A
All››nndd››¤¤›› TTaarriihh:: 19.11.2004 KKaabbuull TTaarriihhii:: 02.02.2005 Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Uzm.Dr. Savafl Yayl›, Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Trabzon
Vitiligo Etyolojisinde Nöropeptid Y’nin
Rolü Var m›?
Savafl Yayl›*, Sevgi Bahad›r*, Orhan De¤er**,
Gülseren Cimflit*, Köksal Alpay*
* Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal› ** Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi Biyokimya Anabilim Dal› Özet
Sinir uçlar›ndan sal›nan çeflitli nöropeptidlerin vitiligoya yol açabilece¤i savunulmaktad›r. Çal›flmam›zda, vitili-golu hastalar›n serum Nöropeptid Y (NPY) düzeylerini ölçerek, NPY’nin, hastal›¤›n klinik tipleri ve hastal›k ak-tivitesi ile iliflkisini araflt›rmay› amaçlad›k. Çal›flmaya 35 vitiligolu hasta ve kontrol grubu olarak da 30 sa¤l›kl› gönüllü al›nd›. Otuz befl hasta, vitiligonun klinik tipleri ve hastal›k aktivasyonu aç›s›ndan grupland›r›ld›. Has-talar ve kontrol grubunu oluflturan gönüllülerin serum NPY düzeyleri ölçülerek karfl›laflt›r›ld›. Ayr›ca, hastal›¤›n klinik tipleri ve hastal›k aktivasyonuna göre NPY düzeyleri gruplar aras›nda karfl›laflt›r›ld›.
Vitiligolu hastalar ve kontrol grubu aras›nda serum NPY düzeyleri aç›s›ndan fark saptanmad› (p>0.05). Vitili-golu hastalardan generalize, fokal ve segmental tip hastal›¤› olanlar›n ortalama NPY düzeyleri, kontrol grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda elde edilen farklar istatistiksel anlam tafl›m›yordu (p>0.05). Vitiligonun klinik tiplerine ait ortalama NPY düzeyleri kendi aralar›nda karfl›laflt›r›ld›¤›nda da fark yoktu (p>0.05). Progressif hastal›¤› olan vitiligolular›n ortalama NPY düzeyleri, stabil hastal›¤› olanlardan farkl› de¤ildi (p>0.05).
Anahtar Kelimeler: Vitiligo, Nöropeptid Y
Yayl› S, Bahad›r S, De¤er O, Cimflit G, Alpay K. Vitiligo etyolojisinde nöropeptid Y’nin rolü var m›? TÜRK-DERM 2005; 39: 41-45.
Summary
Background and design: It is suggested that various neuropeptides secreted by nerve fibres may cause to vitiligo.In this study, we measured the serum NPY levels of the patients in order to investigate the possible role of NPY in the clinical types and its relevant influence on the activity of the disease in the patients with vitiligo.
Materials and methods: Thirty-five patients with vitiligo and 30 healthy volunteers as controls were enrolled in the study. The patients were grouped according to clinical types and the disease activity of vitiligo. The serum NPY levels of the patients and the controls were measured and compared to each other. Also, the se-rum NPY levels of the groups arranged according to clinical types and the disease activity were compared to each other.
Results: There was no difference between the patients with vitiligo and controls in the average serum levels of NPY (p>0.05). The average levels of NPY in the patients with generalized, focal and segmental types of vitiligo were compared to controls. The results did not reflect any statistical importance (p>0.05). When the average NPY levels of the clinical types of the disease were compared to each other, there was no differen-ce (p>0.05).There was no differendifferen-ce in the NPY levels between the patients with progressive disease and those in stable disease, too (p>0.05).
Key Words: Vitiligo, Neuropeptide Y
Yayl› S, Bahad›r S, De¤er O, Cimflit G, Alpay K. Is there an any role of neuropeptide Y in the etiology of vi-tiligo? TÜRKDERM 2005; 39: 41-45.
Vitiligo, etyolojisi net olarak aç›klanama-yan, herediter veya edinsel olabilen, spesi-fik olarak melanosit y›k›m› ile seyreden, kli-nik olarak ise iyi s›n›rl› depigmente makül-lerle karakterize bir hastal›kt›r1,2.
