Hipofiz Bezi Embriyolojisi

Hipofiz bezi rostral nöral plaktan gelişir. Ağız boşluğu çatısının önündeki ilkel ektodermal invajinasyon olan Rathke kesesi, gebeliğin dördüncü veya beşinci haftasında oluşur ve ön hipofiz bezi oluşumuna yol açar (80-82). Kese direkt olarak hipofiz sapı ve hipotalamus infundibulumuna bağlanır ve en sonunda ağız boşluğu ve nazofarenksden ayrılır. Rathke kesesi divertikulum ile birleşerek üçüncü ventriküle doğru büyüme gösterir ve lümeni oblitere olur. Ön lob Rathke kesesinden, arka lob ise divertikulumdan oluşur. Hipofiz dokusu kalıntıları nazofaringeal orta hatta kalabilir ve nadiren nazofarenkste fonksiyonel ektopik hormon salgılayan tümörlere neden olabilir. Nörohipofiz üçüncü ventrikül gelişimi ile ilişkili nöral ektodermden kaynaklanır (83).

Rathke kesesi 3. haftada belirgindir. 7. haftaya kadar ön hipofiz vasküler sistemi gelişmeye başlar ve 20 haftaya kadar tüm hipofiz portal sistemi meydana gelir. Ön hipofiz, ilk 12 hafta boyunca büyük hücresel farklılaşmaya uğrar. Bu sürede, laktotroplar hariç diğer tüm sekretuar hücreler yapısal ve fonksiyonel olarak gelişimini tamamlamıştır. Hipofiz kök hücreleri, asidofilik (mammosomatotrop, somatotrop ve laktotrop) ve bazofilik (kortikotrop, tirotrop ve gonadotrop) olarak farklılaşmış hipofiz hücre tiplerine yol açar. 6. haftada, kortikotrop hücreler morfolojik olarak tanımlanabilir ve immünoreaktif ACTH 7. haftada tespit edilebilir.

8. haftada, somatotrop hücrelerde bol miktarda immünoreaktif sitoplazmik GH ekspresyonu belirgindir. Glikoprotein hormon salgılayan hücreler, ortak bir alfa-alt birime sahiptir ve 12. haftada, tirotrop ve gonadotrop hücreler, sırasıyla TSH, LH ve FSH için immünoreaktif beta-alt birimleri eksprese eder (84). Farklılaşmasını tamamlamış prolaktin ekspresyonu gösteren laktotroplar sadece gebeliğin sonlarında (24 haftadan sonra) belirgindir. Daha öncesinde, immünoreaktif prolaktin sadece GH'yi ifade eden ve bu iki hormonun ortak genetik kökenini yansıtan karışık mammosomatotroplarda tespit edilebilir (85).

16 2.2.2.Hipofiz Bezi Anatomisi

Hipofiz bezi predominant anterior lob, posterior lob ve rezidüel bir ara (intermediate) lobdan oluşur. Bez, sella tursika içerisinde yer alır ve sapın hipotalamusun eminensia medialisine bağlandığı dural diyafram sella ile örtülür.

Yetişkin bir hipofiz bezi ortalama yaklaşık 600 mg (400-900 mg) ağırlığındadır ve en uzun olduğu kısım olan enine çapı yaklaşık 13 mm, dikey yüksekliği 6 ile 9 mm ve ön-arka çapı yaklaşık 9 mm uzunluğundadır. Multipar kadınlarda yapısal değişiklikler olabilir ve adet döngüsü sırasında bez hacmi de değişkenlik gösterir.

Hamilelik sırasında bu ölçümler her bir çapta artış gösterebilir, hipofiz ağırlığı 1 g'a kadar artabilir. Yapılan bir çalışmada hipofiz yüksekliği 9 mm’den büyük olan yedi ögonadal kadında manyetik rezonans görüntülemede adenom bulguları olmaksızın hipofiz hipertrofisi tanımlanmıştır (86).

