T.C.
KIRIKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
PROLAKTİNOMALI HASTALARDA BİSFENOL A DÜZEYİ
Arş. Gör. Dr. Tayfun ARSLAN
UZMANLIK TEZİ
KIRIKKALE 2020
i
T.C.
KIRIKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
PROLAKTİNOMALI HASTALARDA BİSFENOL A DÜZEYİ
Arş. Gör. Dr. Tayfun ARSLAN
İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Aşkın GÜNGÜNEŞ
KIRIKKALE 2020
iii TEŞEKKÜR
İç Hastalıkları uzmanlık dalında ihtisas yaptığım süre boyunca yardım ve bilgilerini bizlerden esirgemeyen Kırıkkale Tıp Fakültesi İç hastalıkları’ndaki tüm kıymetli hocalarıma, asistanlık eğitimimin ilk gününden beri birlikte çalıştığım ve kendisinden çok şey öğrendiğim tez hocam Doç. Dr. Aşkın GÜNGÜNEŞ’e, tez danışmanı hocalarım Doç. Dr. Zekeriya ÜLGER’e ve Prof. Dr. Erman ÇAKAL’a, bizlere her alanda yardımcı olan Dr. Öğretim Üyesi İrfan KARAHAN’a,
Asistanlık eğitimim boyunca birlikte çalışmaktan memnuniyet duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma, hayatım boyunca bana desteklerini hep hissettiğim canım annem, babam ve kardeşlerime,
Son olarak yardım ve desteklerinden bolca faydalandığım zorlu süreçlerde beni hep teşvik eden biricik eşim Gülhan ARSLAN’a teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Tayfun ARSLAN
KIRIKKALE 2020
iv ÖZET
Prolaktinomalı hastalarda bisfenol A düzeyi, Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi, Kırıkkale, 2020.
Amaç: Endokrin bozucu kimyasallar endokrin sistem hormon ve reseptörlerini etkileyebilirler. Bu çalışmanın amacı, endokrin bozucu bir kimyasal olan bisfenol A (BPA)’nın prolaktinoma gelişiminde bir etkisi olup olmadığını araştırmaktır.
Materyal ve Metod: Çalışmaya Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniğinde prolaktinoma tanısıyla takip edilen 35 hasta ile Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniği ve İç Hastalıkları polikliniğine başvuran ek hastalığı olmayan 35 sağlıklı kontrol grubu dahil edildi.
Serum BPA düzeyi ölçümü için alınan kan örnekleri -80 C'de buzdolabında saklandı.
Toplanan bu kanlardan ELİSA tekniği kullanılarak serum BPA düzeyleri ölçüldü.
Bulgular: Çalışma gruplarının yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi benzerdi.
Prolaktinomalı hastaların tanısal testleri hastane bilgi kayıt sisteminden kaydedildi.
Çalışmamızda prolaktinomalı hastalarda ölçülen serum BPA düzeyi 4,60 (1,85-17,9) ng/ml, sağlıklı kontrol grubunda ölçülen serum BPA düzeyi 3,86 (1,11-28,58) ng/ml olup; prolaktinomalı hastalar ile kontrol grubu arasında serum BPA düzeyleri açısından anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,288). Çalışmamızda hasta grubunda serum BPA düzeyleri ile trigliserid [105 (116-262) mg/dl (r=-0,407; p=0,015)]
arasında negatif korelasyon ve HDL kolesterol [55,1 (14,95) mg/dl (r= 0,450;
p=0,007)] düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır.
Sonuç: Mevcut literatürde BPA’nın prolaktinoma gelişiminde etkili olabileceğini gösteren deneysel çalışmalar olmakla birlikte; bizim çalışmamızda hasta ve kontrol grubu arasında BPA düzeyleri açısından anlamlı fark saptanmamıştır. Bununla birlikte çalışmamızın sonuçlarına göre BPA’nın trigliserid düzeyleri ile negatif, HDL kolesterol düzeyleri ile pozitif korelasyonunun olması; metabolik süreçlerde etkili olabileceğini akla getirmektedir.
Prolaktinomalı hastalarda BPA maruziyetinin incelendiği daha fazla sayıda hastanın dahil edildiği prospektif dizaynda çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Prolaktinoma, endokrin bozucu kimyasal, bisfenol A
v ABSTRACT
Bisphenol A level in patients with prolactinoma, Kırıkkale University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Master Thesis, Kırıkkale, 2020.
Objective: Endocrine disrupting chemicals can affect endocrine system hormones and receptors. The aim of this study is to investigate whether bisphenol A (BPA), an endocrine disrupting chemical, has an effect on the development of prolactinoma or not.
Materials and Methods: The study included 35 patients followed-up with the diagnosis of prolactinoma in the Kırıkkale University Medical Faculty Endocrinology and Metabolic Diseases outpatient clinic, and 35 healthy control groups who did not have any additional diseases that applied to the Endocrinology and Metabolic Diseases outpatient clinic and Internal Diseases outpatient clinic.
Blood samples taken for serum BPA level measurement were stored in a refrigerator at -80 C. Serum BPA levels were measured from these blood samples using ELISA technique.
Findings: Age, gender and body mass index of the study groups were similar.
Diagnostic tests of the patients with prolactinoma were recorded from the hospital information registry system. In our study, the serum BPA level measured in prolactinoma patients was 4.60 (1.85-17.9) ng / ml, and the serum BPA level measured in the healthy control group was 3.86 (1.11-28.58) ng / ml; There was no significant difference between patients with prolactinoma and the control group in terms of serum BPA levels (p = 0,288). In our study, a negative correlation was found between serum BPA levels and triglycerides [105 (116-262) mg / dl (r = - 0.407; p = 0.015)] in the patient group. A positive correlation was found between serum BPA levels and HDL cholesterol [55.1 (14.95) mg / dl (r = 0.450; p = 0.007)]
levels in the patient group.
Results: In the current literature, although there are experimental studies showing that BPA can be effective in the development of prolactinoma; In our study, no significant difference was found between the patient and control groups in terms of BPA levels. According to the results of our study, BPA has a negative correlation with triglyceride levels, and a positive correlation with HDL cholesterol levels.
vi
There is a need for studies in a prospective design that examines the BPA exposure in patients with prolactinomas and includes more patients.
Keywords: Prolactinoma, endocrine disrupting chemical, bisphenol A.
vii İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR………...iii
ÖZET………...………iv
ABSTRACT……….……….v
İÇİNDEKİLER………...………... vii
SİMGELER VE KISALTMALAR………..…… x
TABLOLAR DİZİNİ……….…………...…. xii
ŞEKİLLER DİZİNİ………...…………... xiv
1.GİRİŞ VE AMAÇ………..…1
2.GENEL BİLGİLER………...4
2.1.Endokrin Bozucu Kimyasallar………...…..4
2.1.1.BPA Yapısı, Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri ………6
2.1.2.BPA- Ülkelerdeki Kısıtlamalar……….8
2.1.3.BPA Üretimi ………8
2.1.4.BPA- İnsanlardaki Seviyeleri………...8
2.1.5.BPA Kullanım Alanları……….9
2.1.6.BPA Maruziyeti ve Gıdalar Yolu ile Bulaşın Özellikleri……….9
2.1.7.BPA Metabolizması………12
2.1.8.BPA Sağlık Üzerine Etkileri………...13
2.2.1.Hipofiz Bezi Embriyolojisi……….15
2.2.2.Hipofiz Bezi Anatomisi………..16
2.2.3.Hipofizer Hormon Salınımı Kontrolü ………17
2.2.4.Prolaktin Fizyolojisi………18
2.2.5.Hiperprolaktinemi………...23
viii
2.2.5.1.Fizyolojik Nedenler……….24
2.2.5.2.Patolojik Nedenler………...24
2.2.5.3.İlaç İlişkili Hiperprolaktinemi……….25
2.2.5.4. Hiperprolaktineminin Klinik Özellikleri……….26
2.2.6.Prolaktinoma………...28
2.2.6.1.Patoloji………...29
2.2.6.2.Prolaktinomanın Klinik Özellikleri……….29
2.2.6.3.Tümör Kitle Etkisi………...…30
2.2.6.4.Prolaktinomaya Yaklaşım………30
2.2.6.5.Tedavi………..31
2.2.6.5.1.Medikal Tedavi……….32
2.2.6.5.2.Cerrahi Tedavi………..33
2.2.6.5.3.Radyoterapi………...……34
3. GEREÇ VE YÖNTEM………...35
3.1.Çalışma Grubunun Seçimi ve Veri Toplama……….35
3.2.Çalışmaya Alınması Planlanan Hastaların Dahil Edilme Kriterleri…………..35
3.3.Çalışmaya Alınması Planlanan Hastaların Dışlanma Kriterleri……….35