Melanositlerin y›k›m›n› aç›klamaya çal›flan üç önemli teori hala geçerlili¤ini sürdür-mektedir. Bunlar otoimmün, nöral ve oto-toksik teorilerdir. Sinir uçlar›ndan sal›nan
bir nörokimyasal ajan›n pigment hücreleri olan melanositlerin ölümüne yol açt›¤›n› ileri süren nöral teori hala tart›flma konusudur3,4. Periferik ve santral sinir sisteminin nöronla-r›ndan sekrete edilen 36 aminoasitlik bir polipeptid olan Nöropeptid Y (NPY)’nin bir-çok fizyolojik sürecin kontrolünde rol oyna-d›¤› bilinmektedir5
. ‹nsan lenfosit, monosit ve olgun makrofajlar›nda immün sistem
Araflt›rma
oldu¤una iflaret eden NPY mRNA ekspresyonu gös-terilmifltir6-9
.
NPY’nin vitiligo etyolojisinde rol alabilece¤ine dair ilk çal›flma Al’abadie ve arkadafllar› taraf›ndan 1994’te yay›nlanm›flt›r10. Sonraki y›llarda hastal›¤›n
etyolojisinde NPY’nin rolünü araflt›ran çal›flmalarda bu görüflü destekleyen baz› sonuçlara ulafl›lsa da, bir grup araflt›r›c› tam tersini savunmufltur11-14
. Gereç ve Yöntem
Çal›flmaya fiubat 2003-A¤ustos 2003 tarihleri ara-s›nda Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji poliklini¤ine baflvuran vitiligolu hastalar-dan, öyküsünde otoimmün, allerjik, endokrinolojik, kardiyovasküler hastal›klar, yo¤un psikolojik stres bulunmayan ve son bir ay içinde topikal veya siste-mik tedavi almam›fl 35 hasta al›nd›. Olgular›n 21’i erkek, 14’ü kad›nd›. Yafllar› ise 10 ile 64 aras›nda de¤iflmekteydi.
Otuz befl hasta, vitiligonun klinik tipleri ve hastal›k aktivasyonu aç›s›ndan de¤erlendirildi. Hastalar›n 18’i generalize, 8’i fokal ve 9’u segmental tip olarak tan›mland›. Yeni makül oluflumunun sürdü¤ü, varo-lan maküllerin ise geniflleme gösterdi¤i 19 olgu progressif olarak de¤erlendirilirken, belirgin hiper-pigmente s›n›rlar› ile geniflleme göstermeyen makül-lere sahip 16 hasta stabil olarak kabul edildi. Bu hastalar›n klinik tiplere göre da¤›l›m› ise flöyleydi: Generalize vitiligolular›n 10’u progressif, 8’i stabil; fokal vitiligolular›n 3’ü progressif, 6’s› stabil; seg-mental vitiligolular›n 6’s› progressif, 2’si stabil. Kontrol grubu ise öyküsünde herhangi bir sistemik hastal›k bulunmayan 30 sa¤l›kl› gönüllüden olufltu-ruldu. Bunlar›n 18’i erkek, 12’si kad›nd›. Yafllar› ise 6 ile 58 aras›nda de¤iflmekteydi.
Hastalar ve kontrol grubunu oluflturan gönüllülerden sabah aç karn›na 5 ml. venöz kan al›nd›. + 4ºC so-¤utmal› santrifüjde serum ayr›flt›r›ld›. Elde edilen se-rum – 70 ºC’de çal›flma zaman›na kadar bekletildi. Serum NPY de¤erlerinin ölçülmesinde NPY RIA kiti (RK 049 03) kullan›ld›. De¤er skalas› 10-1280 pg/ml aras›nda idi.
‹statistiksel de¤erlendirmeler Student t testi, Mann Whitney U testi, Kikare testi, Kolmogorov Smirnov
lasyon analizi kullan›larak yap›ld›. Bulgular
Çal›flma kapsam›na al›nan 35 vitiligolu hastan›n 21’i (%60) erkek, 14’ü (%40) kad›nd›. Olgular›n yafllar› 10 ile 64 aras›nda de¤iflmekte olup yafl ortalamas› 30.91±12.96 idi. Kontrol grubundaki 30 olgunun 18’i (%60) erkek, 12’si (%40) kad›nd›. Yafllar› 6 ile 58 aras›nda de¤iflmekte olup yafl ortalamas› 30.77±13.44 idi.
