ve Farmakokinetik II

F ABAD Farın. Bil. Der.

14, 224-243, 1989

FABAD J. Pharm. Sci.

14, 224-243, 1989

Göz PreparaUarmda

ve Farmakokinetik II

Nurşen ÜNLÜ Murat ŞUMNU

A. Atilla HINCAL

Özet: Bu derlemede, göze uygulanan ^ilaçların farmakokinetigi

incelenmiştir. Gözden absorpsiyon için önerilen kinetik modeller, ^bunların matematiksel bagıntıları ve uygulanışları anlatılmıştır. Ayrıca, göze uygulanan

ilaçların klinik yanıtlarının kinetigine deginilmiştir.

moA v

Summary: Pharmacokinetics of the topica//y applied ophthalmic drugs were examined in this review article. The kinetic models of the ocular absorption; the equations ofthese models and their applications were given. ln addition, clinical dose-response relationships and their kinetics for the ophthalmic drugs were explained.

Keywords: Ocular bioavai/ability, Ocular pharmacokinetics, Pharmacokinetics of the ophthalmic drugs, Kinetic model of the ocular absorption, Dose-responserelationshipsofthe ophthalmic drugs.

Başvuru Tarihi: 12.11.1988 Kabul Tarihi: 6.6.1989

Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabil-im ^Dalı, Ankara.

' - - - - · - - · - - - -- - _ . /

ÜNLÜ ve ark.

GİRİŞ

Göze uygulanan ilaçların biyoya-

rarlılığı, farmakokinetik açıdan üç faktör tarafından değiştirilmektedir.

Bunlar, konjunktival kesedeki ilaç ki-

netiği, korneanın geçirgenliği ve ilacın

gözden eliminisyon hızıdır. Göz prepa-

ratlarında fannakokinetik çalışmaların,

insan gözünde yapılması oldukça zor- dur, bu konudaki az sayıda araştırma

ise sistematik bilgi açısından yetersiz- dir (1, 2). Bu nedenle, ilacın gözdeki absorpsiyon kinetiği için model olarak floreseinin göz içine geçişi seçilmiştir

225 (3-5). Konuyla ilgili çalışmaların

büyük çoğunluğu ise, insan gözünde beklenenden çok farklı sonuçlar venne- mesi dolayısıyla, tavşan ,gözünde

gerçekleştirilmiştir (6-12).

Yakın zamanlara kadar, göze uygu- lana ilaçların dispozisyonu, tek kom-

partmanlı modele göre ifade edilirdi.

Bu model (Şema 1), kısa sürede elde edilen ilaç düzeyleri için başarılı

sonuçlar verilmişse de, ilaç konsan-

trasyonlarının uzun sürelerle tayin

edildiği çalışmalarda bazı sapmalar

gözlenmiştir (13).

~l ^__ u_y_gu_~~an-an~) _d_o_z~ı---.~ ¹

¹

Çoğu ilaç, basit tek kopartmanlı

modele göre incelendiğinde, korneaya çok hızlı penetre oluyormuş gibi görünmektedir. Tek doz ile görülen bu

hızlı penetrasyon, kısa süreli çok doz- lu uygulamalarda ve uzun etkili prepa-

Gözyaşı akışı

ratlarda farklı olmaktadır.

Gözün iki temel kompartmandan

oluştuğunu kabul eden görüşlere göre, ilk kompartman prekomeal alandır

(13, 14), (Şema 2).

1 Prek;meal . 1

~

-

Gözyaşı drenaıı

Prekorneal alandaki başlangıç hac- mi, normal gözyaşı ve damlatılan

çözelti hacminin toplamıdır. Burada sabit bir gözyaşı üretimi ve akışı vardır, damlatılan sıvının drenajı ise damla büyüklüğünün bir fonksiyonu- dur. İkinci kompartman aköz hümördür, ilaç buraya korneadan difüzyonla geçerek ulaşır ve birinci derece kinctiğine göre elimine olur (14). Ancak, bu modelde korneanın dis- pozisyon sürecinde belirgin rolü ol-

mayan tek bir zar olarak kabul edilme- si ve tüm prekorneal dispozisvon sabitlerinin tek bir hız sabitinde top-

lanması eksiklik olarak görülmüştür

(15).

Makoid (13)'in, pilokarpin için

önerdiği dört komparımanlı modelde bu eksiklik giderilmiş gözükmektedir

(Şema 3).

Bu çalışmaya göre, yalnızca bu model, kornea ve aköz hümördcn elde

Prekomcal alan

edilen bulguların her ikisine de uyum

göstermiştir. Bu modeli eleştirenler,

kornea epiteli ile stromanın özgün rol- lerinin ayırdedilmemiş olduğunu öne

Kornea

-

epiteli

Farmakokinetik modeller üzerin- deki bu genel girişten sonra, göze uy- gulanan bir ilacın penetrasyon kine-

tiğinin incelenmesine geçilecektir.