Kafatasının tabanında bulunan sella tursika, sfenoid sinüsün ince kemikli çatısını oluşturur. Sella tursikanın her iki yanında, yan duvarlarından üçüncü kranial sinir, dördüncü kranial sinir, beşinci kranial sinirin birinci dalı ve ikinci dalı ve içerisinden altıncı kranial sinir ve arteria karotis internanın geçtiği iki dura yaprağı arasında yerleşmiş olan sinüs kavernozus yer alır. Kavernöz sinüs içeriği intrasellar genişlemeye karşı savunmasızdır. Dural çatı, beyin omurilik sıvısı (BOS) basıncı değişikliklerinden kaynaklanabilecek sıkışmaya karşı hipofiz bezini korur. Hipofiz sapının önünde bulunan kiazma optikum, doğrudan diyafram sella'nın üzerindedir.

Bu nedenle optik yollar ve merkezi yapılar, genişlemiş hipofiz kütlesinin oluşturacağı basınç etkilerine karşı savunmasızdır (87).

Arka hipofiz bezi, ön hipofizden farklı olarak, posterior sapın supraoptikohipofizyal ve tuberohipofizyal sinir yolları tarafından doğrudan innerve edilir. Hipotalamik nöronal lezyonlar, sap kesisi veya hipotalamusta yerleşik metastazlar sıklıkla azalmış vazopressin (diabetes insipidus) veya oksitosin sekresyonu ile ilişkilidir (87).

Hipotalamus, diğer nöronal popülasyonların, hipofizyotropik salgılayıcı ve inhibe edici hormonları sentezleyen sinir hücresi cisimlerinin yanı sıra posterior hipofiz (arginin vazopressin [AVP] ve oksitosin) nörohipofiz hormonlarını da içerir.

17

Yetişkin anterior hipofiz bezinde adrenokortikotropik hormonu (ACTH) içeren pro-opiomelanokortin (POMC) peptitlerini sentezleyen kortikotrop hücreler, büyüme hormonu salgılayan somatotrop hücreler, ortak glikoprotein alfa-alt birimini ve spesifik tiroid uyarıcı hormonu (TSH, tirotropin) beta-alt birimini sentezleyen tirotrop hücreler, hem folikül uyarıcı hormon (FSH) hem de lüteinizan hormon (LH) için a ve β-alt birimlerini sentezleyen gonadotrop hücreler, prolaktin sentezleyen laktotrop hücreler olmak üzere hormon salgılayan beş farklı hücre tipi bulunur. Her hücre tipi, ilgili farklı gen ekspresyonları için regülasyonu düzenleyen oldukça spesifik sinyal kontrolleri altındadır. Hipotalamus ile adenohipofiz arasındaki bağlantı hipotalamik-hipofizer portal sistem adı verilen damar sistemi ile sağlanır.

Sap bütünlüğünün bozulması portal kan akışının bozulmasına neden olarak hipotalamik hormon erişiminin ön hipofiz hücrelerine ulaşmasını engelleyebilir (87).