Vitiligo ve kontrol gruplar›, yafl ve cinsiyet aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k yoktu (p=0,764; p=0,799).
Vitiligolu hastalar, hastal›¤›n klinik tipleri ve hastal›k aktivitesi aç›s›ndan grupland›r›ld›. Vitiligo grubuna ait ortalama serum NPY düzeyleri, kontrol grubuna ait ortalama serum NPY düzeylerinden yüksek bu-lundu. Ancak bu fark istatistiksel olarak anlaml› de-¤ildi (p=0,818).
Klinik tiplere göre yap›lan de¤erlendirmede ise ge-neralize ve segmental tip hastal›¤a sahip vitiligolula-r›n ortalama NPY düzeyleri, kontrol grubuna göre yüksek bulunmakla birlikte bu fark istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi. Fokal hastal›¤a sahip vitiligolular›n ortalama NPY düzeyleri ise kontrol grubuna göre düflük bulundu. Ancak bu fark da istatistiksel olarak anlam tafl›m›yordu (p=0,568; p=0,578; p=0,881) (Tablo 1) (fiekil 1,2).
Vitiligonun klinik tiplerine ait ortalama NPY düzeyleri de kendi aras›nda karfl›laflt›r›ld›. Ancak istatistiksel an-laml› fark elde edilmedi (p=0,672). Vitiligolu hastala-r›n ortalama serum NPY düzeyleri ile yafl ve hastal›k süresi aras›nda istatistiksel anlam tafl›yan bir iliflki yok-tu (p=0,673 ; r=0,534 / p=0,913 ; r=0,019).
T
Taabblloo II :: VViittiilliiggoo vvee kklliinniikk ttiipplleerriinnee aaiitt oorrttaallaammaa sseerruumm N
NPPYY ddüüzzeeyylleerriinniinn kkoonnttrrooll ggrruubbuu iillee kkaarrflfl››llaaflfltt››rr››llmmaass››.. G Grruupp nn NNPPYY ((ppgg//mmll)) Vitiligo 35 198,11 ± 88,92 Generalize 18 209,08 ± 96,57 Fokal 8 173,70 ± 83,90 Segmental 9 197,86 ± 82,21 Kontrol 30 193,02 ± 88,08
Vitiligolu hastalar›n ortalama NPY düzeyleri, klinik tipleri ve hastal›k aktivasyonuna göre karfl›laflt›r›ld›. Bu durumda da istatistiksel anlaml› fark elde edile-medi (p=0,677; p=0,460; p=0,820; p=0,955). Tart›flma
NPY’nin vitiligo etyopatogenezinde olas› rolü, nöro-immüno-kutanöz sistem olarak adland›r›lan yap›daki fonksiyonlar› ile aç›klanmaya çal›fl›lm›flt›r14,15
. NPY, deride sinir uçlar›ndan sekrete edilebilen bir nöro-peptiddir10,12,15
. Lökositlerin NPY için reseptörler eksprese edebildikleri, bu reseptörlere uygun li-gandlar›n ba¤lanmas›n›n ise immunolojik hücrelerde fonksiyon de¤iflikliklerine yol açt›¤› gösterilmifltir6
. NPY’nin antijen spesifik Th1 hücrelerden IFN-g ve IL-2 sal›n›m›n› uyarabildi¤i saptanm›flt›r7. ‹mmünohis-tokimyasal metodlarla yap›lan bir baflka çal›flmada ise vitiligo lezyonlar›nda epidermal melanositlerin ol-mad›¤› alanlardaki hücresel infiltratta, IFN-g ve IL-2 reseptör ekspresyonu gösterilmifltir8
. Bu durumun melanosit y›k›m›na yol açan süreçteki hücresel im-münolojik mekanizmalarda NPY’nin rolünü iflaret et-ti¤i savunulmufltur14.