3.4.Çalışmaya Alınması Planlanan Kontrol Grubunun Dahil Edilme Kriterleri….35 3.5.Çalışmaya Alınması Planlanan Kontrol Grubunun Dışlanma Kriterleri……...35
3.6.Antropometrik Ölçümler………36
3.7.Kan ve İdrar Örneklerinin Toplanması………..36
ix
3.8.Laboratuvar Analiz Yöntemleri……….37
3.9.Aydınlatılmış Onam………...38
3.10.Etik Kurul Onayı………..38
3.11.İstatistiksel Yöntemler……….38
4.BULGULAR………39
4.1.Çalışma Popülasyonunun Demografik Özellikleri………39
4.2.Prolaktinomalı Hasta Grubu ve Sağlıklı Kontrol Grubunda Serum BPA Düzeyleri Ölçüm Sonuçları……….40
4.3.Prolaktinomalı Hastalarda Korelasyon Analizi Sonuçları……….40
4.3.1.Tam Kan Sayımı Korelasyon Analizi Sonuçları……….40
4.3.2.Biyokimyasal Parametrelerin Korelasyon Analizi Sonuçları……….41
4.3.3.Serum Açlık Lipid Düzeyleri Ve Tiroid Fonksiyon Testleri Korelasyon Analizi Sonuçları………41
4.3.4.Hormon Düzeyleri Korelasyon Analizi Sonuçları………..42
4.3.5.Hipofiz MR’daki Adenom Boyutları ve Tedavi Şekilleri Korelasyon Analizi Sonuçları……….44
5.TARTIŞMA……….45
6.SONUÇ………49
7.KAYNAKÇA………...…50
8.EKLER……….64
x SİMGELER VE KISALTMALAR
ABD: Amerika Birleşik Devletleri ACTH: Adrenokortikotropik Hormonu ALT: Alanin Aminotransferaz
AR: Androjen Reseptörü AST: Aspartat Aminotransferaz AVP: Arginin Vazopressin BPA: Bisfenol A
BPAG: BPA-Glukronit BPAS: BPA-Sülfat
BT: Bikgisayarlı Tomografi BOS: Beyin Omurilik Sıvısı
cAMP: Siklik Adenosin Monofosfat DES: Dietilstilbestrol
EB: Endokrin Bozucu EFSA: Avrupa Gıda Ajansı EGF: Epidermal Büyüme Faktörü
ELISA: Enzim Bağlı İmmünosorbent Deneyi ER: Östrojen Reseptörü
ERR: Estrogen-Related Receptor Gamma
xi FGF: Fibroblast Büyüme Faktörü
FSH: Folikül Stimüle Edici Hormon GH: Büyüme Hormonu
GHRH: GH Salgılayıcı Hormon HDL: Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein
HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment Insülin Resistance
IGF-1: İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 1 LDL: Düşük Yoğunluklu Lipoprotein
LH: Lüteinizan Hormon
MCV: Ortalama Eritrosit Hacmi MEN : Multipl Endokrin Neoplazi MRG: Manyetik Rezonans Görüntüleme MPV: Ortalama Platelet Hacmi
NHANES: Ulusal Sağlık ve Beslenme İncelemesi Araştırması PKOS: Polikistik Over Sendromu
POMC: Pro-Opiomelanokortin PrRP: Prolaktin Salgılayan Peptit PRL: Prolaktin
PTTG: Hipofiz tümör dönüştürücü geni PVC: Polivinil Klorü
xii REM: Hızlı Göz Hareketi
RT: Radyoterapi
SERM : Seçici Östrojen Reseptör Modülatörü
SIADH: Uygunsuz Antidiüretik Hormon Salgısı Sendromu SPSS: Statistical Package For The Social Science
TDI: Tolerable Daily Intake (Tolere Edilebilir Günlük Alım) TG: Trigliserid
TRH: Tirotropin Salgılatıcı Hormon TSH: Tiroid Stimüle Edici Hormon
UGT: Üridin 5'-Difosfo-Glukuronil Transferaz VKİ: Vücut Kitle İndeksi
VIP: Vazoaktif İntestinal Polipeptid
xiii TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1. Doğada bulunan bazı endokrin bozucular………5
Tablo 2. BPA kullanım alanları………..12
Tablo 3. PRL hormonu uyarımı……….21
Tablo 4. Prolaktinoma tedavisi………...32
Tablo 5. Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri………..39
Tablo 6. Hasta ve kontrol grubunun BPA düzeyleri………..40
Tablo 7. BPA ile tam kan sayımı, biyokimyasal ve hormonal parametrelerin korelasyon analizi sonuçları………43
xiv ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1. Bisfenol A formülü………..7 Şekil 2. Ön hipofiz hormonlarının salgılanmasının üç aşamalı kontrolü…………...18
1 1.GİRİŞ VE AMAÇ
Prolaktin (PRL) ön hipofiz bezinden salgılanan, laktasyonu uyaran bir hipofiz bezi hormonudur (1). Biyokimyasal olarak tanımlanan ve saflaştırılan ilk hipofiz hormonudur (2). PRL insanlarda temel olarak laktasyonda rol oynamakla birlikte osmoregülasyon, metabolizma, üreme, ebeveyn davranışı gibi birçok durum üzerinde etkilidir (3). Fonksiyonel ön hipofiz hücrelerinin yaklaşık %15-25’i laktotrop hücrelerdir. PRL bu laktotrop hücreler tarafından sentezlenir. Laktotroplar, hipofiz adenomlarına yol açma olasılığı en yüksek olan hipofiz hücre tipidir (4).
Gebe olmayan veya emziren kadınlarda normal plazma PRL konsantrasyonları 4-20 ng/mL arasında değişmektedir. Erkeklerde, değerler ortalama olarak birkaç birim daha düşüktür. Geç gebelik ve laktasyon seviyeleri normalde 100-200 ng/mL arasındadır ve en yüksek seviyeler aktif emzirme dönemleri sonrasında ortaya çıkar (5). 200 ng / mL'den yüksek prolaktin seviyeleri her zaman bir prolaktinomayı işaret etmez ve risperidol gibi bir ilacın kullanımını yansıtabilir, ancak prolaktinomaları olan hastalarda 500 ng / mL'den daha yüksek seviyeler gözlenir (6).
Memelilerde, PRL salgılanması hipotalamustan salgılanan dopamin etkisiyle sınırlandırılır (7). Diğer hipofiz hormonlarının seviyeleri, somatostatin gibi inhibitör hormonlar tarafından kontrol edilmesine rağmen, PRL, hipotalamusun pozitif tropik etkilerinden tamamen izole edildiğinde, sınırsız yüksek seviyelerde salgılanan tek hormondur (8).
Prolaktinoma; hipofizin laktotrop hücrelerinden kaynaklanan ve aşırı PRL sekresyonuna neden olan bir adenomdur. Prolaktinomlar, en sık (%40) karşılaşılan sekretuar hipofiz tümörleridir. İnsidansı yaklaşık olarak 100.000 de 30 kişidir (9). Bu tümörler mikroadenomlar (çapı <10 mm) veya makroadenomlar (çapı >10 mm) olarak sınıflandırılır (10). Özellikle mikroprolaktinomalar kadınlarda daha sık görülür. Makroprolaktinomlar ise kabaca her iki cinsiyette aynı prevalansa sahiptir.
Prolaktin salgılayan hipofiz karsinomları ise oldukça nadir görülmektedir (11).
Prolaktinomanın teşhisini doğru olarak koyabilmek için diğer fizyolojik, patolojik ve ilaca bağlı hiperprolaktinemi nedenleri ekarte edilmelidir. Teşhis ve
2
tedaviyi yanlış yönlendirebilecek laboratuvar ve görüntüleme yöntemi hatalarına karşı dikkatli olunmalıdır (12).
Prolaktinomalar, somatik mutasyon geçirmiş hipofiz laktotroplarının monoklonal genişlemesinden kaynaklanır. Hipofiz tümör dönüştürücü geni (PTTG) ve fibroblast büyüme faktörü (FGF) geninin aşırı ekspresyonu ve mutasyonu, temel olarak prolaktinoma patogenezinde etkili olduğu düşünülmektedir. Ayrıca prolaktinoma gelişiminde östrojenik uyarım da bulunmaktadır. Bu östrojenik uyarım ise PTTG ve FGF genleri tarafından üretilen proteinlerin yapımını artırmaktadırlar (13).
Endokrin bozucu kimyasallar arasında en çok karşılaştığımız maddelerden bir tanesi BPA’dır.
BPA [2,2-bis (4-hidroksifenil) propan], iki fenol ve polikarbonat moleküllerinin birleşmesiyle elde edilen bir tür organik bileşiktir.
BPA, 1930'ların başında yapay bir östrojen olarak üretilmiştir. Ancak östrojenik etkinliğinin az olması nedeniyle kullanıma girmemiştir. Yapısal olarak benzer bir bileşik olan dietilstilbestrol (DES), kansere neden olma riski nedeniyle 1970'lerde yasaklanana kadar kadınlarda ve hayvanlarda sentetik östrojen ilacı olarak kullanılmıştır (14).
1950’li yıllarda polivinil klorür (PVC) gelişimi ile plastik ürünlerin yapısında önemli bir rol almaya başlamıştır. BPA dünya genelinde en fazla üretilen kimyasal maddelerden biridir. 1980’li yıllarda yıllık üretim kapasitesi 1 milyon ton iken, bu miktar artarak 2008 yılında 5,2 milyon ton olduğu tahmin edilmektedir. BPA üretiminin 2022 yılında küresel ölçekte 10,6 milyon tona ulaşması beklenmektedir (15).
BPA esas olarak epoksi reçineleri ve polikarbonat plastiklerin üretimi için bir malzeme olarak kullanılır. BPA’nın kullanım alanlarını %70 olarak polikarbonat yapımı, %25 civarında epoksi reçine üretimi, %5 olarak ise günlük yaşamda kullanılan malzemeler oluşturmaktadır. Bunlar PVC plastikler, kompakt disk, termal faks kağıtları, boya, su, kola, meyve suyu, süt şişeleri, bira kutularının iç yüzeyinin kaplandığı plastik film ve bebek biberonu gibi ürünlerdir (16).