2.2.3.Hipofizer Hormon Salınımı Kontrolü

Hipofiz bezinin endokrin ve nonendokrin hücreleri, embriyonik gelişim sırasında oluşan ancak yaşam boyunca değişime uğrayan yapısal ve fonksiyonel ağlar halinde organize olur. Anterior hipofiz hormon salgılanımı üç seviyede kontrol edilir. Hipotalamik kontrole, hipotalamik portal sisteme salgılanan adenohipofizyotropik hormonlar aracılık eder ve doğrudan ön hipofiz hücre yüzeyi reseptörlerine etki eder. G proteini ile ilişkili hücre yüzey membran bağlama alanları, hipotalamik hormonların her biri için oldukça seçici ve spesifiktir ve hipofiz hormonu gen transkripsiyonu ve salgılanmasına aracılık eden pozitif veya negatif sinyaller meydana getirirler. Ayrıca periferik hormonlar, ağırlıklı olarak tropik hormonların ilgili hedef hormonları tarafından negatif geri besleme regülasyonu ile hipofiz hücre fonksiyonuna aracılık ederler. İntrapituiter parakrin ve otokrin solubl büyüme faktörleri ve sitokinler komşu hücre gelişimini ve fonksiyonunu lokal olarak kontrol eder. Bu üç aşamalı kompleks intrasellüler sinyal iletiminin net sonucu, altı hipofiz tropik hormonunun (ACTH, GH, PRL, TSH, FSH ve LH) kontrollü pulsatil olarak salgılanmasıdır. Hipofiz hormon sisteminin zamansal ve kantitatif kontrolü ve periferik hormon sistemleri ile uyumu, menstrüel siklus gibi hassas ve kompleks bir dengeye dayanan pulsatil hormon metabolizmasında kritik role sahiptir.

18

Şekil 2. Ön hipofiz hormonlarının salgılanmasının üç aşamalı kontrolü (87).

2.2.4.Prolaktin Fizyolojisi

İnsan büyüme hormonu yüksek laktojenik özellikte olup, prolaktini izole etmek ve ölçmek için kullanılan biyolojik analizlerde aktif olduğundan insanlarda prolaktin ancak 1970 yılında tanımlanabilmiştir (88). Fonksiyonel ön hipofiz hücrelerinin yaklaşık %15-25'i laktotrop hücrelerdir. Prolaktin eksprese eden hücrelerin, GH salgılayan hücrelerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Transgenik farelerde GH difteri toksini ve GH-timidin kinaz füzyon genlerinin ekspresyonu ile somatotropların ablasyonu, laktotropların çoğunu ortadan kaldırır, bu da prolaktin üreten hücrelerin çoğunun postmitotik somatotroplardan kaynaklandığını düşündürmektedir (89). Prolaktin genini eksprese eden iki hücre formu, bez boyunca bulunan geniş polihedral hücreleri ve esas olarak lateral kanatlarda ve median kamada kümelenmiş daha küçük, kama şeklinde hücreleri içerir. Eşit olarak dağılmış hücrelerde büyük prolaktin salgı granülleri (250-800 nm) mevcuttur ve lateralde bulunan hücreler ise daha seyrek olarak daha küçük (200-350 nm) granüller

19

bulundurur. Hayvan modellerinde laktotrop hücre fonksiyonu heterojendir. Bu nedenle, dopamin veya tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) yanıt verebilirliği ve prolaktinin GH salgılayan hücrelere göre oranlarının değişmesi, hipofizdeki hücre lokalizasyonu yanı sıra hormonal ortama, özellikle östrojenin etkisine bağlı olabilir (90). Mutlak sayıları yaşla birlikte değişmese de, gebelik ve laktasyon döneminde laktotrop hücrelerde hiperplazi meydana gelir ve doğumdan sonraki birkaç ay içinde düzelir (91).

İnsanlarda 6. kromozom üzerinde bulunan prolaktin geni, nispeten homolog prolaktin, GH ve plasental laktojenle ilişkili proteinlerin sentezine yol açan tek bir ortak ata genden ortaya çıkmıştır (92,93). Östrojen, dopamin, TRH ve tiroid hormonları da dahil olmak üzere çeşitli faktörler prolaktin gen ekspresyonunu etkiler (94). Prolaktin molekülü, üç disülfür bağı içeren 199-amino asitlik bir polipeptiddir.

monomerik PRL (“küçük prolaktin”; 23 kDa), dimerik PRL (“büyük prolaktin”; 48-56 kDa) ve polimerik formlar (“büyük, büyük prolaktin” olarak da bilinir;> 100 kDa) olarak çeşitli boyutlardaki molekülleri kanda dolaşır (95-97). Monomerik form en biyoaktif PRL'dir. TRH'ye yanıt olarak; monomerik formun oranı artar. Monomerik PRL 8- ve 16-kDa formlarına ayrılır ve 16-kDa varyantı antianjiyogeniktir (98,99) (100). PRL’nin laktasyon dışında diğer sistemler üzerinde de etkileri vardır. Bu 16-kDa prolaktin klevaj ürünü peripartum kardiyomiyopatide rol oynamaktadır (101).