NPY’nin immonolojik olmayan mekanizmalar ile de direkt veya indirekt olarak melanosit y›k›m›nda rolü olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Elektron mikroskopik incelemeler melanositler ve intraepidermal sinir son-lanmalar› aras›ndaki temas› aç›k olarak ortaya koy-mufllard›r16
. Tam olarak mekanizmas› anlafl›lamasa da bu durumun NPY’nin melanosit üzerindeki direkt etkisini düflündürdü¤ü savunulmufltur14. Ayr›ca NPY’nin sa¤l›kl› bireylerde periferik kanda IL-6 ve TNF-a üretimini artt›rd›¤› gösterilmifltir17. IL-6 ve TNF-a’n›n ise melanosit büyümesi için güçlü
inhibi-törler oldu¤u saptanm›flt›r18,19. Bunun da, NPY’nin melanosit y›k›m›na yol açabilece¤i indirekt bir meka-nizmay› iflaret etti¤i savunulmufltur. Bu sonuçlarla NPY’nin, hem immunupatogenezin daha çok sorum-lu tutuldu¤u non-segmental tip vitiligoda, hem de nöral patogenezin daha çok iliflkili bulundu¤u seg-mental vitiligoda melanositlerin y›k›m›nda rolü olabi-lece¤i ileri sürülmüfltür14.
Deride, melanositler ile sinir sonlanmalar› aras›ndaki yak›n temas elektron mikroskopik incelemeler sonu-cu gösterilmifltir. Buradan hareketle baz› araflt›r›c›lar, sinir uçlar›ndan sal›nan nöropeptidlerin, nöral teori-de bahsedilen melanositlerin y›k›m›na yol açan mo-leküller olabilece¤ini ileri sürmüfltür. NPY, b-Endor-fin, Substans P (SP), Vazoaktif Intestinal Polipeptid (VIP), Kalsitonin geni ile iliflkili peptid (CGRP) gibi nöropeptidlerin hastal›¤›n etyopatogenezindeki rolü-nü ortaya koymay› amaçlayan çal›flmalarda çeflitli sonuçlar elde edilmifltir10-14.
Al’Abadie ve arkadafllar›, 12 vitiligolu hastadan al›-nan biyopsilerde NPY immünoreaktivitesini semikan-titif olarak ölçmüfller, lezyon kenarlar›ndan al›nan on deri biyopsisinden beflinde ve lezyonal deriden al›-nan 12 biyopsinin üçünde NPY antikorlar›na karfl› reaktivite art›fl› saptam›fllard›r. Araflt›r›c›lar buradan hareketle NPY’nin vitiligo patogenezinde rolü olabi-lece¤ini ileri sürmüfllerdir10.
Liu ve arkadafllar› 18 vitiligolu hastadan ald›klar› lez-yonal deri biyopsilerinde NPY, CGRP, VIP immun-rektivitesini, ayn› hastalar›n tutulmayan deri sahala-r›ndan al›nan deri biyopsileri ve sa¤l›kl› gönüllüler-den al›nan deri biyopsileriyle karfl›laflt›rm›fllard›r. Lez-yonal deriden ald›klar› biyopsilerde CGRP
antikorla-fi
fieekkiill 11:: VViittiilliiggoo vvee kkoonnttrrooll ggrruubbuunnuunn oorrttaallaammaa sseerruumm NNPPYY d
düüzzeeyylleerriinniinn kkaarrflfl››llaaflfltt››rr››llmmaass››..
pg/ml 350 300 250 200 150 100 50 0 Vitiligo Kontrol fi
fieekkiill 11:: VViittiilliiggoo vvee kkoonnttrrooll ggrruubbuunnuunn oorrttaallaammaa sseerruumm NNPPYY d
düüzzeeyylleerriinniinn kkaarrflfl››llaaflfltt››rr››llmmaass››..
pg/ml 350 300 300 250 200 150 100 50 0
bulan araflt›r›c›lar elde ettikleri bu sonuçla nöropep-tidlerin hastal›¤›n patogenezinde rolü oldu¤unu ileri sürmüfllerdir11.
Lazarova ve arkadafllar› vitiligolu hastalardan ald›kla-r› lezyonal deri biyopsilerinde SP, SOM, CGRP, NPY immunreaktivitelerini indirekt immunfloresan yöntemi ile ölçerek lezyon kenar›ndan ve normal sa-halardan al›nan kontrol biyopsileri ile karfl›laflt›rm›fl-lar, lezyondan al›nan biyopsilerde NPY ve CGRP’e karfl› artm›fl immunreaktivite elde etmifllerdir. Bu so-nuçlarla özellikle NPY’nin nöral teorinin iflaret etti¤i nörokimyasal ajan olabilece¤ini ileri sürmüfllerdir12.
