Radyoterapi

Radyoterapi, medikal tedavinin başarısız olduğu veya agresif ya da malign prolaktinomalarda tercih edilmektedir. Radyoterapinin amacı; medikal tedaviye dirençli büyük invaziv makroadenomların veya cerrahi sonrası rezidüel tümörün tekrar büyümesini engellemektir. Tek doz veya multipl doz RT’nin birçok hipofiz makroadenomunda büyümeyi kontrol ettiği bilinse de agresif prolaktinomalarda etkisi kesin olarak bilinmemektedir. Radyoterapinin komplikasyonları; geçici bulantı, yorgunluk, tat ve koku duyusu kaybı, saç dökülmesi, optik sinir hasarı, nörolojik disfonksiyon, sekonder maligniteler ve panhipopituitarizmdir (171).

35 3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1 Çalışma Grubunun Seçimi ve Veri Toplama

Çalışmaya 21 Ekim 2019-1 Ocak 2020 tarihleri arasında Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniğinde prolaktinoma tanısıyla takip edilen 35 hasta ile Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniği ve İç Hastalıkları polikliniğine başvuran ek hastalığı olmayan 35 sağlıklı kontrol grubu dahil edildi. Hastaların çalışmada kullanılacak serum serbest BPA düzeyleri harici ek tetkikleri hastane bilgi kayıt sisteminden kaydedildi.

3.2 Çalışmaya Alınması Planlanan Hastaların Dahil Edilme Kriterleri a) 18 yaş üstü olmak.

b) Prolaktinoma tanısı almak.

c) Çalışmaya katılmayı kabul etmek

3.3 Çalışmaya Alınması Planlanan Hastaların Dışlanma Kriterleri a) 18 yaşından küçük olmak.

b) Çalışmaya katılmayı kabul etmemek.

3.4 Çalışmaya Alınması Planlanan Kontrol Grubunun Dahil Edilme Kriterleri a) 18 yaş üstü olmak.

b) Bilinen ek hastalık ve ilaç kullanımı olmaması.

3.5 Çalışmaya Alınması Planlanan Kontrol Grubunun Dışlanma Kriterleri a) 18 yaşından küçük olmak.

b) Çalışmaya katılmayı kabul etmemek.

c) Prolaktinoma tanısı olan hastalar.

d) Gebelik.

e) Laktasyon.

36 f) Kronik böbrek hastalığı.

g) Kronik karaciğer hastalığı.

h) Tiroid hastalıkları.

ı) Hipotalamo-hipofizer hastalık.

j) Epilepsi tanılı hastalar.

k) Polikistik over sendomu olan hastalar.

l) Hiperprolaktinemiye yol açabilecek ilaç kullanımı olan hastalar.

3.6 Antropometrik Ölçümler

Hastanemizde boy ölçümü, şapka ve ayakkabı olmadan standart boy cetveliyle ölçüldü. Ölçüm esnasında hastaların üzerinde ağırlık yapabilecek aksesuarları (palto, mont, ayakkabı gibi) çıkartıldı. Vücut ağırlıkları TANİTA cihazı ile ölçüldü.

3.7 Kan ve İdrar Örneklerinin Toplanması

Çalışmaya alınan prolaktinoma tanılı hastaların verileri poliklinikte tutulan dosyalardan ve hastane kayıt sisteminden, sağlıklı kontrol grubunun verileri hastane kayıt sisteminden alındı. Prolaktin yüksekliğinin diğer nedenleri düşünülerek; TSH, serbest T4, serbest T3, üre, kreatinin, AST, ALT değerleri referans aralığında olan hastalar çalışmaya alındı. Hastane sisteminden tam kan sayımı, AST, ALT, üre, kreatinin, albümin, glukoz, insülin, trigliserit, total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, prolaktin, serbest T3, serbest T4, TSH, kortizol, ACTH, FSH, LH, östradiol, total testosteron, serbest testosteron, GH, IGF-1 değerleri kaydedildi.

Kontrol grubunun demografik ve antropometrik ölçümleri hastane elektronik kayıt sisteminden alındı.

Serum BPA ölçümü için hasta ve kontrol gruplarından geceden açlığı takiben sabah 08.30-10.00 arasında kanlar alındı. BPA çalışılması için alınan tüm kan

37

örnekleri 4000 devirde 10 dakika süreyle santrifüj edilip serumları ayrıldı. Serumlar çalışılıncaya dek -80 °C’ de saklandı.