Bu ilişkinin altında yatan mekanizmanın son zamanlarda, 16-kDa PRL'nin kapiller endotelyal hücreler üzerindeki etkileri yoluyla meydana geldiği ve ERBB4'ün aktivitesini bloke ederek metabolizmayı inhibe etmek için kardiyomiyositler üzerinde parakrin mekanizma aracılığıyla hareket eden miR-146a üretimini uyardığı gösterilmiştir. Bir dopamin agonisti olan bromokriptin ile tedavi sonucu kardiyak disfonksiyon iyileştirilebilir, bu da kardiyak fonksiyondaki iyileşmeye paralel olarak miR-146a seviyelerinde bir düşüşle sonuçlanır (102-104). Prolaktin salgısı, büyük ölçüde tuberoinfundibular hücreler ve hipotalamik tüberohipofizyel dopaminerjik sistem tarafından üretilen dopaminin inhibitör kontrolü altındadır (105,106).

Dopamin hipotalamohipofizer portal sistem yoluyla laktotroplara ulaşır ve hipofiz laktotropları üzerindeki tip 2 dopamin (D2) reseptörlerine bağlanarak prolaktin salgılanmasını inhibe eder. Prolaktin ise, tirozin hidroksilaz aktivitesini artırarak tuberoinfundibular nöronlarda dopamin sentezini artırarak salımını kontrol etmek için negatif geri besleme mekanizmasına katılır. D2 reseptörü bulunmayan farelerde

20

hiperprolaktinemi ve laktotrop hücre proliferasyonu geliştiği gösterilmiştir (107).

Hipotalamustan türetilebilen parakrin PRL inhibitörleri ve kalsitonin gibi davranan endotelin-1 ve TGF-21 dahil dopamin dışındaki faktörler, PRL salgılanmasını inhibe eder (108,109). Bazı maddeler PRL salgılatıcı faktörler olarak işlev görür. Temel FGF ve epidermal büyüme faktörü (EGF) PRL sentezini ve sekresyonunu indükler.

Östrojen, prolaktin gen transkripsiyonunu ve salgılanmasını uyarır, bu nedenle kadınlar periovulatuar menstrüel dönemde daha yüksek prolaktin seviyelerine sahiptir (110). Vazoaktif bağırsak polipeptidi (VIP), siklik adenosin monofosfat (cAMP) yoluyla PRL sentezini uyarır (111). Hipotalamusta üretilen prolaktin salgılayan peptit (PrRP), normal hipofiz bezlerinde ve prolaktin salgılayan tümörlerde bulunan spesifik bir reseptör aracılığıyla etki eder (112). TRH, prolaktin salgılanmasını uyarır (113). VIP ile bir serotonin öncüsü olan 5-hidroksitriptofanın infüzyonu, prolaktin salgılanmasına neden olur. Noktürnal prolaktin sekresyonu siproheptadin tarafından azaltılır. Bu nedenle, serotonin noktürnal prolaktin salgılanmasına aracılık edebilir ve ayrıca emzirme refleksinde VIP'e katılabilir.

Opiatlar akut olarak prolaktin salınımını indükler, ancak nalokson sürekli olarak prolaktin seviyelerini baskılamaz. GH salgılayıcı hormon (GHRH), yüksek dozlarda uygulandığında, orta şiddette prolaktin salgılanmasına neden olur ve ektopik GHRH üreten tümörleri barındıran hastalarda hafif ile orta derecede hiperprolaktinemi vardır. Posterior hipofiz hormonlarının sıçanlarda prolaktin salgısını düzenlediği gösterilmiş olsa da, insan prolaktininin düzenlenmesinde vazopressin veya oksitosin veya diğer nörohipofiz moleküllerinin rolü çözülmemiştir. Histamin, prolaktini düzenlemek için hipotalamusta etki edebilir ve histamin H2 blokerleri prolaktin salgılanmasına neden olur (114).