1. GÖZE UYGULANAN İLAÇLARIN PENETRASYON KlNETIG.I

1.1. İlacın Konjunktival Kesedeki Davranışı

Göze uygulanan bir ilaç, önce pre-

Şema 3

sürmüşlerdir (15).

Lee ( 15)'nin yine pilokarpin için

önerdiği model ise aşağıdaki gibidir:

Stroma, endotel, aköz hümör

Şema 4

kornea] gözyruıı filmi ile karışır. Daha sonra korneadan emilerek göz içine geçer (16). Bu nedenle, ilacın gözyaşı

ile karışması ve buradaki kinetiğinin,

gözün ilaç absorpsiyonu üzerinde

doğrudan etkisi bulunmaktadır.

Thombre (17), taşvan gözünde

yaptığı kinetik çalışma sonucu, pilo- karpinin prekomeal dispozisyonunu

Şema S'de görüldüğü gibi

açıklamıştır.

Kornea! absorpsiyon Drenaj

" Prekomeal alan

~onnal gözyruıı

llaç-protein etkileşmesi

G.. b h 1 / Konjunktival absorpsiyon

ozyaşı u ar aşması

Artan biyoyararlılık Azalan biyoyararlılık

Şema 5 Göze uygulanan ilaçların biyoya-

rarlılığmı etkileyen bu prekorneal faktörler, korneadan absorpsiyon ile

yarışır (8, 18). Bir çözelti, göze dam-

latılmasmın ardından, normal gözyaşı

hacmi olan 7.5 µ!'ye gelene kadar dre- najla prekorneal alandan uzaklaşır.

Drenaj, damlatılan çözelti hacminin fonksiyonudur ve ilacın konsanırasyo­

nunu değil, miktarını değiştirir.

Başlangıçta, ilaç miktarı drenaj nede- niyle hızla azalırken, konsantrasyon çok daha yavaş düşer. Gözdeki sıvı

hacmi normal değerine ulaştıktan son- ra ilaç miktarındaki azalma çok daha

yavaşlar. Bu süreç yaklaşık 5 dakika sürer (11,14). Daha sonra, absorpsiyo- nun başlaması ve yeni üretilen

gözyaşının etkisiyle konsantrasyon hızla düşmeye başlar. ilacın korneaya

ÜNLÜ ve ark.

geçişi, prekorneal konsantrasyon, kor- neadaki konsantrasyonun altına düştüğüne kesilir.

Drenaj, sadece absorpsiyonda uygu- lanan dozu kontrol etmemekte, aynı

zamanda kornea epitelinde doruk kon- santrasyona erken ulaşılmasına yol

açmaktadır. Ancak, drenajın bu etkisi,

diğer kayıp mekanizmalannınkindcn

dahaazchr.

Bu eşitlikte Vı, t zamanında pre- korneal alandaki sıvının toplam hac- mi; Qı, normal gözyaşı üretim hızı;

C, prekorneal alandaki ilaç konsantras- yonu; kp, prekorneal alandan absorp-

kp+ kn+ Q, k

,=-

eğrisinin eğiminden bulunan k" deney-

Burada V _{0 ,} O zamanındaki; Vt(S) ise 5. dakikadaki prekorneal alan sıvı

227 Prekorneal alanda sıvı hacmi za- manla sürekli olarak değiştiğinden, tek bir hız sabiti elde etmek mümkün ol- maz. İlaç miktarına göre bulunan zahi- ri hız sabiti, drenaj nedeniyle konsan- trasyona göre bulunandan daha büyük

çıkar. Aşağıdaki bağıntı, ilacın uygu-

lanmasından sonraki ilk 5 dakika içinde, gözyaşı filmi ilaç konsantras- yonundaki değişimi ifade eder (15).

Eşitlik l

siyan hız sabiti ve ~ ise, diğer yollar- la kayıp hızıdır. k, zahiri birinci derece

hız sabiti yardımıyla, parantez içindeki terim bulunabilir.

Eşitlik 2

sel hız sabiti ise, aşağıdaki örnekte

olduğu gibi uygulanabilir.

Eşitlik 3

hacmidir.

Q,, O olursa;

Eşitlik 4

yazılabilir., Buna göre, 25 µI'lik hacim için:

10 µl'lik hacim için:

Hacim azaldıkça hız sabiti yükselir. Q_{1 •} O olı;nadığı durumda, V ı

'ye karşı kı'nin grafiği ı·izilcrek kı'

bulunabilir.

Mishima (3), floresein kullanarak insanlarda yaptığı çahşma sonucu,

gözya!jıyla karışan floreseinin konsan- trasyon undaki azalnıayı, zamanın.

fonksiyonu olarak birinci derece kine-

tiği ile ifade etmiştir.