3
Ayrıca diş hekimlerinin diş yapımında kullandığı malzemelerde, sanayide köpük ve paketleme sistemlerinde, fiberglas üretiminde, beton restorasyonu ve korumasını içine alan inşaat uygulamalarında, fungusit ve pestisitlerin üretiminde de kullanılan ve günlük hayatın birçok alanında insanların temas ettiği bir maddedir (17).
BPA’ya maruziyet oral, inhalasyon ve transdermal gibi çeşitli yollarla meydana gelmektedir. Gıda ürünleri ile temas BPA maruziyetinin ana kaynağıdır (18). İnsanlarda oral yolla alınan BPA, gastrointestinal sistemden emilmektedir. Deri yolu ile de etkileşim sonucu bir miktar emilim olabileceği gösterilmiştir (19). BPA lipofiliktir ve potansiyel olarak yağ ve diğer lipid bakımından zengin dokularda birikebilmektedir (20).
BPA, oral emilimi takiben insan karaciğerinde en çok CYP2C18 olmak üzere daha az olarak CYP2C19 ve CYP2C9 enzimleri ile hızla metabolize edilir.
Karaciğerden ilk geçişte eliminasyona uğrar ve glukronik asit ile konjuge olarak major metaboliti BPA-glukronit’e (BPAG) dönüşür. Bir miktar da sülfat konjugasyonuna uğrar ve minor metabolit BPA-sülfat (BPAS) oluşur. BPA'nın insan vücudundaki yarılanma ömrünün 5,4 saat olduğu tahmin edilmektedir (20). BPA renal yolla atılmaktadır (21). Az sayıda gönüllü ile yapılan bir çalışmada, idrarla atılan BPA’nın %9,5’unun hiç değişmeden, %69,5’inin glukronit konjugatı ve
%21’inin sülfat konjugatı şeklinde atıldığı gösterilmiştir (22). Çok az bir miktar BPA ise dışkı ile atılır.
BPA’nın epigenetik değişiklikler, beyin gelişimi, tiroid hormonları, obezite, diyabetes mellitus, erkek ve dişi üreme sistemi, meme dokusu üzerine toksik etkileri gösterilmiştir (19).
Literatürde, BPA'nın laktotrop hücre proliferasyonunu uyardığı ve hiperprolaktinemiye yol açtığını gösteren çalışmalar olmasına rağmen, uzun vadeli BPA maruziyetinin etkileri ve BPA ile prolaktinoma arasındaki ilişkiyi aydınlatmak için yapılmış çok az sayıda deneysel çalışma mevcuttur. Yapılan çalışmalar arasında ise insanlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Mevcut çalışmalarda östrojenin prolaktinoma gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir (23).
4
BPA, seçici bir östrojen reseptör modülatörü şeklinde etki göstererek prolaktinoma gelişiminde rol oynayabilir. Bu çalışmanın amacı, hafif östrojenik etkili endokrin bozucu bir kimyasal olan BPA’nın prolaktinoma oluşumunda rolü olup olmadığını araştırmaktır.
2.GENEL BİLGİLER 2.1.Endokrin Bozucu Kimyasallar
Endokrin bozucu bileşikler, vücutta homeostaz, üreme, gelişme ve/veya davranışın korunmasından sorumlu doğal hormonların sentezine, salgılanmasına, taşınmasına, bağlanmasına veya ortadan kaldırılmasına müdahale eden ajanlar olarak tanımlanmıştır (24).
Basitçe ifade edilecek olursa, bu endokrin bozucuların normal hormon fonksiyonuna müdahale eden kimyasallar veya kimyasal karışımlar olduğu anlamına gelir (25).
Endokrin bozucular iki kategoride sınıflandırılabilirler (26):
(a) Doğal olarak meydana gelenler: İnsan ve hayvan yemlerinde bulunan doğal kimyasallar (örn. fitoöstrojen: genistein ve kumarestrol)
(b) Sentezlenenler: Bunlar şu şekilde gruplandırılabilir:
• Endüstriyel çözücüler veya yağlayıcılar ve bunların yan ürünleri olarak kullanılan sentetik kimyasallar (örn. Poliklorlu bifeniller, polibromlu bifeniller, dioksinler)
• Plastikler (örneğin BPA)
• Plastikleştiriciler
• Pestisitler (örn. Diklorodifenil-trikloroetan)
• Mantar ilacı (örn. Vinklozolin) ve
• Bazı farmasötik ajanlar (örn. Dietilstilbestrol) (26).
5
Endokrin bozucuların vücuttaki etkilerini belirleyen bazı faktörler vardır. Bunlar şu şekilde sıralanabilir (26-28):
1.Endokrin bozuculara maruz kalma yaşı,
2.Endokrin bozucuların etkilerin erken başlayıp kalıcı olabilmesi,
3.Maruziyet latensi: Maruz kalma süresi boyunca rahatsızlıklar görülmeyebilir; daha sonra yetişkinlikte veya yaşlanma sırasında ortaya çıkabilir.
4.Çevre kirliliği tek bir bileşik içermez. Dolayısıyla, bireyler ve popülasyonlar bir endokrin bozucu kimyasala maruz kalırsa, diğer çevresel kirleticilerin de dahil olması mümkündür. Ayrıca, farklı endokrin bozucu kimyasalların sınıflarının etkileri, ilave veya sinerjik olabilir (26).
5.Düşük doz etkisi: Kadmiyum ve organoklorin kontaminantlarına çok düşük dozda maruz kalmanın serum hormon seviyesi, cinsiyet olgunlaşması, boy veya vücut kitle indeksindeki saptanabilir değişiklikle ilişkili olduğu bildirilmiştir (27).
6.Farklı maddelerdeki farklı endokrin bozucu kimyasal konsantrasyonları:
Günümüzde, insanlar günlük yaşamda endokrin yıkıcılara maruz kalmaktadır, çünkü bu bileşikler içme suyundan tüketici ürünlerine, ilaçlara, gıda maddelerine kadar neredeyse tüm ürünlerde düşük dozlarda bulunabilmektedir (28).
Tablo 1: Doğada bulunan bazı endokrin bozucular (29).
Endokrin Bozucu Kimyasal
Kaynak Konsantrasyon
Triklosan Belediye Atıkları 3 mikrog/l ‘e kadar Atık Su Alanları 2.3 mikrog/l ‘den az Tortu(Çökelti) 800 ng/g ‘den az Bisfenol A Yeraltı ve yerüstü suları 20 mikrog/l ‘ye kadar
Nehir Çökeltileri 1.63 mg/kg ‘e kadar
Fluoksetin Atıklar 99 ng/l ‘a kadar
Nehir suyu 46 ng/l ‘ya kadar
6
Arıtılmış kanalizasyon çamuru
0.37 mg/kg a kadar
Endokrin bozucuları insan vücuduna çeşitli yollarla girebilir. İnsan vücuduna oral veya intravenöz yol ile girebilirler. Yetişkinlerin esas olarak kirli içme suyu, et, yağlı süt ürünleri ve ayrıca kirli havanın solunması yoluyla endokrin bozucularla temas ettiği görülmektedir. Bebekler emzirerek, bebek ürünleri ile temas ederek ve ayrıca kirli havayı soluyarak endokrin bozucular ile kontamine olurlar (30).
Etkilerini nükleer reseptörlerle, nükleer olmayan steroid hormon reseptörleriyle, nonsteroid reseptörler veya karmaşık enzimatik yollarla göstermektedirler. Endokrin bozucu kimyasallar reseptörler aracılığıyla etki gösterebileceği gibi hormonun yapımı, taşınması, yıkımı ve atılımını artırıcı ya da azaltıcı şekilde etki gösterebilirler. Tüm bu etkilerin bir ya da birkaçı bir arada olabilmektedir (31).
Endokrin bozucuların öströjenik aktivitelerinin yanı sıra androjenler, progestinler, tiroid, hipotalamik, hipofizer hormonlar gibi diğer endokrinolojik hormonların da etkilerini taklit ettiği düşünülmektedir. Bu konu üreme sağlığı, kardiyovasküler sistem, nöroendokrin sistem gibi birçok sistemi kapsamaktadır (32).
2.1.1.Bisfenol A Yapısı, Fiziksel ve Kimyasal Özellikleri
BPA (2,2-bis (4-hidroksifenil) propan), difenilmetan türevleri ve bisfenoller grubuna ait organik bir sentetik bileşiktir. İki fenol ve polikarbonat moleküllerinin birleşmesiyle elde edilen bir bileşiktir. BPA iki mol fenol ve bir mol asetonun düşük pH ve yüksek sıcaklıkta yoğunlaşması ile sentezlenmiştir. Kimyasal formülü C15H16O2dir (33,34).
7 Şekil 1. BPA formülü (35).
BPA katı, fenolik kokulu, krem-beyaz renkli ve kristal yapıdadır.
Bisfenollerin birçok farklı türevi (analoğu) bulunmaktadır ve bisfenol ifadesinin arkasına gelen büyük harf, içindeki reaktan atomu veya bileşeni ifade etmek için kullanılır. Örneğin, BPA da reaktan grup aseton iken, bisfenol F’de formaldehit, bisfenol S’de kükürt trioksittir (36).
BPA, 1930'ların başında yapay bir östrojen olarak üretilmiştir. Ancak östrojenik etkinliğinin az olması nedeniyle kullanıma girmemiştir. Yapısal olarak benzer bir bileşik olan dietilstilbestrol (DES), kansere neden olma riski nedeniyle 1970'lerde yasaklanana kadar kadınlarda ve hayvanlarda sentetik östrojen ilacı olarak kullanılmıştır (14).