3.8 Laboratuvar Analiz Yöntemleri

Hastanemiz biyokimya laboratuvarında açlık plazma glukozu, total kolesterol, trigliserid HDL kolesterol (yüksek dansiteli lipoprotein), LDL kolesterol (düşük dansiteli lipoprotein) trigliserid düzeyi (Roche cobas C 501 cihazıyla) kalorimetrik yöntemlerle çalışıldı. Kortizol (Cortisol Elecsys 100 T. kiti), insülin (Insülin Elecsys 100 T. kiti), TSH, serbestT4, serbestT3, DHEA-S, total testosteron, östradiol cobas®e601 marka cihaz ve orijinal roche diagnostik kitleri (Roche Diagnostic Gmbh, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim) kullanılarak, elektrokemilüminesans yöntemiyle çalışıldı.

Serbest testosteron (Algen diametra micro elisa) düzeyleri immünometrik metodlarla ölçüldü. Plazma renin aktivitesi ve plazma aldosteron düzeyi Stratec-Gama Reader cihazıyla çalışıldı. 24 saatlik idrarda metanefrin ve vanilmandelik asit LC-MS 8030 cihazıyla çalışıldı.

Hastanemiz biyokimya laboratuvarında açlık plazma glukozu, total kolesterol, HDL-kolesterol (yüksek dansiteli lipoprotein ), trigliserid düzeyi( Roche cobas C 501 cihazıyla) kalorimetrik yöntemlerle ölçülmekte ve LDL-kolesterol düzeyi ise trigliserid düzeyi 400 mg/dl‟nin altında Friedewald formülü [LDL=Total kolestrol-(VLDL+HDL); VLDL=TG/5] ile hesaplandı. Çalışmamızda trigliserid düzeyi 400 mg/dl nin üzerinde olan hasta ve kontrol grubu yoktu.

Kortizol (Cortisol Elecsys 100 T. kiti), insülin (Insülin Elecsys 100 T. kiti), TSH, serbestT4, serbestT3, total testosteron, östradiol (cobas®e601 marka cihaz ve orijinal roche diagnostik kitleri) kitleri kullanılarak, elektrokemilüminesans yöntemiyle, serbest testosteron (Algen diametra micro elisa) düzeyleri immünometrik metodlarla hastane laboratuvarında ölçüldü.

Hemogram parametreleri otomatik tam kan sayımı cihazında (Mindray BC 6800, Shenzhen, China) akım sitometrik impedans yöntemi ile çalışıldı.

BPA mybiosource General Bisphenol A ELİSA Kit ile ölçüldü.

(MyBiosource, Inc. San Diego, USA) Örnekler ve standartlar hazırlanark 37 °C’de

38

90 dakika bekletildi. Tabakalar yıkandı, biyotinlenmiş antikorlu çalışma solüsyonu eklendi ve 37 °C’de 60 dakika bekletildi. Üç kez yıkamadan sonra enzim solüsyonu eklendi ve 37 °C’de 30 dakika bekletildi. Beş kez yıkama işlemi yapıldıktan sonra Colour Reagent solüsyonu, 37 °C ‘de 30 dakika bekletildi ve Colour Reagent C eklendi. Ölçüm algılama aralığı 0.6 ng/ml'ye kadar minimum tespit edilebilir, 200 ng/ml-3.12 ng/ml Genel BPA’dır. Test içi hassasiyet

≤ %8, testler arası hassasiyet ≤ %12.’dir. Standartlara göre grafik eğrisi çizilerek elde edilen absorbanslardan BPA değerleri hesaplandı.

3.9.Aydınlatılmış Onam

Hasta ve kontrol grubundaki kişiler bilgilendirilerek yazılı aydınlatılmış onam formu alındı.

3.10.Etik Kurul Onayı

Çalışma için Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul Başkanlığı’ndan 17.10.2019 tarihinde 24/01 karar numarası ile yazılı onay alındı.

3.11.İstatistiksel Yöntemler

Bu çalışmanın istatistiksel analizinde “Statistical Package for the Social Science” (SPSS 20.0) programı kullanıldı.