Makoid (13) de, ^ilacın uygulan-

masından sonraki ilk 5 dakikanın, ab- sorpsiyon için önemini vurgulamış ve prekomeal alandan eliminasyonun, bi-

rınci derece kinetiğine göre

gerçekleştiğini göstermiştir. Ancak bu

çalışmada, prekomeal alandan ^drenajın,

Gözya!jı değişim hızı

Giren sıvının geçiş hızı

Burada Cı gözyaşındaki ilaç kon- santrasyonu; ^kt, gözyaşından uzak-

laşma hızı; A, kornea yüzey ^alanı; L, kornea kalınlığı ve Ca ise, aköz

vctcd

C p o = - - - Yct+ Vo olarak yazılabilir. Burada, Cd, dam-

latılan çözeltideki ilaç konsantrasyonu;

V d ise damlanın hacmidir.

Çalış"manın bulgularına göre,

ilacın prckorneal alandaki dispozisyo- nu, korneadan absorpsiyonu etkile- mekte ve damlatma hacmi küçüldükçe komeaden geçen miktar azalmaktadır.

l_<Jöze d~mlatılan bir pilokarpin

hacme bağlı olduğu gözönüne

alınmamıştır.

Adler (l 9)'in, floresein ile yaptığı çalışmada, yukarıdaki eşitliklerde hız sabiti, lakrimasyonun derecesine ^bağlı olarak 0.05-0.3 dak-1 ^arasında bulun-

muştur. Çözelti iritasyon yaptığında hız sabiti, 1-2 dak-1' e çıkmıştır.

Sieg (ll)'in araştırmasında ise, ıo-2 M pilokarpin çözeltisinde 25 µl

damlatıldıktan sonra, prekomeal alan- daki miktarı 1.6 mg.m1-l olarak bu- lunmv§tur. Himmelstein (14), prekor- neal alandan aköz hümöre ^geçişi

incelediği iki kompartmanlı modelinde

(Şema 2), çözeltinin uygulanmasından

sonra prekorneal alandaki hacim

değişimini a!jağıdaki gibi ifade etmiştir:

Drenajla

kayıp hızı

Aköz hümöre difüzyonla kayıp hızı

Eşitlik 5

hümördeki ilaç konsantrasyonudur.

Prekomcal alandaki ba!jlangıç konsan- trasyonu ise,

Eşitlik 6

çözeltisinin ancak ^% l-2'si gözün iç bölümüne ula!jabilmektedir (20).

Lee (15)'nin ^önerdiği modelde ise

(Şema 4), ilaç geçişi kendiliğinden oluşan ve her aşaması Fick'in birinci

yasasına göre yürüyen bir dizi basit difüzyon evresinden oluşmaktadır.

Araştırmacı pilokarpin ile yaptığı çalışmada, ilacın prekomeal alandaki

ÜNLÜ ve ark. 229

değişim hızını

şekilde

etmiştir. (Eşitlik

ııv

,cp _

---ı:ıı-

- -

konsantrasyonu ve krl ise, drenaj

hız sabitidir. Konjunktivada "sink"

koşullarının olduğu varsayılarak oluşturulan bu ifadeye göre, gözyaşı hızının artması sonucu kalan prekor- neal hacim önemli ölçüde değişmez,

e -k ⁰ t

Eşitlik 9'da Q₀^, normal gözyaşı akışıdır. Bu çalışmaya göre, prekomeal

çünkü yeni gözyaşı üretimi ile ortaya

çıkan hacim alam terkeder; böylelikle prekorneal alanda önemli bir sıvı biri- kimi olmaz. Damlaı:manın ardından,

prekorneal alandaki ilaç konsantrasyo- nunun ifadesi aşağıdaki gibidir:

Eşitlik 8

Eşitlik 9

pilokarpin dispozisyonu ile ilgili hız

sabitleri Tablo l'de belirtildiği gibidir:

Tablo 1: Tavşan Gözünde Pilokarpinin Dağılımına A·:t Parametreler (15)

Parametre kp

kct

kn Qo

Tablo 2'de ise, prekorneal dispozis- yon faktörlerinin göreceli öneminin

anlaşılmasına yardımcı olacak para-

meırel:r gösterilmi~tir.

Veriler gözönüne alındığında, ilaç absorpsiyonu üzerinde prekorneal dis- pozisyon faktörlerinin göreceli etkisi

aşağıdaki gibi sıralanabilir.

Drenaj > V azodilatasyon > Kon- junktival olmayan kayıp > Lakrimas-

B ulıman Değer

0.13 dak-1 0.54 dak-1 8.38 dak-1 0.66 µl.dak-1

yon > Konjunkıival kayıp > Normal

gözyaşı devri > Korneadan absorp- siyon.