Falabella ve arkadafllar› alt›s› bilateral, befli unilateral 11 vitiligolu hastan›n lezyondan, lezyon kenar›ndan ve normal deriden al›nan biyopsilerinde, NPY, CGRP ve SP immunoreaktivitelerini indirekt immun floresan yöntemi ile ölçmüfller, bilateral stabil vitili-gosu olanlarda lezyonal SP immunoreaktivitesini art-m›fl olarak bulmufllard›r. Araflt›r›c›lar, SP’nin bilateral vitiligoda stabiliteyi gösteren bir belirteç olarak kulla-n›labilece¤ini ileri sürmüfllerdir. NPY ve CGRP im-munoreaktivitelerinde ise farkl›l›k saptamam›fllard›r13
. Caixa ve arkadafllar› 47 vitiligolu hastan›n plazma NPY düzeylerini ölçerek sa¤l›kl› gönüllüler ile karfl›-laflt›rm›fllar, klinik tipi ne olursa olsun vitiligolularda NPY düzeylerini artm›fl olarak bulurlarken, ayr›ca fo-kal ve segmental tip progressif hastal›¤› olanlar›n NPY düzeylerini stabil hastal›¤› olanlardan yüksek olarak saptam›fllard›r. Generalize tip için ise hastal›k aktivasyonuna ba¤l› bir de¤ifliklik elde edilmemifltir. Ayn› çal›flmada vitiligolu hastalar›n 32’sinde lezyonal ve normal deriden elde edilen doku s›v›lar›ndaki NPY düzeyleri karfl›laflt›r›lm›fl, fokal ve segmental tip hastal›¤a sahip olanlar›n lezyonal derisinden elde edilen doku s›v›s›nda NPY düzeyleri artm›fl bulun-mufltur. Bu sonuçlarla, araflt›r›c›lar NPY’nin vitiligo etyopatogenezinde rolü olabilece¤ini ileri sürmüfller-dir14
.
Bizim çal›flmam›zda ise vitiligolu hastalar›n ortalama serum NPY düzeyleri, sa¤l›kl› gönüllülerden oluflan kontrol grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yüksek bu-lunmas›na ra¤men, bu fark istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi (p=0.818). Serum NPY düzeyleri; generalize ve segmental tip hastal›¤a sahip olan vitiligolularda kontrol grubundan yüksek saptan›rken, fokal hastal›-¤a sahip olanlarda ise daha düflük olarak bulundu.
lams›zd› (p=0,518; p=0,881; p=0,578).
Hastal›k aktivasyonuna göre yap›lan de¤erlendirme-de ise progressif hastal›¤› olanlar›n ortalama NPY düzeyleri, stabil hastal›¤› olanlardan daha yüksek-ti.Bu fark da istatistiksel anlam tafl›m›yordu (p=0,677). Hastal›¤›n klinik tipleri ve aktivasyonu dikkate al›narak yap›lan de¤erlendirmede ise serum NPY de¤erleri, generalize ve segmental tip hastal›-¤a sahip vitiligolulardan progressif hastal›¤› olanlar-da, stabil hastal›¤› olanlardan daha yüksek saptand›. Fokal tip progressif hastal›¤› olanlar›n serum NPY düzeyleri ise stabil hastal›¤› olanlardan daha düflük olarak belirlendi. Bu farklar da istatistiksel olarak an-laml› de¤ildi (p=0,460, p=0,955, p=0,820).
Çal›flmam›zda vitiligolu hastalarda ortalama serum NPY düzeyleri kontrol grubuna göre yüksek bulun-mufl olsa da, bu fark istatistiksel anlam ifade etmi-yordu.