Tanımlayıcı istatistikler, sayısal değişkenler için ortalama±standart sapma olarak, nominal değişkenler için ise sayı ve yüzdeler olarak ifade edildi. Sayısal değişkenlerde normal dağılımın araştırılması amacıyla Kolmogorov Smirnov ve Shapiro Wilks testi ile grafiklerden faydalanıldı. Bağımsız iki grubun sayısal bir değişken için karşılaştırılmasında normal dağılıma uyup uymamasına göre normal dağılıma uyanlarda bağımsız gruplarda t testi (student’s t testi) ve normal dağılıma uymayanlarda Mann Whitney–U testi kullanıldı. Nominal değişkenlerin gruplar arasında karşılaştırılmasında Ki-kare (Chi Square) testi kullanıldı. İki sayısal değişkenin birbiri ile ilişkisi araştırılırken Spearman’s korelasyon analizi kullanıldı.

Anlamlılık sınır değeri p<0,05 olarak alındı.

39 4.BULGULAR

4.1.Çalışma Popülasyonunun Demografik Özellikleri

Çalışmaya 35 prolaktinoma tanılı hasta ve 35 sağlıklı gönüllü katılmıştır.

Prolaktinoma grubundaki 35 kişinin %68 (n=24)’i kadın ve %32 (n=11)’si erkek;

sağlıklı kontrol grubundaki 35 kişinin %68 (n=24)’i kadın ve %32 (n=11)’si erkekti.

Yaş, cinsiyet ve VKİ açısından iki grup istatiksel olarak benzerdi (Tablo 5).

Tablo 5. Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri.

Hasta grubu

Yaş için Fisher’s Exact test kullanılmıştır.

40

4.2.Prolaktinomalı Hasta Grubu ve Sağlıklı Kontrol Grubunda Serum BPA Düzeyleri Ölçüm Sonuçları

Çalışmaya katılan tüm bireylerde ölçülebilir serum BPA düzeyi saptanmıştır.

Prolaktinomalı hastalarda ölçülen serum BPA düzeyi 4,60 (1,85-17,9) ng/ml’dir.

Sağlıklı kontrol grubunda ölçülen serum BPA düzeyi 3,86 (1,11-28,58) ng/ml’dir.

Prolaktinomalı hastalar ile kontrol grubu arasında serum BPA düzeyleri açısından anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,288).

Tablo 6. BPA Düzeyleri.

GRUPLAR Hasta Grubu

(n=35)

Kontrol Grubu (n=35)

Anlamlılık düzeyi*

BPA düzeyi (ng / ml )

4,60 (1,85-17,95) 3,86 (1,11-28,58) p=0.288

*p <0,05 anlamlılık değeri alınmıştır. Mann Whitney U testi kullanılmıştır.

4.3.Prolaktinomalı Hastalarda Korelasyon Analizi Sonuçları 4.3.1.Tam Kan Sayımı Korelasyon Analizi Sonuçları

Hasta grubunda beyaz küre sayısı ortalaması 7366 /mm3 (1636) (r=-0,361;

p=0,033) olup bisfenol A düzeyleri ile arasında negatif korelasyon saptanmıştır.

Hasta grubunda hemoglobin değeri ortancası 13,6 (10,6-18) g/dl (r= 0,118;

p=0,758) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda trombosit değeri ortalaması 300 bin/ mm3 (60 bin) (r= 0,071;

p=0,687) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda Ortalama eritrosit Hacmi(MCV) (fL)MCV değeri ortalaması 87,02 (6,02) (r= 0,296; p=0,84) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

41

Hasta grubunda Ortalama platelet hacmi (MPV) (fL) MPV değeri ortalaması 9,91 (0,88) (r= -0,54; p=0,759) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

4.3.2.Biyokimyasal Parametrelerin Korelasyon Analizi Sonuçları

Hasta grubunda AST değeri ortancası 17 (11-53) (r= -0,11; p=0,949) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda ALT değeri ortancası 15 (4-101) (r= -0,187; p=0,283) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda kreatinin ortancası 0,76 (0,33-1,08) (r= 0,060; p=0,733) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır

Hasta grubunda albümin değeri ortalaması 4,74 (0,38) (r= 0,336; p=0,049) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında pozitif korelasyon saptanmıştır.

Hasta grubunda açlık glukoz değeri ortancası 92 (79-128) (r= 0,057; p=0,746) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda insülin değeri ortancası 10 (4,4-28) (r=-0,330; p=0,053) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda HOMA-IR düzeylerine göre insülin direnci ile BPA düzeyleri arasında korelasyon saptanmadı (r=0,112, p=0,524).