Lee (15)'nin çalışmasında elde

ettiği bulgular, tek komparımanlı

modelden daha farklıdır (Şekil 1). Bu- rada görüldüğü gibi, 5 µ1 ve 25 µl'lik hacim ile aynı drenaj hızı elde edil-

miştir. Dolayısıyla, uygulanan hacim yüzünden ortaya çıkan farklılıkların

Tablo 2: Prckomeal Kayıp Faktörlerinin Biyoyararlıhk Üzerine Etkisi (15)

Paralel kayıp faktörü OranAa Oran

sb

Drenaj 0.24 30.4

Normal gözyaşı akışı 0.18 22.1

Gözyaşı artışı 0.13 16.4

Konjunktival absorpsiyon 0.16 20.9

Pilokarpinin vazodilatasyonu 0.03 3.5

Konjunktival olmayan kayıp 0.05 5.9

Tüm faktörler 0.007 1.0

a) A oranı hiçbir paralel kayıp faktörünün olmaması halinde (aköz hümörde eğri

altında kalan alan 9716 µg.mı-1 dak)

b) B oranı bütün paralel faktörlerin bulunması halinde (ak öz hümörden eğri altında

kalan alan 77 µg.mı-1 dak)

-

~:z.o

- :!z.. --"-'-

'

2 5 5 . .ı 2 0.54

;. -

"'

"

- "

"'

~

"'

"

'

::

•O

o.5

il

-

~

ı

·o

"'

<(

1

o

Zaman daki~al

Şekil 1: llaç miktarı sabitken konsantrasyon ve hacmin değişmesinin aköz hümör konsantrasyonu üzerinde etkisi (15)

ÜNLÜ ve ark.

yalnızca drenaja değil, gözyaşı filmin- deki başlangıç konsantrasyonuna da

bağlı olarak anlaşılmaktadır.

Drenajın, gözden absorpsiyonu bu derece etkilemesi, ilacın kornea ile te-

masının artırılarak gözyaşı filmindeki konsantrasyonunun yüksek ve uzak-

laşma hızının az olmasının yararını düşündürmüştür. Viskoz taşıyıcılarla yapılan çalışmalarda (21, 22), gözyaşı

filmindeki konsantrasyonda belirgin

artış gözlenmişse de, gözyaşından ıızaldaşma hızında fazla bir azalma ol- mamıştır. Tc99 m ile yapılan bu

çalışmalarda, uzaklaşma hız sabili 0.06-0.1 dak-1 arasında bulunmuştur.

Chrai (9) ve Green (10), tavşan

231 gözünde viskozite ile gözyaşından uzaklaşma hızının ilişkisini araştırmışlar, 13-15 cps viskozitede hız sabitinin 0.1 dak-l•cte sabitleştiğini

görmüşlerdir.

1.2. Göz İçine Penelrasyoıı

Ki neliği ·

1 2 .1. Korneadan ilaç "U pıake"i

Prekorneal alanda gözyaşı ile

karışan bir ilacın, bir önceki böliimde sözü edilen kayıp yollarıyla uzaklaşan dışında kalan miktarı, kornea ta-

rafından absorplanarak gözün iç bölümündeki aköz lıümöre ulaşır, bu- radan da irise geçer. Göze uygulanan bir ilacın dağılımı Şema 6'da

gösterilmiştir.

Prekorneal

ı ~ ı

.1 ~

!

allan ~ stroma endotel

I

I

kayıp

1 I

iç oda (vitröz)

İris Silier Lens cisim

Şema 6

İlacın kornea ıarafınan absorpsiyo- ı genel

nunuıı, tek kompartmanlı modele göre 16).

ifadesi aşağıdaki gibidir (13,

cJCC ·k,.l

dt ; kp . C to . e - kc C c ^Eşitlik 10 Burada, Cc, korneadaki ilaç kon-

santrasyonu; C_{10 ,} gözyaşındaki başlangıç konsantrasyonu; kc, kornea-

T _in ( k1 / kc) c k, - kc

Gözyaşıyla uzaklaşma hızı, kornea- dan uzaklaşma hızından çok büyük

olduğundan, doruk konsantrasyona

ulaşma zamanı çok kısa olur. Bu süre

dan uzaklaşma hız sabitidir.

Korneada doruk konsantrasyona

ulaşma süresi ise aşağıdaki gibidir:

Eşitlik l 1

tavşan gözünde 5-30 dakika bulun-

muştur (11). Doruk konsantrasyona erken ulaşılması ve absorplanan mik-

tarın az oluşu', alışılmış famıakokine- a) Gozyaşı fılm1ndekı başlangıç konsantrasyonu 8 µg.ml 1 olan pılokarpının korneadaki en yüksek konsantrasyonu 30 µg.g- 1 olarak bulunmuşttır (24).

tik yöntemlerle elde edilen zahiri ab- sorpsiyon hız sabitinin hesaplanandan fazla bulunmasına yol açmaktadır (23).

Bu durum, prekorneal eliminasyon

~

-;- E

Ol :ı

~

c: ::ı

o »

Ul

"'

~

c:

"'

Ul c::

o

""'"

o

"'

~

:o E

:::ı

.c :o N

""

<{

5 10 20 30

yanında, gözaşı ile kornea yüzeyi

arasındaki konsantrasyon farkının hızla azalması nedeniyle de ortaya

çıkmaktadır (13).