Vitiligonun etyopatogenezi hala tam olarak izah edi-lememifltir. Hastal›¤›n gelifliminde farkl› mekanizma-lar ve birçok faktörün birlikte rol ald›¤› görüflü daha çok taraftar bulmaktad›r. Vitiligolu hastalar›n serum NPY düzeylerini, kontrol grubundan istatistiksel ola-rak farkl› bulmamam›za ra¤men, lezyonal mikroçev-rede NPY düzeylerini ve fonksiyonlar›n› hedef alan ileri çal›flmalar›n, NPY’nin vitiligo etyopatogenezin-deki olas› rolünün ayd›nlat›lmas›na katk›lar sa¤laya-ca¤› görüflündeyiz.
Kaynaklar
1. Mosher DB, Fitzpatrick TB, Ortonne JP, Hori Y: Vitiligo. Dermatology in General Medicine, Vol 1.(Ed.) Fitzpatrick TB, Freedberg IM, Eisen, Wolff K . 5th ed. New York, McGraw-Hill, 1999; 949-960.
2. Odom RB, James WD, Berger TG : Andrews’ Diseases of the Skin, 9th ed., Philadelphia, W.B. Saunders Com-pany, 2000; 1057-1068.
3. Lerner A: Vitiligo. J Invest Dermatol 1959;32:285-310. 4. Orecchia G: Neural Pathogenesis. Vitiligo. (Ed.) Hann
SK, Nordlund JJ . Oxford, Blackwell Science, 2000; 142-150.
5. Palmiter RD, Erickson JC, Hollopeter G, Baraban SC, Schwartz MW: Life without neuropeptide Y. Recent Prog Horm Res 1998;53:163-199.
6. Friedman EM, Irw›n MR: Modulation of immune cell function by the autonomic nervous system. Pharmacol Ther 1997;74:27-38.
cells, induce cytokine secretion and break the commit-ment to a distinct T helper phenotype (T helper cells 1 and 2). Proc Natl Aced Sci USA 1998;95:12544-12549. 8. Abdel-Naser MB, Krasagakis KS, Krasagakis K, Gollnick H: Further evidence for involvement of both cell medi-ated and humoral immunity in generalized vitiligo. Pig-ment Cell Res 1994;7:1-8.
9. Schwarz H, Villiger PM, von Kempis J, Lotz M: Neuro-peptide Y is an inducable gene in the human immune system. J Neuroimmunol 1994;51:53-61.
10. Al’Abadie MS, Senior HJ, Bleehen SS, Gawkrodger DJ: Neuropeptide and neuronal marker studies in vitiligo. Br J Dermatol 1994;131:160-165.
11. Liu PY, Bondesson L, Löntz W, Johansson O: The oc-curance of cutaneous nerve endings and neuropeptides in vitiligo vulgaris: a case-control study. Arch Dermatol Res 1996;288:670-675.
12. Lazarova R, Hristakieva E, Lazarov N, Shani J: Vitiligo-re-lated neuropeptides in nerve fibers of the skin. Arch Physiol Biochem 2000;108:262-267.
13. Falabella R, Barona MI, Echeverri IC, Alzate A: Subtan-ce P may play a part during depigmentation in vitiligo.A pilot study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003;17:355.
14. Caixia T, Daming Z, Xiran L: Levels of neuropeptide Y in the plasma and skin tissue fluids of patients with vitiligo. J Dermatol Sci 2001;27:178-182.
15. Misery L: Neuro-immuno-cutaneous system. Pathol Biol 1996;44(10):867-874.
16. Hara M, Toyada M, Yaar M, Bhawan J: Innervation of melanocytes in human skin. J Exp Med 1996;184:1385-1395.
17. Hernanz A, Tato E, De la Fuente M, De Miguel E: Diffe-rential effects of gastrin-releasing peptide, neuropeptide Y, somatostatin and vasoactive intestinal peptide on in-terleukin-1b, interleukin-6 and tumor necrosis factor-a production by whole blood cells from healhty young and old subjects. J Neuroimmunol 1996;71:25-30.
18. Krasagakis K, Garbe C, Zouboulis CC, Orfanos CE: Growth control of melanoma cells and melanocytes by cytokines. Recent Results Cancer Res 1995; 139:169-182.
19. Swope VB, Abdel-Malek Z, Kassem LM, Nordlund JJ: In-terleukin 1-b and 6 and tumor necrosis factor-a are paracrine inhibitors of human melanocyte proliferation and melanogenesis. J Invest Dermatol 1991;96:180-185.