Tipik olarak BPA'ya benzer fenol içeren moleküllerin zayıf östrojenik aktiviteler sağladığı bilinmektedir; dolayısıyla endokrin bozucu (EB) olarak da kabul edilir. BPA, bu sentetik molekülün vücuttaki östrojenik yolları tetiklemesini sağlayan hem BPA hem de östradiol üzerindeki fenol gruplarının benzerliği nedeniyle östrojen taklit eden, hormon benzeri özellikler sergileyen bir ksenoöstrojendir. BPA'nın insan doğurganlığı üzerinde etkisi olduğuna ve örneğin testis disgenez sendromu, kriptorşidizm, kanserler ve kadınlarda erkek ve folikül kaybında azalmış doğurganlık gibi üreme patolojilerinden sorumlu olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. BPA'nın östrojen reseptörlerine (ERs), ER𝛼 ve ER𝛽'ye bağlandığı gösterilmiştir, ancak yine de östradiolden daha az etkilidir. BPA sadece seçici bir östrojen reseptör modülatörü (SERM) değil, aynı zamanda ER'nin kısmi agonistidir. Ayrıca androjen reseptörüne (AR) bağlanabilir ve seviyesi yüksek olduğunda antagonisti olarak hareket edebilir.
8
Ayrıca BPA'nın, 17 alfa-hidroksilaz / 17,20 liyaz ve aromataz ekspresyonunu etkilemek ve LH reseptör-ligand bağlanmasına müdahale etmek de dahil olmak üzere Leydig hücre steroidogenezini etkilediği bulunmuştur (37-40).
Son zamanlarda tanımlanan “Estrogen-related receptor gamma” (ERR) ligandı bilinmeyen ve direkt olarak östrojen bağlamayan nükleer reseptördür. Yağ dokusunda yer alan bu reseptöre BPA bağlanır (41).
2.1.2.BPA-Ülkelerdeki Kısıtlamalar
BPA ilk olarak Kanada tarafından 2008 yılında çevre ve insan sağlığı için toksik madde olarak ilan edilmiştir. 2010 yılında Danimarka’da 3 yaş altı çocukların kullanabileceği tüm ürünlerde BPA’nın bulunmasını yasaklanmıştır. Yine 2010 yılında Fransa’da BPA içeren biberonların üretimi, ithalatı ve ihracatı durdurulmuştur. ABD’de ise BPA’nın yasaklanması açısından eyaletler arası farklı uygulamalar olup, Washington’da 3 yaş altı çocukların kullandığı tüm ürünlerde 2011’de yasaklanmış, 2012’den itibaren ise sporcuların kullandığı şişelerde BPA kullanımı yasaklanmıştır. Ülkemizde ise, 2014 yılında BPA’nın bebeklerin kullandığı polikarbonat madde ve malzemelerin üretiminde kullanılması ‘Türk Gıda Kodeksi Gıda Maddeleri ile Temasta Bulunan Plastik Madde ve Malzemeler Tebliğinde Değişiklik Yapılması Hakkında Tebliğ’ ile yasaklanmıştır (42).
2.1.3.BPA Üretimi
2008 yılında dünyadaki toplam BPA üretiminin yaklaşık 5,2 milyon ton olduğu tahmin edilmektedir (43). Dünyanın en büyük üreticileri ABD (küresel üretimin %22,9'u), Tayvan ve Japonya'dır (sırasıyla %13,1 ve %13). BPA üretiminin 2022 yılında küresel ölçekte 10,6 milyon tona ulaşması beklenmektedir (15).
2.1.4.BPA-İnsanlardaki Seviyeleri
Amerika Birleşik Devletleri’nde idrar örneklerinde, Ulusal Sağlık ve Beslenme İncelemesi Araştırması (NHANES, 2003-2006) çalışmasında bildirilen BPA seviyeleri, çocuklarda (6-11 yaş) 4,5 ng/ml, adölesanlarda (12-19 yaş) 3,0
9
ng/ml ve erişkinlerde (20 yaş üstü) 2,6 ng/ml idi. Erişkinlerde değer aralıkları 0,4 ile 149 ng/ml aralığında değişkenlik göstermektedir.
2015 yılında, Avrupa Gıda Ajansı (EFSA), BPA’nın tolere edilebilir dozunu 4 μg/kg/gün olarak belirlemiştir. Lakin, BPA’nın güvenli dozu tartışmalıdır. Çoğu insan günlük olarak düşük dozda BPA’ya maruz kalmakta olup, bu nedenle BPA’nın etkilerini güvenli bir doz ile belirlemek mümkün olamamaktadır.
2.1.5.BPA Kullanım Alanları
BPA esas olarak epoksi reçineleri ve polikarbonat plastiklerin üretimi için bir malzeme olarak kullanılır. Epoksi reçineleri ve polikarbonat plastik bazlı ürünlerdeki artış nedeniyle, insanların BPA'ya maruziyeti artmıştır. Çevre (su ortamı, hava ve toprak) insan BPA maruziyetinin bir kaynağı olabilir, ancak insan maruziyetinin birincil yolu gıdalardır.
BPA kullanım alanlarını %70 olarak polikarbonat yapımı, %25 civarında epoksi reçine üretimi, %5 olarak ise günlük yaşamda kullanılan malzemeler oluşturmaktadır. Bunlar PVC plastikler, kompakt disk, termal faks kağıtları, boya, su, kola, meyve suyu, süt şişeleri, bira kutularının iç yüzeyinin kaplandığı plastik film ve bebek biberonu gibi ürünlerdir (16).
Ayrıca, polyester üretimi, termal kağıt üretimi, lastik ve poliamid sanayisinde, gıda saklama poşetleri, iş güvenlik baretleri, kurşun geçirmez camların yüzeyine kaplanan filmler, yüksek sıcaklığa dayanıklı polikarbonat plastikler, otomotiv sanayisi, elektrik ve elektronik parça üretiminde de kullanılmaktadır (44).
2.1.6.BPA Maruziyeti ve Gıdalar Yolu ile Bulaşın Özellikleri
BPA’ya maruziyet oral, inhalasyon ve transdermal gibi çeşitli yollarla meydana gelmektedir. BPA'ya maruz kalmanın ana kaynakları arasında gıda ambalajı ve toz, diş malzemeleri, sağlık ekipmanları, termal kağıt, çocuklar ve bebekler için oyuncaklar ve eşyalar bulunur. Gıda ürünleri ile temas BPA maruziyetinin ana kaynağıdır (18).
10
BPA'ya diyetle maruz kalmanın en önemli kaynağı konserve gıdalardır, ancak hayvanlar kirli alanlarda yetiştirildiğinde veya kirli su ile sulandığında et, süt veya yumurta gibi taze gıdalarda da bulunabilir (45). Ayrıca, karton kutularda depolanan gıda ürünlerinde BPA varlığı tespit edilmiştir (46).
BPA, gıdaların korunması ve kavanoz kapaklarının iç kaplamaları için teneke kutu imalatında yaygın olarak kullanılmaktadır (46,47). Burada kutunun termal stabilitesini ve mekanik mukavemetini sağlamak ve gıdanın metalle doğrudan temasını önlemek için kullanılır (48).
Sterilizasyon veya gıda hazırlanması sırasında teneke kutuların ısıtılması BPA’nın kutu duvarının epoksi kaplamasından kutu içeriğine sızmasına neden olur.
En yüksek salınım ürünün 121 °C’de 90 dakika ısıtılması ile oluştuğu bildirilmiştir.
Burada ısıtma sıcaklığının, ısıtma süresinden daha önemli olduğu gözlenmiştir (49).
Konserve gıdaların sterilizasyonu, konjuge olmayan BPA’nın %80-100’ünün kutu içeriğine göç etmesine neden olur (50).
Daha düşük pH ve daha yüksek yağ içeriğine sahip gıdalar daha yüksek konsantrasyonlarda BPA içerir (51).
BPA ile kontaminasyon, polikarbonat plastiklerde (tekrar kullanılabilir kaplar, polikarbonat su şişeleri ve içecek dağıtıcıları) depolanan veya özellikle ısıtma ve mikrodalga pişirme sırasında bebekler ve çocuklar için şişeler gibi tüketime hazırlanan gıdalara göçten de kaynaklanabilir (52). BPA ayrıca laminat parkeden, epoksi reçineleri içeren yapıştırıcılardan, boyalardan ve ev elektronik cihazlarından toza geçebilir (53).
Bu bileşik 56 toz örneğinin %95'inde saptanmıştır; konsantrasyonlar gram toz başına 0.8 mg ila 10 mg arasında değişmektedir (54,55). Ofisler ve laboratuvarların büyük bir kısmı mobilya ve elektronik cihazlarla donatıldığı için bu ortamlardaki tozlarda daha fazla BPA’ya rastlanmıştır. Çocuklar ve bebekler arasında ev ortamındaki maruziyet, çocuklar tarafından ağız içine çok sık götürülen BPA içeren yaygın maddelerin yanı sıra kontamine havanın solunması nedeniyle daha yüksek olabilir (56). Toz yoluyla maruz kalmanın toplam BPA maruziyetinin % 5'inden az olduğu tahmin edilmiştir (57).
11
Kirli havadan kaynaklanan maruziyet yetişkinlerde günde 0.4 ng/kg vücut ağırlığından azken, bebeklerde günlük 5.3 ng/kg vücut ağırlığı olarak tahmin edilmektedir (58).
Dental materyaller, özellikle bisfenol A-glisidil metakrilat formunda BPA içerebilen monomerlerden oluşur. Bu bileşik genellikle diş dolgularını, sızdırmazlık maddelerini veya dişin tepesini yeniden oluşturmak için kullanılan malzemelerden salınır (59).