21 Tablo 3: PRL hormonu uyarımı (111-116).

PRL salgısını uyaranlar PRL salgısını inhibe edenler FGF ve EGF

Hesaplanan PRL üretim hızı 200 ila 536 µg/gün /m2 arasında ve metabolize edilme oranı 40 ila 71 mL / dakika / m2 arasında değişmektedir (115). Prolaktin, 26 ila 47 dakika arasında bir yarı ömre sahiptir. PRL sekresyonu, 24 saat boyunca her biri 67 ila 76 dakika süren 4 ila 14 kez pulsatif salınım ile epizodik olarak gerçekleşir. En yüksek seviyelerine uyku sırasında ve en düşük seviyelerine sabah 10:00 ile öğlen saatleri arasında ulaşır (116). Gece yükselmesi uykuda meydana gelir ve hızlı göz hareketi (REM) ile REM dışı uyku döngüleri arasında da değişiklik gösterir. PRL düzeyleri her iki cinsiyette de yaşla birlikte azalır. Yaşlı erkeklerde, her sekretuar patlama ile genç erkeklerden daha az PRL üretilir (117). Benzer şekilde, menopoz sonrası kadınlar premenopozal kadınlardan daha düşük serumu PRL seviyelerine ve PRL nabız frekansına sahiptir, bu da östrojenin her iki parametre üzerinde uyarıcı bir etkisi olduğunu gösterir.

PRL reseptör geni, hücre dışı bir alan, bir hidrofobik transmembran alanı ve GH reseptörüne homolog bir intrasitoplazmik bölge ile 5p13 kromozomuna lokalize sitokin reseptör süper ailesinin bir üyesidir (118,119). PRL reseptörü dimerizasyonu, hem ligand bağımlı hem de liganddan bağımsız şekillerde meydana gelir; tek bir PRL molekülü, hücre içi Janus kinaz / sinyal transdüserlerinin ve transkripsiyon (JAK-STAT) moleküllerinin aktivatörleri ile reseptör dimerin her iki bileşenine bağlanır. İki ligand-reseptör bağlanma bölgesi, trimerik ligand-reseptör kompleksinin oluşumu ve müteakip sinyalleme için kritiktir. PRL reseptörü, protein tirozin

22

fosforilasyonunu ve JAK2 ve STAT1-5'in aktivasyonunu indükler. STAT5 fosforilasyonu, p-kazein geninin transkripsiyonel aktivasyonuna aracılık eder.

PRL, insan türünün devamı için gereklidir, çünkü gebelik ve laktasyon döneminde süt üretiminden sorumludur. PRL'ye atfedilen ek biyolojik fonksiyonlar arasında üreme ve metabolik etkiler, meme gelişimi, melanin sentezi, deri iyileşmesi ve ebeveyn davranışı bulunmaktadır (120). PRL, pubertal meme gelişimi için gerekli değildir. GH gerektiren bu sürece insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) aracılık eder (121). Doğumda, meme bezi bir yağ yastığından oluşur. Östrojen, GH ve IGF-1 etkisi altında pubertal meme glandüler elementlerine farklılaşır. Pubertal meme gelişimi 8 ila 13 yaş arasındaki kız çocuklarında başlar. Tamamen geliştikten sonra, pubertal meme bezi, adet döngüsü sırasında döngüsel değişiklikler meydana gelmesine rağmen, hamileliğe kadar sakin kalır.