60 90 ¹²⁰

Zaman (dakika)

Şekil 2: Pilokarpin çözeltisinin uygulanmasından sonra kornea-ilaç konsantrasyonundaki ^değişim (11) (8, sağlam göz; O, tahriş olmuş

göz)

ÜNLÜ ve ark. ²³³

Şekil 2'de görüldüğü gibi, sabiti 0.06 dak-l'dir. Buna eşlik eden pilokarpinin korneadan "upıake"inin zahiri absorpsiyon hız sabiti ise 0.50 son derece hızlı oluşu, ilacın korneaya dak-1 bulunmuştur. ikinci faz olan iki

kısa sürede bağlandığını (epitel müsin saatlik süre boyunca, zahiri eliminas-

tabakasında adsorpsiyon) düşün- yon hız sabiti 0.016 dak-l'e düşmüştür dürmektedir. Pilokarpinin korneadan (11). Sırama, endotel ve aköz hümör eliminasyonunun iki fazlı olduğu ile aynı çalışma tekrarlanmış, tek fazlı

görülür. llk faz, 5 dakikalık doruk absorpsiyon ve eliminasyon süresinden sonra 20-30 dakika kadar gözlenmiştir. Çalışmaya ait farmako- sürer. Buradaki zahiri eliminasyon hız kinetik bulgular Tablo 3'dedir:

Tablo 3: Pilokarpinin Kornea ve Aköz Hümördeki Dağılımına ait Fannakokinetik Bulgular (11)

Doku Doruk zamanı (dak.) kabs. (dak-1) k₀ (dak- 1)

Epitel 4 0.50 0.06, 0.02

Stroma-endotel 20 0.09 0.021

Aköz hümör 20 0.08 0.017

Stroma-endoıel ile aköz hümör Epiteldeki salım hızı, aközdeki ilaç ki- verilerinin benzerliği, pilokarpinin bu ^neliği için hız sınırlayıcı bir faktördür.

iki doku arasında tek bir faz olacak Uygulamadan hemen sonra,

şekilde serbest difüzyonuyla korneadaki konsantrasyonu doğru açıklanabilir. Pilokarpinin korneadan olarak saptamak oldukça zordur. Doruk

geçiş mekanizmasında, endotelin et- konsantrasyona ulaşıldıktan sonra,

kinliği bulunmamaktadır; epitelin genellikle konsantrasyon azalmaya böyle bir rolü vardır (11, 13). Normal _başlar. Bunun için,

o

gözde, aköz hümörden eliminasyon ekstrapolasyon ve cco'ın bulunması yarı ömrü 42 dakika iken, epiteli kolay olur. kı'nin kc'den çok büyük

çıkarılınış gözde 34 dakikaya inmiştir. olması nedeniyle,

kpCı

Cc₀= - - kpCı/k1 ^Eşitlik 12

kı - kc

yazılabilir. Bura da Cco, gözyaşı- Grass ve Robinson (25, 27), kor- kornea geçiş katsayısı kp'nin hesaplan- neal ilaç penetrasyonunun, hidrofilik

masında kullanılır. ve lipofilik ilaçlar için farklı mekaniz- Tablo 4 'de çeşitli ilaçlar için he- malarla gerçekleştiğini belirtmişlerdir.

saplanmış kornea! geçirgenlik değerleri Hidrofilik bileşikler için hız sınırlayıcı

görülmektedir. etken epitel iken, lipufilik bileşikler

'

Tablo 4: Tavşan Kornea Epitelinin Çeşitli 11açlar lçin Geçirgenlik Değerleri (16)

İlaç Pilokarpin

Dekz.ameıazon

Timolol Epinefrin

Dipivalil epinefrin için stroma bu etkiyi göstennektedir.

Çalışmacılara göre, korneadan absorp- siyon hem partisyon katsayısı,hem de molekül ağırlığına bağımlı olarak

"por"dan geçiş mekanizmasıyla açıklanabilir. Hidrofilik maddeler, hücreler arası boşluklarla birikerek

geçiş yaparken, lipofılikler membranın

lipid yapısıyla bütünleşerek pcnetre olurlar.

Korneadan absorpsiyon, ilacın uy-

gulanmasından 4-5 dakika sonra kesi- dCc _;kaCa-kcCc

dt

-dCa ; kcCc- kaC .- k₀C a dt

Buraka, ka ve kc, sırasıyla aköz- kornea ve kornea-aköz geçiş kat-

sayılandır. Korneadaki sıvı hacmine göre ifade edilmişlerdir. Cc ve Ca ise, rca = kafkc olur. ka ve kc, aköz hümör hacmine göre geçiş hız sabitlcridir.

Şekil 3 ve 4 incelendiğinde, eğrilerin benzer olduğu ve birinci dere- ce kinetiğine uydukları görülür. !ç oda konsantrasyonu başlangıçta artar,

5.2 - 7.3 33 14.38 1 53

lir, çiiııkü eliminasyon anar ve kornea yüzeyinde ilaç birikimi fazlalaşır.