En yüksek BPA konsantrasyonunun, diş dolgularını aldıktan hemen sonra hastanın tükürüğünde olduğu ve daha sonra azaldığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, diş malzemelerinden uzun süre küçük dozlarda salınan BPA'ya kronik maruziyet göz ardı edilemez (60). Bir molar diş kronunun rekonstrüksiyonunu uyguladıktan sonra, günde 13 mg ila 30 mg BPA'nın salındığı gösterilmiştir (45). Bu da diş tedavilerinin, özellikle de birçok diş dolgusu olan hastalar için önemli bir BPA maruziyeti kaynağı olabileceğini düşündürmektedir (18).
Polikarbonat veya kontakt lensler, problar, inhalerler, intravenöz kanüller, kateterler, yenidoğan inkübatörleri veya hemodiyaliz aparatı gibi polisülfon plastikleştiriciler içeren çeşitli tıbbi cihazlardan az miktarda BPA (0.3-0.35 mg) salınabilir (56,57,61).
BPA ayrıca yazarkasa makinelerinde termal baskı için kullanılan kağıtların üretiminde de kullanılmaktadır (52).
12 Tablo 2. BPA Kullanım Alanları (44).
Bisfenol A Kullanım Alanları
%70 Polikarbonat yapımı
%25 Epoksi reçine üretimi
%5 Günlük yaşam
malzemeleri
-Konserve gıdalar, -Gıda ambalajı ve toz, -Diş malzemeleri,
-Sağlık ekipmanları:
inhalerler,
intravenöz kanüller, kateterler,
yenidoğan inkübatörleri veya hemodiyaliz aparatı -Termal kağıt,
-Çocuklar ve bebekler için oyuncaklar
-Kavanoz kapaklarının iç kaplamaları
-Kontakt lensler
2.1.7.BPA Metabolizması
İnsanlarda oral yolla alınan BPA gastrointestinal sistemden emilmektedir.
Transdermal yol ile de emilim olmaktadır (62).
BPA vücutta idrar, kan, yağ dokusu, semen, anne sütü, fetus, plasenta, amniyotik sıvı, kolostrum, umblikal kord kanı, tükürükte bulunabilmektedir (63).
Karaciğerde CYP2C18, CYP2C19, CYP2C9 enzimleri ile metabolize edilir.
BPA karaciğerde BPA'nın glukuronidasyonunu katalize eden üridin 5'-difosfo- glukuronil transferaz (UGT) tarafından metabolize edilir (64). BPA ayrıca BPA- sülfat veya bisfenol-3,4-kinon gibi diğer maddelere de metabolize edilebilir (65).
13
BPA'nın insan vücudundaki yarılanma ömrünün 5,4 saat olduğu tahmin edilmektedir (20). BPA renal yolla atılmaktadır (21). BPA lipofiliktir. Sık maruziyet sonucu yağdan zengin dokularda biriktiği düşünülmektedir. Bu yüzden yarılanma süresinin uzayabileceği düşünülmektedir (66). Etkisini doza bağlı klasik etki şeklinde göstermemektedir. Daha çok uzun dönem düşük doza maruziyet bildirilmektedir (67).
2.1.8.BPA Sağlık Üzerine Etkileri
1.Epigenetik etkiler: Epigenetik, DNA sekansında değişiklik meydana gelmeden genin ekspresyonundaki kalıtımsal değişiklikleri ifade etmektedir. BPA maruziyeti ise çevresel olarak indüklenebilen epigenetik değişikliklere neden olmaktadır. Çevresel maruziyetler, her zaman DNA mutasyonlarını tetiklemez.
Ancak bunlar epigenetik düzenlemedeki bozukluklar nedeniyle gen ekspresyonunu etkileyebilirler (68).
Birçok çalışma ile çevresel toksik maddelere maruziyet ile oluşan ve gen ekspresyonunda yaşam boyunca sürebilen değişimlere neden olabilen epigenetik modifikasyonlar bildirilmiştir. Bilinen epigenetik mekanizmalar olarak; DNA metilasyonu, histon modifikasyonu, nükleozomun yeniden düzenlenmesi ve protein sentezlemeyen RNA’lar sayılmaktadır. Çevresel bir kirletici olarak BPA ise, CpG (Sitozin nükleotidinden sonra fosforlanmış Guanin nükleotidinin geldiği bölgelerin tekrarıyla oluşur) alanlarının metilasyonu yolu, kromatin yapısını, transkripsiyon aktivasyonunu ve baskılanmasını değiştirerek, histon modifikasyonunu tetiklenmesi yolları ile epigenetik mekanizmalar üzerinden etki gösterebilir (68).
BPA kadınlarda tüm jinekolojik kanserlerde risk artışına neden olabilir.
Yapılan bir çalışmada serviks kanseri olan kadınların idrar örneklerinde BPA düzeylerinde artış saptanmıştır (68).
BPA’nın; beyin gelişimi, davranış değişiklikleri, tiroid hormonları, obezite, diyabetes mellitus, erkek ve dişi üreme sistemi, meme dokusu ve meme kanseri üzerine olabilecek toksik etkileri hakkında yapılmış birçok çalışma mevcuttur.
14
2.Üreme Sistemi: BPA maruziyeti libidoda azalma, erektil disfonksiyon, ejakülasyon güçlüğü gibi cinsel işlev bozukluklarına yol açmaktadır. BPA düzeyleri arttıkça, androstenedion, serbest testosteron, serbest androjen düzeylerinde azalma;
seks hormon bağlayıcı globülin düzeylerinde artma olduğu gösterilmiştir (69).
Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada BPA maruziyetinin erkek anogenital açıklıkta azalma, prostat büyümesi, epididimal ağırlık azalmasına neden olduğu gösterilmiştir (70).
Postmenopozal kadınlarda yüksek BPA seviyeleri, artmış inflamasyon ve oksidatif stres ile ilişkilendirilmiştir. Erkeklerde spermlerde DNA hasarı ve semen kalitesinde azalma ile artmış BPA düzeyleri arasında korelasyon bildirilmiştir (71).
3.Obezite ve Polikistik Over Sendromu(PKOS): Obezite ve PKOS tanılı kadınlar ile obez olmayan sağlıklı kadınlar arasında serum BPA seviyeleri ölçülerek yapılan bir çalışmada obez PKOS tanılı hastalarda BPA düzeylerinin yüksek olduğu bildirilmiştir. Sonuç olarak BPA’nın overlerde fonksiyon bozukluğuna neden olabileceği belirtilmiştir (72). BPA’ya hayatın erken evrelerinde maruz kalındığında obezite ve hiperlipidemi geliştiği bildirilmiştir (73). Farelerde yapılan bir çalışmada, düşük doz BPA uygulanan erişkin farelerde hiperinsülinizm ve insülin direnci geliştiği gösterilmiştir. Bunun BPA’nın adiposit ve pankreas beta hücrelerindeki östrojen reseptörlerine bağlanması ile meydana geldiği düşünülmektedir (74).
4.Tiroid: BPA tiroid reseptörlerine bağlanarak hem agonist hem de antagonist etki göstermektedir (75). Bir çalışmada BPA uygulanan gebe sıçanlardan doğan yavruların 15.günde kontrol grubuna göre total T4 seviyelerinde artış olduğu, ancak 35.günde bu değerlerin normale döndüğü gözlenmiştir (76). Bir başka çalışmada, infertilite kliniğine başvuran 167 erkek ile gerçekleştirilmiş, idrar BPA düzeyleri ile serum tiroid stimüle edici hormon (TSH) düzeyleri arasında ters ilişki saptanmıştır (77).
5.Meme: Farelerde yapılan çalışmalarda BPA’nın düşük dozları ile meme tümör büyümesi, metastazı ve agresifliğini hızlandırabildiği gösterilmiştir (69).
Perinatal düşük doz BPA ile etkileşimin farelerde meme dokusu gelişimini hızlandırdığı ve duktal komponentte artış ve apopitoz hızında yavaşlamaya neden olduğu görülmüştür. Ayrıca meme dokusunda moleküler değişikliklere de yol açabilmektedir (78).
15
6.Beyin Gelişimi: Östrojen ve progesteron hormonları beyin gelişiminde önemli rol almaktadırlar. Birçok hayvan çalışmasında BPA östrojen benzeri etkisi ile beyin gelişiminin safhalarını etkilediği gösterilmiş ayrıca öğrenme güçlüğü ve hafıza bozukluğuna sebep olabileceği bildirilmiştir (79).
2.2.1.Hipofiz Bezi Embriyolojisi
Hipofiz bezi rostral nöral plaktan gelişir. Ağız boşluğu çatısının önündeki ilkel ektodermal invajinasyon olan Rathke kesesi, gebeliğin dördüncü veya beşinci haftasında oluşur ve ön hipofiz bezi oluşumuna yol açar (80-82). Kese direkt olarak hipofiz sapı ve hipotalamus infundibulumuna bağlanır ve en sonunda ağız boşluğu ve nazofarenksden ayrılır. Rathke kesesi divertikulum ile birleşerek üçüncü ventriküle doğru büyüme gösterir ve lümeni oblitere olur. Ön lob Rathke kesesinden, arka lob ise divertikulumdan oluşur. Hipofiz dokusu kalıntıları nazofaringeal orta hatta kalabilir ve nadiren nazofarenkste fonksiyonel ektopik hormon salgılayan tümörlere neden olabilir. Nörohipofiz üçüncü ventrikül gelişimi ile ilişkili nöral ektodermden kaynaklanır (83).