Gebelikte, alveolar elementler çoğalır ve süt proteinleri ve kolostrum üretmeye başlar. 3 ila 4 haftalık gebelikte, terminal duktal filizlenme meydana gelir, bunu lobüler alveoler yapı oluşumu takip eder ve ilk trimesterin sonunda gerçek alveoller oluşur. Glandüler elementler daha da çoğalır ve alveolar lümende salgı ürünleri ortaya çıkar. Üçüncü üç aylık dönemde, alveolar hücrelerde yağ damlacıkları görülür ve bezler kolostrum ile dolar (122). Meme gelişiminin bu aşamasından östrojen, PRL, progesteron ve muhtemelen IGF-1 ve plasental hormonların bir kombinasyonu büyük ölçüde sorumludur (123). İzole PRL eksikliği olan kadınlarda laktasyon görülmez. Aktif laktasyon doğumdan sonra PRL seviyelerinin yükselmesine kısmen östrojen ve progesteron seviyelerinin azalmasına bağlıdır. Emzirme doğumdan sonra süt üretimini arttırır ve hipofizden hormon üretimine etkisi ve meme bezini boşaltması nedeniyle sürekli laktasyon için gereklidir. Süt birikimi süt sentezini engeller, emme yokluğunda, gebelik boyunca yükselen PRL konsantrasyonları doğumdan sonraki 7 gün içinde normale döner (124). Süt üretimi için PRL zorunlu olmasına rağmen, süt verimi serum PRL seviyeleri ile yakından ilişkili değildir (125). Emzirme ayrıca arka hipofizden oksitosin salınımını uyarır ve PRL'den farklı olarak emzirme devam ederse oksitosin salgılanımı 6 aya kadar değişmez. Oksitosin miyoepitelyal hücre kasılmasına neden olur, böylece süt ejeksiyonuna neden olur. Oksitosinin alveolar proliferasyon üzerinde de önemli etkileri vardır. Oksitosin eksikliği olan farelerde laktasyon görülmez ve oksitosin replasmanı ile laktasyon devam eder.

23

Laktasyon, amenore ve sekonder infertilite ile sonuçlanır ve bu doğal kontrasepsiyon emzirme sıklığına ve süresine bağlıdır. Amenore ve infertilite, hipotalamik gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) nöronları üzerinde ve LH pulsasyonunu azaltmak için hipofiz üzerindeki PRL aracılı inhibe edici etkilerden kaynaklanır. Laktasyon döneminde negatif enerji dengesinin neden olduğu metabolik faktörler pulsatil GnRH ve LH salgılanmasının bozulmasına da neden olabilir.

2.2.5.Hiperprolaktinemi

Hiperprolaktinemi nedenleri fizyolojik, patolojik ve ilaca bağlı olarak üç ana grupta toplanır.

2.2.5.1.Fizyolojik Nedenler

Gebelik: Gebelik sırasında, normal hipofiz bezi iki katına veya daha fazla boyuta ulaşabilir, prolaktin üreten hücrelerin sayısında belirgin bir artış ve diğer hormon salgılayan hücrelerde göreceli bir azalma meydana gelir. Serum prolaktin konsantrasyonları gebelik sırasında normalin 10 katına çıkar ve amniyon sıvısında prolaktin konsantrasyonu anne kanının veya fetal kanın 100 katıdır (126).

Emzirme: Aktif emziren annelerde serum prolaktin düzeyleri yaklaşık normal kan değerlerinden yaklaşık 8.5 kat daha fazladır (127). Emzirme devam ettikçe, prolaktin konsantrasyonları düşer, ancak her emzirme epizodu daha sonra serum prolaktininde epizodik bir artışa neden olmaya devam eder. Ortalama serum prolaktin konsantrasyonları postpartum 2. ve 4. haftalar arası 162 μg/L, 5. ve 14.

haftalar arası 130 μg/L ve 15. ve 24. haftalar arası 77 μg/L dir (128). Doğumdan sonra giderek düşen prolaktin seviyelerine rağmen aktif süt üretiminin neden devam ettiği belirsizdir.