1.2.2. flacın Gözün

iç

Geçişi

llacm konjunktival keseden kaybı hızlı olduğundan, korneadan absorp- siyonun 5 dakikada _kesildiği belirtil-

mişti. Absorplanan ilaç iç odaya geçer, burada aköz akış ile taşınarak difüzyon yoluyla dolaşıma karışır. iki kompart-

manlı bir model için geçiş kinetiğine

ait bağıntı şöyle yazılabilir:

Eşitlik 13

Eşitlik !4

kornea ve aköz hümör konsantrasyon- larını göstennektedir. Kornea ve aköz hümör arasındaki kararlı durum

dağılım oranı ise,

Eşitlik 15

doruğa ulaşır ve üssel olarak azalır.

Azalan fazdaki eğim (A), zahiri elimi- nasyon hız sabitini, (B) ise zahiri ab- sorpsiyon hız sabitini verir. A ve B

değerleri birlikte, kornea-aköz geçiş katsayısı ve iç odadaki kayıp kat-

sayısının fonksiyonudur.

ÜNLÜ ve ark.

-10-"

E ai

c:

"'

"'

c: o

"'

o

o

o.

o'

A

2 3 Zaman

4 5 6 ( s aaı)

235

Şekil 3: Tavşan gozune befunolol uygulanmasından sonra, kornea (noktalı doğru) ve iç odadaki konsantrasyon değişimi (16)

7 E

°'

c: ~

o >

"'

"'

::

c: 10

"'

"'

c: o

"'

c:

"

"'

"

u.

-·

10

• \8

. ..

2 3 4 5 6 7 Zaman (saat)

Şekil 4: İnsan gözüne floresein uygulanmasından sonra kornea (kesiksiz doğru)

ve ak.öz hiimördeki konsantrasyon değişimi (16)

Makoid (13), uygulamadan 5-6 saat sonra, korneadaki pilokarpin miktannı

aköz hümörden üç katı fazla bularak, kornea epilelinin depo görevini

doğrulamıştır. Buna karşılık beta adre- nerjik blokörler için endotel tabakası, hız sınırlayıcı faktör olınaktadır.

Sieg (11), korneadan peneırasyonu

birinci derece kinetiğine uygun bulurken, Lazare (24) sapmalar

gözlemiştir. Bu durumu da göz doku-

larında dağılımın yavaş olması ve uzun süre dengenin kurulamamış ol-

masına bağlamıştır.

Zahiri dağılım hacmi, topik olarak göze uygulanan ilaçların da dispozisyon özelliklerini tanımlamak

için uygun bir parametredir.

Proteinlere bağlanma, gözün

pigmenıasyonu ve ilacın kendisine ait farmakolojilc etkiler, gözdeki ilacın dağılım hacmini etkileyen faktörlerdir.

Conrad (28), pilokarpin ve inülinin zahiri dağılım hacimlerini hesaplamış

ve klerenslerini sırasıyla 33.9 µl.dak-1 ve 4.59 µı.dak-1 olarak bulınuştur (Cl

; V dk). Yüksek dağılım hacmi ve klerensin, dokuya geçişin fazla

olduğunu gösterdiği bilinmektedir.

Sıeroidler için, dağılım hacmi, iç

odanın gerçek hacmine eşittir. Bunun nedeni, albino irisde steroidlerin birikmesidir. Beta adrenerjik blokörlerde ise, göz dokularına bağlanın~ nedeniyle daha büyüktür.

iris ve silierde, aközden daha yüksek konsantrasyonlarda bulunurlar (16).

Francoeur (29), geliştirdiği in s.itu kor- nea! perfüzyon sistemi ile pilokarpinin

dağılım hacmini ve klerensini sap-

tamış ve bunun kornea! "uptake"in tayininde kullanılabileceğini belirt-

1.2.3. Göz içi Farmakokinetiifi İlaç aköz hümöre girdikten sonra tüm göze dağılır. Gözün iç odası,

kornea, iris, silier cisim, lens ve

viıröz ile yakın temastadır. Bu nedenle, iris ve silierdeki ilaç konsantrasyonu aköz hümörinkine paralel gider (13).

Absorplanan ilacın yaklaşık % 75'i lens ve vitröz depolarına geçer. Daha önceki çalışmalar, lensin iç ve dış kısımları arasında önemli bir konsantrasyon farkı olduğunu göstermiştir. llaç önce iç odaya penetre

olduğundan, lensin ön yüzeyindeki

konısantrasyonu daha yüksek ola-

caktır. Vitrözün yapısındaki fibriller, ufak moleküllerin difüzyonunu engel- lemez. Böylelikle, vitrözden difüzyon göreceli olarak hızlıdır ve konsantras- yon farla azdır.

Pek çok ilaç, göz içinden aköz hümörün hareketi ile uzaklaşır, bir miktar da sistemik kayıp olur. İlacın

oküler enzimlerle metabolizması da gözönüne alınmalıdır.

Pilokarpinin eliminasyon hızının,

aköz hümör akış hızından çok daha küçük olduğu bulunmuştur (13).