Rathke kesesi 3. haftada belirgindir. 7. haftaya kadar ön hipofiz vasküler sistemi gelişmeye başlar ve 20 haftaya kadar tüm hipofiz portal sistemi meydana gelir. Ön hipofiz, ilk 12 hafta boyunca büyük hücresel farklılaşmaya uğrar. Bu sürede, laktotroplar hariç diğer tüm sekretuar hücreler yapısal ve fonksiyonel olarak gelişimini tamamlamıştır. Hipofiz kök hücreleri, asidofilik (mammosomatotrop, somatotrop ve laktotrop) ve bazofilik (kortikotrop, tirotrop ve gonadotrop) olarak farklılaşmış hipofiz hücre tiplerine yol açar. 6. haftada, kortikotrop hücreler morfolojik olarak tanımlanabilir ve immünoreaktif ACTH 7. haftada tespit edilebilir.
8. haftada, somatotrop hücrelerde bol miktarda immünoreaktif sitoplazmik GH ekspresyonu belirgindir. Glikoprotein hormon salgılayan hücreler, ortak bir alfa-alt birime sahiptir ve 12. haftada, tirotrop ve gonadotrop hücreler, sırasıyla TSH, LH ve FSH için immünoreaktif beta-alt birimleri eksprese eder (84). Farklılaşmasını tamamlamış prolaktin ekspresyonu gösteren laktotroplar sadece gebeliğin sonlarında (24 haftadan sonra) belirgindir. Daha öncesinde, immünoreaktif prolaktin sadece GH'yi ifade eden ve bu iki hormonun ortak genetik kökenini yansıtan karışık mammosomatotroplarda tespit edilebilir (85).
16 2.2.2.Hipofiz Bezi Anatomisi
Hipofiz bezi predominant anterior lob, posterior lob ve rezidüel bir ara (intermediate) lobdan oluşur. Bez, sella tursika içerisinde yer alır ve sapın hipotalamusun eminensia medialisine bağlandığı dural diyafram sella ile örtülür.
Yetişkin bir hipofiz bezi ortalama yaklaşık 600 mg (400-900 mg) ağırlığındadır ve en uzun olduğu kısım olan enine çapı yaklaşık 13 mm, dikey yüksekliği 6 ile 9 mm ve ön-arka çapı yaklaşık 9 mm uzunluğundadır. Multipar kadınlarda yapısal değişiklikler olabilir ve adet döngüsü sırasında bez hacmi de değişkenlik gösterir.
Hamilelik sırasında bu ölçümler her bir çapta artış gösterebilir, hipofiz ağırlığı 1 g'a kadar artabilir. Yapılan bir çalışmada hipofiz yüksekliği 9 mm’den büyük olan yedi ögonadal kadında manyetik rezonans görüntülemede adenom bulguları olmaksızın hipofiz hipertrofisi tanımlanmıştır (86).
Kafatasının tabanında bulunan sella tursika, sfenoid sinüsün ince kemikli çatısını oluşturur. Sella tursikanın her iki yanında, yan duvarlarından üçüncü kranial sinir, dördüncü kranial sinir, beşinci kranial sinirin birinci dalı ve ikinci dalı ve içerisinden altıncı kranial sinir ve arteria karotis internanın geçtiği iki dura yaprağı arasında yerleşmiş olan sinüs kavernozus yer alır. Kavernöz sinüs içeriği intrasellar genişlemeye karşı savunmasızdır. Dural çatı, beyin omurilik sıvısı (BOS) basıncı değişikliklerinden kaynaklanabilecek sıkışmaya karşı hipofiz bezini korur. Hipofiz sapının önünde bulunan kiazma optikum, doğrudan diyafram sella'nın üzerindedir.
Bu nedenle optik yollar ve merkezi yapılar, genişlemiş hipofiz kütlesinin oluşturacağı basınç etkilerine karşı savunmasızdır (87).
Arka hipofiz bezi, ön hipofizden farklı olarak, posterior sapın supraoptikohipofizyal ve tuberohipofizyal sinir yolları tarafından doğrudan innerve edilir. Hipotalamik nöronal lezyonlar, sap kesisi veya hipotalamusta yerleşik metastazlar sıklıkla azalmış vazopressin (diabetes insipidus) veya oksitosin sekresyonu ile ilişkilidir (87).
Hipotalamus, diğer nöronal popülasyonların, hipofizyotropik salgılayıcı ve inhibe edici hormonları sentezleyen sinir hücresi cisimlerinin yanı sıra posterior hipofiz (arginin vazopressin [AVP] ve oksitosin) nörohipofiz hormonlarını da içerir.
17
Yetişkin anterior hipofiz bezinde adrenokortikotropik hormonu (ACTH) içeren pro-opiomelanokortin (POMC) peptitlerini sentezleyen kortikotrop hücreler, büyüme hormonu salgılayan somatotrop hücreler, ortak glikoprotein alfa-alt birimini ve spesifik tiroid uyarıcı hormonu (TSH, tirotropin) beta-alt birimini sentezleyen tirotrop hücreler, hem folikül uyarıcı hormon (FSH) hem de lüteinizan hormon (LH) için a ve β-alt birimlerini sentezleyen gonadotrop hücreler, prolaktin sentezleyen laktotrop hücreler olmak üzere hormon salgılayan beş farklı hücre tipi bulunur. Her hücre tipi, ilgili farklı gen ekspresyonları için regülasyonu düzenleyen oldukça spesifik sinyal kontrolleri altındadır. Hipotalamus ile adenohipofiz arasındaki bağlantı hipotalamik-hipofizer portal sistem adı verilen damar sistemi ile sağlanır.
Sap bütünlüğünün bozulması portal kan akışının bozulmasına neden olarak hipotalamik hormon erişiminin ön hipofiz hücrelerine ulaşmasını engelleyebilir (87).
2.2.3.Hipofizer Hormon Salınımı Kontrolü
Hipofiz bezinin endokrin ve nonendokrin hücreleri, embriyonik gelişim sırasında oluşan ancak yaşam boyunca değişime uğrayan yapısal ve fonksiyonel ağlar halinde organize olur. Anterior hipofiz hormon salgılanımı üç seviyede kontrol edilir. Hipotalamik kontrole, hipotalamik portal sisteme salgılanan adenohipofizyotropik hormonlar aracılık eder ve doğrudan ön hipofiz hücre yüzeyi reseptörlerine etki eder. G proteini ile ilişkili hücre yüzey membran bağlama alanları, hipotalamik hormonların her biri için oldukça seçici ve spesifiktir ve hipofiz hormonu gen transkripsiyonu ve salgılanmasına aracılık eden pozitif veya negatif sinyaller meydana getirirler. Ayrıca periferik hormonlar, ağırlıklı olarak tropik hormonların ilgili hedef hormonları tarafından negatif geri besleme regülasyonu ile hipofiz hücre fonksiyonuna aracılık ederler. İntrapituiter parakrin ve otokrin solubl büyüme faktörleri ve sitokinler komşu hücre gelişimini ve fonksiyonunu lokal olarak kontrol eder. Bu üç aşamalı kompleks intrasellüler sinyal iletiminin net sonucu, altı hipofiz tropik hormonunun (ACTH, GH, PRL, TSH, FSH ve LH) kontrollü pulsatil olarak salgılanmasıdır. Hipofiz hormon sisteminin zamansal ve kantitatif kontrolü ve periferik hormon sistemleri ile uyumu, menstrüel siklus gibi hassas ve kompleks bir dengeye dayanan pulsatil hormon metabolizmasında kritik role sahiptir.
18
Şekil 2. Ön hipofiz hormonlarının salgılanmasının üç aşamalı kontrolü (87).
2.2.4.Prolaktin Fizyolojisi
İnsan büyüme hormonu yüksek laktojenik özellikte olup, prolaktini izole etmek ve ölçmek için kullanılan biyolojik analizlerde aktif olduğundan insanlarda prolaktin ancak 1970 yılında tanımlanabilmiştir (88). Fonksiyonel ön hipofiz hücrelerinin yaklaşık %15-25'i laktotrop hücrelerdir. Prolaktin eksprese eden hücrelerin, GH salgılayan hücrelerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Transgenik farelerde GH difteri toksini ve GH-timidin kinaz füzyon genlerinin ekspresyonu ile somatotropların ablasyonu, laktotropların çoğunu ortadan kaldırır, bu da prolaktin üreten hücrelerin çoğunun postmitotik somatotroplardan kaynaklandığını düşündürmektedir (89). Prolaktin genini eksprese eden iki hücre formu, bez boyunca bulunan geniş polihedral hücreleri ve esas olarak lateral kanatlarda ve median kamada kümelenmiş daha küçük, kama şeklinde hücreleri içerir. Eşit olarak dağılmış hücrelerde büyük prolaktin salgı granülleri (250-800 nm) mevcuttur ve lateralde bulunan hücreler ise daha seyrek olarak daha küçük (200-350 nm) granüller
19
bulundurur. Hayvan modellerinde laktotrop hücre fonksiyonu heterojendir. Bu nedenle, dopamin veya tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) yanıt verebilirliği ve prolaktinin GH salgılayan hücrelere göre oranlarının değişmesi, hipofizdeki hücre lokalizasyonu yanı sıra hormonal ortama, özellikle östrojenin etkisine bağlı olabilir (90). Mutlak sayıları yaşla birlikte değişmese de, gebelik ve laktasyon döneminde laktotrop hücrelerde hiperplazi meydana gelir ve doğumdan sonraki birkaç ay içinde düzelir (91).