İdiyopatik Hiperprolaktinemi: Kandaki yüksek prolaktin düzeyleri, nedeni belirlenemediğinde idiyopatik olarak kabul edilir. Bu hastalar dopamin agonistleri ile tedaviye nispeten dirençlidir. İdiyopatik hiperprolaktinemili hastalarda ortalama serum PRL düzeyleri genellikle 100 μg / L'nin altındadır (129).

24

Makroprolaktinemi: PRL, 23-kDa'lık tek zincirli bir poliptittir ancak yüksek moleküler ağırlıklı formlarda (50 kDa ve 150 kDa) da dolaşabilir. Yüksek moleküler ağırlıklı prolaktin varyantları bazı durumlarda toplam prolaktinin %85'ini veya daha fazlasını temsil edebilir, ancak normal koşullar altında 23-kDa çeşidi baskındır.

Makroprolaktinemi, önemli ölçüde azalmış biyoaktivite gösteren bu daha büyük dolaşan prolaktin moleküllerini (özellikle 150-kDa çeşidi) yansıtır.

Makroprolaktinemi hastalarında hiperprolaktinemi (cinsel işlev bozukluğu, hipogonadizm, galaktore, osteoporoz) ile ilişkili beklenen klinik anormalliklerin bir kısmı görülebilir. Makroprolaktinemi taraması, serum örneklerinin polietilen glikol çökeltmesiyle gerçekleştirilebilir. 2005 yılında yapılan bir araştırmada 2089 hiperprolaktinemi örneğinin %22'sinde makroprolaktinemi saptanmıştır (130).

2.2.5.2.Patolojik Nedenler

Hipofizer ve hipotalamik nedenler: Patolojik hiperprolaktinemi, prolaktinoma, ya da hipofiz sapı üzerindeki baskı veya hipofiz ve hipotalamus arasındaki vasküler bağlantıların kesilmesi nedeniyle dopamini inhibe eden hipofiz veya sellar tümörlerden kaynaklanabilir. Histolojik olarak doğrulanmış geniş bir vaka serisinde, 100 μg/L’den daha yüksek serum prolaktin seviyesine sap disfonksiyonunda hemen hemen hiç rastlanmamıştır (131). Ancak prolaktinomalar herhangi bir prolaktin yüksekliği seviyesinde ortaya çıkabilir.

Meme başı stimülasyonunun serum prolaktin seviyeleri üzerinde çok az etkisi vardır.

18 normal kadında, göğüs pompası stimülasyonu sırasında serum prolaktin düzeyleri ortalama 10 μg/L'den 15 μg/L'ye yükselmiştir. Göğüs duvarı lezyonları, örneğin, herpes zoster (zona) ile ilişkili olarak, dopamini inhibe eden nörojenik yolların aktivasyonu sonucu hafif hiperprolaktinemi görülebilir (127). Hipotiroidili hastaların

%20'sinde serum prolaktin seviyeleri yükselmiştir (132). Hipotiroidizmin tiroid hormonu ile tedavisi sonrası normale döner.

Kronik böbrek yetmezliği: Kronik böbrek yetmezliği olan diyaliz hastalarında prolaktin orta şiddette bir yükselme gösterir (ortalama 28 μg/L) (133). Artış, kısmen glomerüler filtrasyon oranındaki azalmaya bağlı olarak, prolaktin metabolizmasındaki azalmanın bir sonucudur. Diyalize giren erkeklerde cinsel işlev

25

bozukluğu yaygındır ve dopamin agonistleri ile prolaktini azaltmak cinsel işlevi iyileştirir ancak kadınlarda adetleri normalleştirmez (134). Böbrek yetmezliği olan hastalarda dopamin agonistlerinin yan etkileri, sıvı kaymaları ve çoklu ilaç etkileşimleri nedeniyle şiddetlenebilir. Strese yanıt olarak PRL seviyeleri yükselir, stres derecesi ile korelasyon gösterir ve stres azaldıkça genellikle normale döner.