4.3.3.Serum Açlık Lipid Düzeyleri ve Tiroid Fonksiyon Testleri Korelasyon Analizi Sonuçları

Hasta grubunda serum BPA düzeyleri ile total kolesterol 174 (116-262) mg/dl (r= -0,079; p=0,65) ve LDL kolesterol 92 (59-160) mg/dl (r= -0,39; p=0,825) arasında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda serum BPA düzeyleri ile trigliserid 105 (116262) mg/dl (r= -0,407; p=0,015) arasında negatif korelasyon ve HDL kolesterol 55,1 (14,95) mg/dl (r= 0,450; p=0,007) düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır.

42

Hasta grubunda serum BPA düzeyleri ile sT3 3,10 (r= -0,39; p=0,825), sT4 1,22 (r= 0,191; p=0,272), TSH 2,03 (r= 0,221; p=0,202) düzeyleri arasında korelasyon saptanmamıştır.

4.3.4.Hormon Düzeyleri Korelasyon Analizi Sonuçları

Hasta grubunda kortizol değeri ortancası 10 (2,95-37) (r=0,241; p=0,163) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda ACTH değeri ortancası 19,9 (1-339) (r=0,066; p=0,707) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda FSH değeri ortancası 6,1 (0,86-61) (r=0,173; p=0,173) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda LH değeri ortancası 6,4 (0,11-73) (r=0,297; p=0,083) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda östradiol değeri ortancası 60 (5-249) (r=0,150; p=0,390) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda total testosteron değeri ortancası 0,36 (0,03-5,2) (r=0,14;

p=0,935) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda serbest testosteron değeri ortancası 2,56 (0,1219,3) (r= -0,001; p=0,996) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda GH değeri ortancası 0,16 (0,05-5,7) (r=0,196; p=0,259) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

Hasta grubunda IGF-1 değeri ortancası 165 (28,1-433) (r=0,223; p=0,199 ) olarak bulunmuş olup, BPA ile aralarında korelasyon saptanmamıştır.

43

Kreatinin (mg/dl) 0,76 (0,33-1,08) 0,060 0,733 Albümin (g/dL) 4,74 (0,38) 0,336 0,049

44

FSH (mIU/mL) 6,1 (0,86-61) 0,173 0,173

LH (mIU/mL) 6,4 (0,11-73) 0,297 0,083

Östradiol (pg/mL) 60 (5-249) 0,150 0,390

Total testosteron (ng/mL)

0,36 (0,03-5,2) 0,14 0,935

Serbest testosteron (pg/mL)

2,56 (0,12-19,3) -0,001 0,996

GH (ng/mL) 0,16 (0,05-5,7) 0,196 0,259

IGF-1 (ng/mL) 165 (28,1-433) 0,223 0,199

*p <0,05 anlamlılık değeri alınmıştır. Korelayon analizinde parametriklerde Pearson testi, non-parametrik değerlerde Spearman testi kullanılmıştır.

4.3.5.Hipofiz MR’daki Adenom Boyutları ve Tedavi Şekilleri Korelasyon Analizi Sonuçları

Hipofiz MR’da ölçülen adenom boyutları ile BPA düzeyleri arasında korelasyon saptanmadı (r= -134, p=0,444).

Hasta grubu tedavi şekilleri açısından; kabergolin tedavisi alanlar, bromokriptin tedavisi alanlar, cerrahi tedavi almışlar, henüz tedavi almayan izlemdeki hastalar olarak dörde ayrıldı.

Hasta grubunda tedavi alan (kabergolin, bromokriptin, cerrahi) ve henüz tedavi almayan hastalar arasında BPA düzeyleri açısından anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,653).

Hasta grubunda mikroadenom ve makroadenom olması ile BPA düzeyleri arasında korelasyon saptanmadı (r= -0,094, p=0,592).

Hasta grubunda VKİ değerleri ile BPA düzeyleri arasında korelasyon saptanmadı (r=0,198, p=0,254).

45 5. TARTIŞMA

Çalışmamızın sonuçlarına göre prolaktinoma tanılı hastalarda serum BPA düzeyi 4,60 ng/ml (1,85-17,95 ng/ml) iken, kontrol grubunda serum BPA düzeyi 3,86 ng/ml (1,11-28,58 ng/ml) olarak tespit edildi. Sayısal olarak hasta grubunda BPA düzeyi daha yüksek saptanmakla birlikte istatiksel olarak iki grup arasında BPA düzeyleri açısından anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,288).