İnsanlarda 6. kromozom üzerinde bulunan prolaktin geni, nispeten homolog prolaktin, GH ve plasental laktojenle ilişkili proteinlerin sentezine yol açan tek bir ortak ata genden ortaya çıkmıştır (92,93). Östrojen, dopamin, TRH ve tiroid hormonları da dahil olmak üzere çeşitli faktörler prolaktin gen ekspresyonunu etkiler (94). Prolaktin molekülü, üç disülfür bağı içeren 199-amino asitlik bir polipeptiddir.
monomerik PRL (“küçük prolaktin”; 23 kDa), dimerik PRL (“büyük prolaktin”; 48- 56 kDa) ve polimerik formlar (“büyük, büyük prolaktin” olarak da bilinir;> 100 kDa) olarak çeşitli boyutlardaki molekülleri kanda dolaşır (95-97). Monomerik form en biyoaktif PRL'dir. TRH'ye yanıt olarak; monomerik formun oranı artar. Monomerik PRL 8- ve 16-kDa formlarına ayrılır ve 16-kDa varyantı antianjiyogeniktir (98,99) (100). PRL’nin laktasyon dışında diğer sistemler üzerinde de etkileri vardır. Bu 16- kDa prolaktin klevaj ürünü peripartum kardiyomiyopatide rol oynamaktadır (101).
Bu ilişkinin altında yatan mekanizmanın son zamanlarda, 16-kDa PRL'nin kapiller endotelyal hücreler üzerindeki etkileri yoluyla meydana geldiği ve ERBB4'ün aktivitesini bloke ederek metabolizmayı inhibe etmek için kardiyomiyositler üzerinde parakrin mekanizma aracılığıyla hareket eden miR-146a üretimini uyardığı gösterilmiştir. Bir dopamin agonisti olan bromokriptin ile tedavi sonucu kardiyak disfonksiyon iyileştirilebilir, bu da kardiyak fonksiyondaki iyileşmeye paralel olarak miR-146a seviyelerinde bir düşüşle sonuçlanır (102-104). Prolaktin salgısı, büyük ölçüde tuberoinfundibular hücreler ve hipotalamik tüberohipofizyel dopaminerjik sistem tarafından üretilen dopaminin inhibitör kontrolü altındadır (105,106).
Dopamin hipotalamohipofizer portal sistem yoluyla laktotroplara ulaşır ve hipofiz laktotropları üzerindeki tip 2 dopamin (D2) reseptörlerine bağlanarak prolaktin salgılanmasını inhibe eder. Prolaktin ise, tirozin hidroksilaz aktivitesini artırarak tuberoinfundibular nöronlarda dopamin sentezini artırarak salımını kontrol etmek için negatif geri besleme mekanizmasına katılır. D2 reseptörü bulunmayan farelerde
20
hiperprolaktinemi ve laktotrop hücre proliferasyonu geliştiği gösterilmiştir (107).
Hipotalamustan türetilebilen parakrin PRL inhibitörleri ve kalsitonin gibi davranan endotelin-1 ve TGF-21 dahil dopamin dışındaki faktörler, PRL salgılanmasını inhibe eder (108,109). Bazı maddeler PRL salgılatıcı faktörler olarak işlev görür. Temel FGF ve epidermal büyüme faktörü (EGF) PRL sentezini ve sekresyonunu indükler.
Östrojen, prolaktin gen transkripsiyonunu ve salgılanmasını uyarır, bu nedenle kadınlar periovulatuar menstrüel dönemde daha yüksek prolaktin seviyelerine sahiptir (110). Vazoaktif bağırsak polipeptidi (VIP), siklik adenosin monofosfat (cAMP) yoluyla PRL sentezini uyarır (111). Hipotalamusta üretilen prolaktin salgılayan peptit (PrRP), normal hipofiz bezlerinde ve prolaktin salgılayan tümörlerde bulunan spesifik bir reseptör aracılığıyla etki eder (112). TRH, prolaktin salgılanmasını uyarır (113). VIP ile bir serotonin öncüsü olan 5-hidroksitriptofanın infüzyonu, prolaktin salgılanmasına neden olur. Noktürnal prolaktin sekresyonu siproheptadin tarafından azaltılır. Bu nedenle, serotonin noktürnal prolaktin salgılanmasına aracılık edebilir ve ayrıca emzirme refleksinde VIP'e katılabilir.
Opiatlar akut olarak prolaktin salınımını indükler, ancak nalokson sürekli olarak prolaktin seviyelerini baskılamaz. GH salgılayıcı hormon (GHRH), yüksek dozlarda uygulandığında, orta şiddette prolaktin salgılanmasına neden olur ve ektopik GHRH üreten tümörleri barındıran hastalarda hafif ile orta derecede hiperprolaktinemi vardır. Posterior hipofiz hormonlarının sıçanlarda prolaktin salgısını düzenlediği gösterilmiş olsa da, insan prolaktininin düzenlenmesinde vazopressin veya oksitosin veya diğer nörohipofiz moleküllerinin rolü çözülmemiştir. Histamin, prolaktini düzenlemek için hipotalamusta etki edebilir ve histamin H2 blokerleri prolaktin salgılanmasına neden olur (114).
21 Tablo 3: PRL hormonu uyarımı (111-116).
PRL salgısını uyaranlar PRL salgısını inhibe edenler FGF ve EGF
Östrojen
VIP, 5-hidroksitriptofan PrRP
TRH Opiatlar GHRH Histamin
Dopamin
Endotelin-1 ve TGF-21 Siproheptadin
Hesaplanan PRL üretim hızı 200 ila 536 µg/gün /m2 arasında ve metabolize edilme oranı 40 ila 71 mL / dakika / m2 arasında değişmektedir (115). Prolaktin, 26 ila 47 dakika arasında bir yarı ömre sahiptir. PRL sekresyonu, 24 saat boyunca her biri 67 ila 76 dakika süren 4 ila 14 kez pulsatif salınım ile epizodik olarak gerçekleşir. En yüksek seviyelerine uyku sırasında ve en düşük seviyelerine sabah 10:00 ile öğlen saatleri arasında ulaşır (116). Gece yükselmesi uykuda meydana gelir ve hızlı göz hareketi (REM) ile REM dışı uyku döngüleri arasında da değişiklik gösterir. PRL düzeyleri her iki cinsiyette de yaşla birlikte azalır. Yaşlı erkeklerde, her sekretuar patlama ile genç erkeklerden daha az PRL üretilir (117). Benzer şekilde, menopoz sonrası kadınlar premenopozal kadınlardan daha düşük serumu PRL seviyelerine ve PRL nabız frekansına sahiptir, bu da östrojenin her iki parametre üzerinde uyarıcı bir etkisi olduğunu gösterir.
PRL reseptör geni, hücre dışı bir alan, bir hidrofobik transmembran alanı ve GH reseptörüne homolog bir intrasitoplazmik bölge ile 5p13 kromozomuna lokalize sitokin reseptör süper ailesinin bir üyesidir (118,119). PRL reseptörü dimerizasyonu, hem ligand bağımlı hem de liganddan bağımsız şekillerde meydana gelir; tek bir PRL molekülü, hücre içi Janus kinaz / sinyal transdüserlerinin ve transkripsiyon (JAK-STAT) moleküllerinin aktivatörleri ile reseptör dimerin her iki bileşenine bağlanır. İki ligand-reseptör bağlanma bölgesi, trimerik ligand-reseptör kompleksinin oluşumu ve müteakip sinyalleme için kritiktir. PRL reseptörü, protein tirozin
22
fosforilasyonunu ve JAK2 ve STAT1-5'in aktivasyonunu indükler. STAT5 fosforilasyonu, p-kazein geninin transkripsiyonel aktivasyonuna aracılık eder.
PRL, insan türünün devamı için gereklidir, çünkü gebelik ve laktasyon döneminde süt üretiminden sorumludur. PRL'ye atfedilen ek biyolojik fonksiyonlar arasında üreme ve metabolik etkiler, meme gelişimi, melanin sentezi, deri iyileşmesi ve ebeveyn davranışı bulunmaktadır (120). PRL, pubertal meme gelişimi için gerekli değildir. GH gerektiren bu sürece insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) aracılık eder (121). Doğumda, meme bezi bir yağ yastığından oluşur. Östrojen, GH ve IGF-1 etkisi altında pubertal meme glandüler elementlerine farklılaşır. Pubertal meme gelişimi 8 ila 13 yaş arasındaki kız çocuklarında başlar. Tamamen geliştikten sonra, pubertal meme bezi, adet döngüsü sırasında döngüsel değişiklikler meydana gelmesine rağmen, hamileliğe kadar sakin kalır.
