial results with linezolid, an oxazolidinone, in the treatment of soft tissue and postoperative gram-positive infections, Surg In- fect (Larchmt) 2001;2(1):25-35.

96. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, Croos- Dabrera RV, Kollef MH: Linezolid vs vancomy- cin, analysis of two double blind studies of pati- ents with methicillin-resistant Staphylococcus au- reus nosocomial pneumonia, Chest 2003;124(5):

1789-97.