Mevcut literatür tarandığında şimdiye kadar prolaktinoma ve BPA ilişkisini araştıran insanlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. BPA ile ilgili sınırlı sayıda deneysel çalışmalara rastlanmakla birlikte bizim çalışmamız gibi insanlar üzerinde yapılan ve karşılaştırma yapabileceğimiz bir çalışma yoktu.

Bugüne kadar, laktotrop adenomların gelişmesine yol açan kesin mekanizmalar iyi belirlenememiştir.

Prolaktinomalar, somatik mutasyon geçirmiş hipofiz laktotroplarının monoklonal ekspansiyonundan kaynaklanır. İntrinsik somatik bir hipofiz hücresi genetik değişimi tek bir hücrenin klonal çoğalmasına yol açarak adenom oluşumuna neden olur (172). Hipofiz trofik sinyalleri, intrapituiter ortamı düzenleyerek monoklonal bir tümör hücresi popülasyonunun ekspansiyonunu artırabilir veya kısıtlayabilir (173).

Hipofiz tümör patogenezisinde; herediter nedenler (MEN1, transkripsiyon faktör defekti, Karney kompleksi, AIP mutasyonları), hipotalamik (GHRH ve CRH fazlalığı, reseptör aktivasyonu, dopamin eksikliği), hipofizer (sinyal iletim mutasyonları veya yapısal aktivasyon, bozulmuş parakrin büyüme faktörü veya sitokin etkisi, aktive edilmiş onkogen veya hücre siklus bozukluğu, intrapituiter parakrin hipotalamik hormon etkisi, tümör baskılayıcı gen fonksiyon kaybı), çevresel (öströjenler, radyasyon), periferal (organ yetmezliği; over, tiroid, adrenal gibi., ektopik hipotalamik hormon sekresyonu) ve intrinsik defektler yer almaktadır.

Hipotalamik faktörler, hipofiz hormonu gen ekspresyonunu ve sekresyonunu düzenlemenin yanı sıra hipofiz tümörlerinin patogenezinde spesifik bir rol oynayabilir (172). Adenomatöz hormonal sekresyon genellikle fizyolojik hipotalamik kontrolden bağımsızdır. Adenomların cerrahi rezeksiyonu genellikle hormonal hipersekresyonun kesin tedavisiyle sonuçlanır. Bunlar, hipofiz

46

tümörlerinin, hipotalamik stimülasyon nedeniyle poliklonal hipofiz hücre çoğalması ile ortaya çıkmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, hipotalamik faktörler halihazırda diferansiye olmuş hipofiz hücrelerinin büyümesini teşvik edebilir ve koruyabilir.

Hipofiz tümörü dönüştürücü gen (PTTG) hipofizde adenom büyümesi ve gelişmesinde rol oynayan multifonksiyonel proteinleri kodlayan gendir. PTTG’nin mitoz, hücre transformasyonu, DNA onarımı ve gen regülasyonu gibi birçok temel hücresel olayın kontrolünü belirlemede anahtar düzenleyici fonksiyonlara sahip olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğuna da PTTG bağlanma faktörü (PBF) ve fibroblast büyüme faktörü (FGF) çeşitli etkileşimler yoluyla aracılık etmektedir (174).

PTTG ve FGF geninin aşırı ekspresyonu ve mutasyonu, temel olarak prolaktinoma patogenezinde etkili olduğu düşünülmektedir. Çoğu prolaktinoma sporadik kökenlidir, ancak ailesel sendromların bir parçası olarak da ortaya çıkabilir (175). Hipofiz hiperplazisi ve laktotrop replikasyonu östrojen tarafından indüklenir.

Heaney ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada insan hipofiz tümörlerinde östrojen aracılı olarak artmış PTTG ve FGF ekspresyonu gösterilmiştir (13).

BPA'nın çeşitli in vivo sistemlerde östrojenik olduğu gösterilmiştir. Bir ksenoöstrojen olan BPA, laktotrof tümör hücresi büyümesini ve prolaktin sentezini indükler (176).

Menstrüel düzensizlikler için oral kontraseptif kullanan kadınlarda 7 ila 8 kat daha yüksek prolaktinoma insidansı vardır, bu da ekzojen östrojenlerin yeni başlayan prolaktinomanın büyümesini teşvik edebileceğini düşündürmektedir (177,178).

BPA’nın ise zayıf östrojenik etkileri dolayısıyla prolaktinoma gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir.