Gebelikte, alveolar elementler çoğalır ve süt proteinleri ve kolostrum üretmeye başlar. 3 ila 4 haftalık gebelikte, terminal duktal filizlenme meydana gelir, bunu lobüler alveoler yapı oluşumu takip eder ve ilk trimesterin sonunda gerçek alveoller oluşur. Glandüler elementler daha da çoğalır ve alveolar lümende salgı ürünleri ortaya çıkar. Üçüncü üç aylık dönemde, alveolar hücrelerde yağ damlacıkları görülür ve bezler kolostrum ile dolar (122). Meme gelişiminin bu aşamasından östrojen, PRL, progesteron ve muhtemelen IGF-1 ve plasental hormonların bir kombinasyonu büyük ölçüde sorumludur (123). İzole PRL eksikliği olan kadınlarda laktasyon görülmez. Aktif laktasyon doğumdan sonra PRL seviyelerinin yükselmesine kısmen östrojen ve progesteron seviyelerinin azalmasına bağlıdır. Emzirme doğumdan sonra süt üretimini arttırır ve hipofizden hormon üretimine etkisi ve meme bezini boşaltması nedeniyle sürekli laktasyon için gereklidir. Süt birikimi süt sentezini engeller, emme yokluğunda, gebelik boyunca yükselen PRL konsantrasyonları doğumdan sonraki 7 gün içinde normale döner (124). Süt üretimi için PRL zorunlu olmasına rağmen, süt verimi serum PRL seviyeleri ile yakından ilişkili değildir (125). Emzirme ayrıca arka hipofizden oksitosin salınımını uyarır ve PRL'den farklı olarak emzirme devam ederse oksitosin salgılanımı 6 aya kadar değişmez. Oksitosin miyoepitelyal hücre kasılmasına neden olur, böylece süt ejeksiyonuna neden olur. Oksitosinin alveolar proliferasyon üzerinde de önemli etkileri vardır. Oksitosin eksikliği olan farelerde laktasyon görülmez ve oksitosin replasmanı ile laktasyon devam eder.
23
Laktasyon, amenore ve sekonder infertilite ile sonuçlanır ve bu doğal kontrasepsiyon emzirme sıklığına ve süresine bağlıdır. Amenore ve infertilite, hipotalamik gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) nöronları üzerinde ve LH pulsasyonunu azaltmak için hipofiz üzerindeki PRL aracılı inhibe edici etkilerden kaynaklanır. Laktasyon döneminde negatif enerji dengesinin neden olduğu metabolik faktörler pulsatil GnRH ve LH salgılanmasının bozulmasına da neden olabilir.
2.2.5.Hiperprolaktinemi
Hiperprolaktinemi nedenleri fizyolojik, patolojik ve ilaca bağlı olarak üç ana grupta toplanır.
2.2.5.1.Fizyolojik Nedenler
Gebelik: Gebelik sırasında, normal hipofiz bezi iki katına veya daha fazla boyuta ulaşabilir, prolaktin üreten hücrelerin sayısında belirgin bir artış ve diğer hormon salgılayan hücrelerde göreceli bir azalma meydana gelir. Serum prolaktin konsantrasyonları gebelik sırasında normalin 10 katına çıkar ve amniyon sıvısında prolaktin konsantrasyonu anne kanının veya fetal kanın 100 katıdır (126).
Emzirme: Aktif emziren annelerde serum prolaktin düzeyleri yaklaşık normal kan değerlerinden yaklaşık 8.5 kat daha fazladır (127). Emzirme devam ettikçe, prolaktin konsantrasyonları düşer, ancak her emzirme epizodu daha sonra serum prolaktininde epizodik bir artışa neden olmaya devam eder. Ortalama serum prolaktin konsantrasyonları postpartum 2. ve 4. haftalar arası 162 μg/L, 5. ve 14.
haftalar arası 130 μg/L ve 15. ve 24. haftalar arası 77 μg/L dir (128). Doğumdan sonra giderek düşen prolaktin seviyelerine rağmen aktif süt üretiminin neden devam ettiği belirsizdir.
İdiyopatik Hiperprolaktinemi: Kandaki yüksek prolaktin düzeyleri, nedeni belirlenemediğinde idiyopatik olarak kabul edilir. Bu hastalar dopamin agonistleri ile tedaviye nispeten dirençlidir. İdiyopatik hiperprolaktinemili hastalarda ortalama serum PRL düzeyleri genellikle 100 μg / L'nin altındadır (129).
24
Makroprolaktinemi: PRL, 23-kDa'lık tek zincirli bir poliptittir ancak yüksek moleküler ağırlıklı formlarda (50 kDa ve 150 kDa) da dolaşabilir. Yüksek moleküler ağırlıklı prolaktin varyantları bazı durumlarda toplam prolaktinin %85'ini veya daha fazlasını temsil edebilir, ancak normal koşullar altında 23-kDa çeşidi baskındır.
Makroprolaktinemi, önemli ölçüde azalmış biyoaktivite gösteren bu daha büyük dolaşan prolaktin moleküllerini (özellikle 150-kDa çeşidi) yansıtır.
Makroprolaktinemi hastalarında hiperprolaktinemi (cinsel işlev bozukluğu, hipogonadizm, galaktore, osteoporoz) ile ilişkili beklenen klinik anormalliklerin bir kısmı görülebilir. Makroprolaktinemi taraması, serum örneklerinin polietilen glikol çökeltmesiyle gerçekleştirilebilir. 2005 yılında yapılan bir araştırmada 2089 hiperprolaktinemi örneğinin %22'sinde makroprolaktinemi saptanmıştır (130).
2.2.5.2.Patolojik Nedenler
Hipofizer ve hipotalamik nedenler: Patolojik hiperprolaktinemi, prolaktinoma, ya da hipofiz sapı üzerindeki baskı veya hipofiz ve hipotalamus arasındaki vasküler bağlantıların kesilmesi nedeniyle dopamini inhibe eden hipofiz veya sellar tümörlerden kaynaklanabilir. Histolojik olarak doğrulanmış geniş bir vaka serisinde, 100 μg/L’den daha yüksek serum prolaktin seviyesine sap disfonksiyonunda hemen hemen hiç rastlanmamıştır (131). Ancak prolaktinomalar herhangi bir prolaktin yüksekliği seviyesinde ortaya çıkabilir.
Meme başı stimülasyonunun serum prolaktin seviyeleri üzerinde çok az etkisi vardır.
18 normal kadında, göğüs pompası stimülasyonu sırasında serum prolaktin düzeyleri ortalama 10 μg/L'den 15 μg/L'ye yükselmiştir. Göğüs duvarı lezyonları, örneğin, herpes zoster (zona) ile ilişkili olarak, dopamini inhibe eden nörojenik yolların aktivasyonu sonucu hafif hiperprolaktinemi görülebilir (127). Hipotiroidili hastaların
%20'sinde serum prolaktin seviyeleri yükselmiştir (132). Hipotiroidizmin tiroid hormonu ile tedavisi sonrası normale döner.
Kronik böbrek yetmezliği: Kronik böbrek yetmezliği olan diyaliz hastalarında prolaktin orta şiddette bir yükselme gösterir (ortalama 28 μg/L) (133). Artış, kısmen glomerüler filtrasyon oranındaki azalmaya bağlı olarak, prolaktin metabolizmasındaki azalmanın bir sonucudur. Diyalize giren erkeklerde cinsel işlev
25
bozukluğu yaygındır ve dopamin agonistleri ile prolaktini azaltmak cinsel işlevi iyileştirir ancak kadınlarda adetleri normalleştirmez (134). Böbrek yetmezliği olan hastalarda dopamin agonistlerinin yan etkileri, sıvı kaymaları ve çoklu ilaç etkileşimleri nedeniyle şiddetlenebilir. Strese yanıt olarak PRL seviyeleri yükselir, stres derecesi ile korelasyon gösterir ve stres azaldıkça genellikle normale döner.
Şiddetli kafa travması da hiperprolaktinemiye neden olabilir Genellikle diyabet insipidus veya SIADH (uygunsuz antidiüretik hormon salgısı sendromu) ve diğer ön hipofiz hormonu eksiklikleri eşlik eder. Hastaların yüzde ellisinde kraniyal ve hipotalamik ışın tedavisi sonrası orta derecede hiperprolaktinemi gelişir (135).
Genetik mutasyon: Oligomenore olan üç kız kardeşte inaktive edici bir prolaktin reseptör mutasyonu ile ilişkili olarak hiperprolaktinemi bildirilmiştir (136).
Etkilenen bu kadınlarda hiperprolaktinemi varlığı, daha önce hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi, negatif geri besleme mekanizmasının etkilenmesi sonucu ortaya çıkmıştır. Etkilenen kadınların hepsi mutasyon için heterozigottur. Hiperprolaktinemi varlığı, vahşi tip alel tarafından kodlanan mutant reseptörün etkileşimi sonucu normal reseptör tarafından prolaktin duyarsızlığına yol açacak şekilde sinyale müdahale edebileceğini düşündürmektedir.
2.2.5.3.İlaç İlişkili Hiperprolaktinemi
Çeşitli ilaçlar minimal veya orta derecede prolaktin yükselmelerine neden olur. Nöroleptik ilaçlar, hem serotonin hem de dopamin reseptörlerini antagonize ederek etki gösteren atipik antipsikotikler gibi dopamin reseptör antagonist özellikleri nedeniyle PRL'yi yükseltir. Klozapin ve olanzapin zayıf bir şekilde PRL'yi indükler ve risperidon güçlü bir PRL stimülatörüdür (137). Hastalar hipogonadizm, osteoporoz veya dirençli galaktore gibi semptomlar göstermedikçe, ilaca bağlı hiperprolaktineminin tedavisi gerekli olmayabilir. Her zaman, PRL'yi yükselttiği bilinen ilaç kullanan hastalarda hiperprolaktineminin aslında bu ilaçlara bağlı olduğu varsayılmamalıdır. Prolaktinoma, diğer sellar lezyonlar, hipotiroidizm ve böbrek yetmezliği, aktif tedavi gerektiren hiperprolaktineminin olası nedenleri olarak düşünülmelidir. Nöroleptik ilaç alan hastalarda, klinik durum izin veriyorsa, PRL düzeylerinin normalleşip normalleşmediğini belirlemek için geçici ilaç tedavisi düşünülebilir. PRL seviyeleri normalleşmezse veya ilacın kesilmesi mümkün değilse,