Şiddetli kafa travması da hiperprolaktinemiye neden olabilir Genellikle diyabet insipidus veya SIADH (uygunsuz antidiüretik hormon salgısı sendromu) ve diğer ön hipofiz hormonu eksiklikleri eşlik eder. Hastaların yüzde ellisinde kraniyal ve hipotalamik ışın tedavisi sonrası orta derecede hiperprolaktinemi gelişir (135).

Genetik mutasyon: Oligomenore olan üç kız kardeşte inaktive edici bir prolaktin reseptör mutasyonu ile ilişkili olarak hiperprolaktinemi bildirilmiştir (136).

Etkilenen bu kadınlarda hiperprolaktinemi varlığı, daha önce hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi, negatif geri besleme mekanizmasının etkilenmesi sonucu ortaya çıkmıştır. Etkilenen kadınların hepsi mutasyon için heterozigottur. Hiperprolaktinemi varlığı, vahşi tip alel tarafından kodlanan mutant reseptörün etkileşimi sonucu normal reseptör tarafından prolaktin duyarsızlığına yol açacak şekilde sinyale müdahale edebileceğini düşündürmektedir.

2.2.5.3.İlaç İlişkili Hiperprolaktinemi

Çeşitli ilaçlar minimal veya orta derecede prolaktin yükselmelerine neden olur. Nöroleptik ilaçlar, hem serotonin hem de dopamin reseptörlerini antagonize ederek etki gösteren atipik antipsikotikler gibi dopamin reseptör antagonist özellikleri nedeniyle PRL'yi yükseltir. Klozapin ve olanzapin zayıf bir şekilde PRL'yi indükler ve risperidon güçlü bir PRL stimülatörüdür (137). Hastalar hipogonadizm, osteoporoz veya dirençli galaktore gibi semptomlar göstermedikçe, ilaca bağlı hiperprolaktineminin tedavisi gerekli olmayabilir. Her zaman, PRL'yi yükselttiği bilinen ilaç kullanan hastalarda hiperprolaktineminin aslında bu ilaçlara bağlı olduğu varsayılmamalıdır. Prolaktinoma, diğer sellar lezyonlar, hipotiroidizm ve böbrek yetmezliği, aktif tedavi gerektiren hiperprolaktineminin olası nedenleri olarak düşünülmelidir. Nöroleptik ilaç alan hastalarda, klinik durum izin veriyorsa, PRL düzeylerinin normalleşip normalleşmediğini belirlemek için geçici ilaç tedavisi düşünülebilir. PRL seviyeleri normalleşmezse veya ilacın kesilmesi mümkün değilse,

26

hipofiz MRI yapılmalıdır. Nöroleptikler PRL seviyelerini yükselttiğinde, ilacın PRL seviyeleri üzerinde minimal etkileri olduğu için olanzapine geçmeye çalışılabilir. Bir ilacın bırakılıp bırakılmayacağına veya alternatif ilaç kullanılıp kullanılmayacağına karar verirken, faydalar ilacın değiştirilmesi veya bırakılması risklerine karşı tartılmalıdır. Her ne kadar dopamin antagonistleri ve dopamin agonistlerinin birlikte

hipofiz MRI yapılmalıdır. Nöroleptikler PRL seviyelerini yükselttiğinde, ilacın PRL seviyeleri üzerinde minimal etkileri olduğu için olanzapine geçmeye çalışılabilir. Bir ilacın bırakılıp bırakılmayacağına veya alternatif ilaç kullanılıp kullanılmayacağına karar verirken, faydalar ilacın değiştirilmesi veya bırakılması risklerine karşı tartılmalıdır. Her ne kadar dopamin antagonistleri ve dopamin agonistlerinin birlikte