Bunun nedenleri şunlardır: Korneadan aköze geçiş yavaştır; kornea depo rolü oynar. İris ve pigmentleri de bu etkiyi gösterir; ya da yavaş hızlarda reseptör

bağlanması olur. Tablo 5'de Makoid (13)'in yaptığı çalışmanm bulguları

görülmektedir (Şekil 5). Pilokarpinin dispozisyonuna ait birinci derece hız

sabitleri aşağıdaki gibidir.

miştir.

'---~---~~~~~~~~_!__~~~~~~~~~~~~~·

ÜNLÜ ve ark. 237

SJıJıi.I. I!allilı~ ^-ı

k, (kayıp) 5.71 x 10 -1

kp ^{6.20 x 10 -3} k' _c 4.85 x IO ^-2

kc'.

ka ^8.89 x ıo-³

k'

Tablo 5: Pilokarpinin Göz Dokularındaki Dağılımı (13)

Gözlenen parametre Kornea Aköz Sili er İris Lens Vilröz Model doku büyüklüğü

(mg) 50

Gözlenen doku

büyüklüğü (mg) 53.1 AUC (µg-dak) mı-1 25.4

Miktar (µg) 0.75

Uygulanan doz(%) 1.1 Absorplanan miktar

(bağıl,%) 100

1.2.4. Doku ve Pigment/ere ilaç

Baglanması ve Farmakokinetik

Sonuçları

Pilokarpinin göz dokuları ve serum proteinlerine bağlandığı, iris ve silier cisimde .biriktiğinden söz edilmişti

(30). Bu nedenle pilokarpinin farma-

kokinetiği dört kompartınanlı modele

oturtulmuştur (13). Bundan başka pilo- karpin göz dokularında metobolize ol-

maktadır (31), ancak ilacın göziçi far-

makokinetiği üzerinde çok yavaş bir etkisi vardır.

Bazı ilaçların melanine bağlandığı

250 20 20 250 1000

300 20.7 19.7 257 1077 27.2 2.17 2.17 6.4 11.82 0.8 0.064 0.064 0.19 0.35 1.2 0.1 0.1 0.28 0.52

110 8.8 8.8 26 48

ve pigment yardımıyla gözde daha çok

biriktiği bilinmektedir (32-34). Albino gözdeki iris ve silierde ilaç birikimi az olur ve ilaç dağılımındaki kararlı

duruma çabuk ulaşılır. Sonuç olarak, aköz, kornea ve iç odadaki konsantrasyonlar aynı hızla azalır,

böylelikle iki kompartmanlı modele uyan bağlantılar uygulanabilir.

2. Göze Uygulanan İlaçların Klinik Yanıtlarının Kinetiği

2.1. Göz İçi Basıncı Yanı­

tının Farmakokinetiği

Göz içi basıncı tam olarak

- ^-

'7

-

ai 1.0

!

-

^!D

.• il

..

::ı cı

c:

•

o

•

>

"

"'

"'

~ il A

-;:::0.10 :- _Ll.

"' ^-

"' ^-

c: o

-

.><

-

@

i

o

_"' •

·-

• _~

0.01

. ^. . . .

2 4 6 8 10 12

Zaman (saat)

Şekil S: Pilokarpinin, aköz hümör (GI ), iris (O) ve silierdeki (ti)

konsantrasyonlarının karşılaştırılması (13) ölçülebildiğinden, glokomda kul-

lanılan ilaçlarla yapılmış pek çok

çalışma vardır. Ancak bu yanıta ait kinetik, biyofazdaki ilaç konsantrasyo- nu ve yanıt arasındaki ilişkiyi gösteren basit bir şema ile açıklanamaz.

Gerçekte, göz içi basıncı değişimi ile konsantrasyon değişimi arasında belirgin bir gecikme süresi vardır.

Nonnalde gözlerden biri test, diğeri

ô. P;

x · - - -_ı-Pi-9

Burada Xi, ilaç konsantrasyonu;

ô.Pi , göz içi basıncı azalması; Pi ise, göz içi basıncıdır.

de kontrol için kullanılabilir. Aynca,

aynı gözde ilaç uygulanmadan Jnce ve sonraki göz içi basınçları ölçülerek de

karşılaştırma yapılabilir; kontrole göre

% azalma (35) ya da basınçtaki % azalma veya azalma oranı (36) gibi ifade edilir. ilacın yaptığı göz içi

basıncı azalması ile basıncın kontrol düzeyi arasındaki ilişki doğrusaldır. Bu

ilişki aşağıdaki ifadeyle tanımlanır.

Eşitlik 16

Uzun süreli antiglokom ilaçlarda etkisinin bitiş zamanı, göz içi

basıncının zamana karşı değişimi

/

ÜNLÜ ve ark.

ilişkisinin eksıraspolasyonu ile elde edilebilir. Etki süresi, ilaç konsant- rasyonu ile de ilişkili olabilir.

Buna bir örnek, Şekil 6'da

gösterilmiştir.

Buradaki ilişki doğrusaldır ve birinci derece kinetiğine uymaktadır.