Hao ve ark. tarafından ratlar üzerinde yapılan bir çalışmada, BPA maruziyetinin hipofiz bezinde plazma prolaktin seviyesini ve laktotropik hücre proliferasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca, bu proliferasyonun uzun vadeli sonuçlarının neoplazm oluşumuna neden olduğu doğrulanmıştır. BPA'nın rat hipofiz hücresi çoğalmasını, prolaktin sekresyonunu önemli ölçüde artırabileceği ve prolaktinoma oluşumunu teşvik edebileceği sonucuna varılmıştır. Ratlarda yapılan bu

47

çalışmada; serum BPA konsantrasyonları prolaktinomalı ratlarda kontrol grubuna göre istatiksel anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (179).

Hao ve ark.’nın çalışmasına kıyasla çalışmamızda BPA düzeylerinin prolaktinoma ve kontrol grubunda benzer olması, BPA’nın laktotrop hücreler ve prolaktin sekresyonu üzerine etki mekanizmalarının insan ve ratlarda birbirinden farklı olmasıyla ilişkili olabilir.

Artan kanıtlar, BPA maruziyetinin insanlarda metabolik bozukluklara neden olabileceğini işaret etmektedir (180).

Çalışmamızda, BPA düzeyleri ile serum HDL kolesterol (r= 0,450; p=0,007) arasında pozitif korelasyon ve trigliserit (r=-0,407; p=0,015) düzeyleri arasında negatif korelasyon saptandı.

Lang ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, ABD’deki yetişkin nüfusta üriner BPA ile serum LDL kolesterol ve trigliserit düzeyleri arasında bir ilişki olmadığı bildirilmiştir (181).

Toplum temelli bir başka çalışmada ise İsveç nüfusunda BPA seviyeleri ile HDL kolesterol seviyeleri arasında bizim çalışmamıza benzer şekilde (r=0,450;

p=0,007) pozitif ilişki saptanmış (182). Yine bu çalışmada BPA düzeyleri ile LDL kolesterol seviyeleri arasında pozitif ilişki olduğu bildirilmiştir.

Wang ve ark. tarafından orta ve ileri yaşlı Çinli yetişkinlerde yapılan bir çalışmada, idrar BPA konsantrasyonları serum trigliserit seviyeleri ile bizim çalışmamıza benzer şekilde (r=-0,407; p=0,015) negatif ilişkili bulunmuştur. Ayrıca bu çalışmada BPA konsantrasyonları ile LDL kolesterol seviyeleri pozitif ilişkili, HDL kolesterol seviyeleri negatif ilişkili olarak tespit edilmiştir. Bu sonuçlar, BPA’ya yüksek maruziyetin, lipit metabolizmasında önemli rol oynayabileceğini göstermektedir (183).

BPA ve lipid parametreleri arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaların sonuçlarındaki farklılıklarda genetik faktörler sorumlu olabilir.

48

Çalışmamızın bazı kısıtlamaları vardır. Hasta sayısının az olması, çalışmanın kesitsel dizaynı çalışmamızın limitasyonları arasında yer almaktadır.

Bu tür kesitsel çalışmalarda BPA’nın tek bir ölçüme dayanarak nicelendirilmesi, BPA konsantrasyonlarının yüksek zamansal değişkenliği göz önüne alındığında maruziyetin yanlış sınıflandırılmasına yol açabilmektedir (184,185).

Tek doz beslenme ile yapılan BPA çalışmalarında, gıdalarla alınan BPA’nın büyük kısmının vücuttan hızla atıldığı gösterilmiştir. Ancak tekrarlayan BPA maruziyetinin sonucu olarak, BPA’nın uzun süreli salınıma uğradığı dokularda biriktiği düşünülmektedir. BPA lipofiliktir ve potansiyel olarak yağ ve diğer lipid bakımından zengin dokularda birikebilmektedir. Nunez ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada kahverengi yağ dokusunda BPA düzeyleri serumdakinden 8-10 kat daha fazla olduğu saptanmıştır (20).

Yağ dokulardaki bu birikime bağlı olarak BPA’nın uzun dönem etkileri prolaktinoma gelişiminde etkili olabilir. Biz doku düzeyinde BPA düzeyi ölçümü yapmadık. Uzun süreli maruziyet veya geçmişteki maruziyetin tespit edilmesinde BPA’nın dokulardaki düzeyleri kullanılabilir.

Prolaktinoma yıllar içerisinde ortaya çıkan bir patolojidir, BPA yarı ömrünün nispeten kısa olduğunu düşündüğümüzde hastalarımızın prolaktinoma gelişim sürecindeki BPA’ya ne kadar süreyle ve ne düzeyde maruz kaldıklarını bilmiyoruz.

Bu nedenle farklı zamanlarda birden fazla ölçüm yapılması ve ortalamalarının alınması daha değerli olabilir.

49 6. SONUÇ

Prolaktinomalı hastalar ile kontrol grubu arasında serum BPA düzeyleri açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır.

Prolaktinomalı hastalarda yapılan korelasyon analizinde serum BPA düzeyleri ile HDL kolesterol ve albümin düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır.

Prolaktinomalı hastalarda yapılan korelasyon analizinde serum BPA düzeyleri ile beyaz küre sayısı ve trigliserid düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır.

Prolaktinomalı hastalarda diğer biyokimyasal parametreler, adenom boyutu, tedavi şekilleri ile BPA düzeyleri arasında korelasyon saptanmamıştır.

BPA’nın depolandığı ve salınım gösterebildiği dokulardaki birikimi de göz önüne alınarak; BPA'ya uzun süreli maruziyetin artmış hipofiz hücreleri ve prolaktinoma insidansına etkisini araştıran fazla miktarda hastanın dahil edildiği, prospektif daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Çalışmamız insanlarda yapılmış ilk çalışma olması nedeniyle değerlidir.

İnanıyoruz ki bu konunun önemi takip çalışmalarında ortaya konacaktır.

50 Kaynakça

1. Riddle O, Bates RW, Dykshorn SW. The preparation, identification and assay of prolactin:

a hormone of the anterior pituitary. Am J Physiol. 1933;105:191. .

2. Stricker P, Grueter F. Action du lobe antérior de l’hypophyse sur la montée laiteuse. C R Seances Soc Biol Fil. 1978;99:1928. .

3. Horseman ND. Models of prolactin action in nonmammalian vertebrates. In: Rillema JA, ed. Actions of prolactin on molecular processes. Boca Raton, FL: CRC Press; 1987:41. . 4. Cooke NE, Liebhaber SA. Molecular biology of the growth hormone-prolactin gene system. Vitam Horm. 1995;50:385. .

5. J. Larry Jameson MD PhD, Leslie J. De Groot MD - Endocrinology_ Adult and Pediatric, 2-Volume Set, 7e (2015, Saunders) p.97. .

6. Vilar L, Freitas MC, Naves LA, et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia:

results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients. J Endocrinol Invest. 2008;31:436-444.

7. Ben-Jonathan N. Regulation of prolactin secretion. In: Imura H, ed. The Pituitary Gland.

2d ed New York: Raven Press; 1994:261. .

8. Lea RW, Vowles DM. Vasoactive intestinal polypeptide stimulates prolactin release in vivo in the ring dove (Streptopelia risoria). Experientia. 1986;42(4):420-422.

9. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JA. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf).

2010;72:377-382.

10. Hardy J. Transsphenoidal microsurgery of the normal and pathological pituitary. Clin Neurosurg. 1969;16:185–217. .

11. Kars M, Roelfsema F, Romijn JA, et al. Malignant prolactinoma: case report and review of the literature. Eur J Endocrinol. 2006;155:523–534. .

12. Glezer A, D’Alva CB, Salgado LR, et al. Pitfalls in pituitary diagnosis: peculiarities of three cases. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;57:135–139. .

13. Heaney AP, Fernando M, Melmed S. Functional role of estrogen in pituitary tumor pathogenesis. J Clin Invest. 2002 .

14. X. Huo, D. Chen, Y. He, W. Zhu, W. Zhou, and J. Zhang, “Bisphenol-a and female infertility: a possible role of gene- environment interactions,” International Journal of Environ- mental Research and Public Health, vol. 12, no. 9, pp. 11101–11116, 2015.

15. Konieczna A, Rutkowska A, Rachoń D. Health risk of exposure to Bisphenol A (BPA). Rocz Panstw Zakl Hig. 2015;66(1):5-11.

51

16. Tsai WT. Human health risk on environmental exposure to Bisphenol-A: a review. J

16. Tsai WT. Human health risk on environmental exposure to Bisphenol-A: a review. J

Belgede Prolaktinomalı hastalarda bisfenol A düzeyi (sayfa 50-0)