Gözdeki konsanırasyon ile göz içi

basıncı arasındaki ilişki bilinme-

diğinden, regresyon doğrusunun eğimi,

12

10

-

"'

"'

Ql ^~ 6

:::ı

"'

-"' 4 w

2

_////1 l

o

ilaç

Şekil 6: Befunolol konsantrasyonu

arasındaki ilişki (16) 2.2. Pupil Yanıtlarının Far-

makokinetiği

Başlangıç pupil çapı (D₀) ve ilaç

uygulanması sırasındaki pupil çapı (D)

değerleri yardımıyla yanıt pararneıresi

(RP) bulunur: (Eşitlik 17 ve 18).

Doruk konsanırasyonda ölçülen pupil çapı ile hesaplanan RP, ilaç

239

ilacın eliminasyon hız sabiti yerine, etkinin azalma hızı olarak tanımlanır.

Eğrinin eksırapolasyonu en düşük et- kin konsanırasyonu verir. Etkinin azalma hızı ve en düşük etkin konsan- trasyon, lıipotansif ilacın belli bir konsantrasyondaki etki süresini tah- min etmeye yardımcı olur. Do-

layısıyla, preparatın konsanırasyonu

ve uygulama sıklığının belirlenmesi mümkün olur.

0.25 0.5 1.0

konsantrasyonu (⁰/o)

ile hipotansif etkinin ortalama süresi konsantrasyonuna karşı grafıklenir. Bu

ilişki pilokarpin için Şekil 7'de görülmektedir.

Şekilde, eğimi bire çok yakın doğruya bakıldığında, RP'nin biyofaz- daki ilaç konsantrasyonuyla orantılı olduğu görülür. Tek bir doz ilaç

uygulanmasının ardından pupil

yanıtının, zamanın fonksiyonu olarak

Dd-D

RP = - - (miotik ^yamı)

D - 1 ^Eşitlif 17

D-0₀

RP = - - (midriatik yanıt)

8.5 -D ^{Eşitlik 18}

·-_<!)

Q)

-

E

"'

~

"'

-

"'

;>-

10¹

10 o

"

_, 10

"

_,

10 ^-4 10

•

•

ııi' 10 ^-ı

_,

10

Konsantrasyon

_,

(g_ mi )

Şekil 7: Pilokarpinin konsantrasyonu ile yanıt parametresi arasındaki ilişki (16)

matematiksel ifadesi insan gözünde

belirlenmiştir (37).

Salazar (38), bir antikolinerjik

ilacın sıçanlarda i.v. uygulanmasından

sonra ortaya çıkan midriatik yanıttaki

azalmayla, ilaç eliminasyon sabitini

hesaplamış, doz-yamı ilişkisini belirlemiştir. Smolen (39), i.v.

uygulamayla elde edilen ^doz-yanıt

ilişkisine dayanarak, sfinkter kasın biyofazındaki ilaç konsantrasyonunu gösteren parametreller arasında pupil

yanıtını belirlemek için bir fonksiyon

geliştirmiştir.

2.3. Sikloplejik Yanıtların Farmakokinetiği

Burada maksimum yanıt sıfır

uyum durumu (akomodasyon)

olmalıdır.

RP ^Eşitlik 19

ÜNLÜ ve ark.

Eşitlikteki 6₀^, ilaçtan önceki, 6 ise ilaçtan sonraki uyum geniş­

lik!eridir (refraktif değişimler).

Sikloplejik yanıt için gecikme süresi ve doruk zamanı, pupil

yamtındakine benzer. Bu da ilacın irise

ulaşması için geçen zamanın, sfinktere

ulaşması için geçen zamana eşit olduğunu gösterir.

Doza bağlı olarak alınan yanıtın

analizine aiı yöntemler, ilaçların

gözün iç bölümlerine absorpsiyon ve eliminasyon hızları konusunda bilgi verir. Bu parametrelerin bilimesiyle,

farklı uygulama şekilleri (tek ya da çok damlalı çözelti, merhem, ilaç

dağıtım sistemleri) ile göz içi ilaç

konsantrasyonlarının grafikleri elde edilerek hastanın gereksinimine uygun doz rejimi planlanabilir.

KAYNAKLAR

ı. Linn, M.L., Jones, L.T., "Rate of Lacrimal Excretion of Ophthalmic Vehicles", Am. J. Oplıibalmol., 65, 76-78, 1968.

2. Krohn, D.L., Breitfeller, J.M.,

"-Transcorneal Flux of Topical Policarpine to the Hum an Aqueous", Am. J. Ophthalmol., 87. 50-56, 1979.

3. Mishima, S ., Gasset, A., Klyce, S.D., Baum, J.L., "Determination of Tear Volume and Tear Flow", Invest.

Ophthalmol., 5, 264-276. 1966.

4. Anderson, R.A., Cowle, J.B.,

"Influence of pH on the Effect of Pilocarpine on Aqueous Dynamics", Brit. J. Ophthalmol., 52, 607-611, 1968.

5. Benedetto, D.A., Shah, D.0., Kaufman, H.E., "The Instilled Fluid Dynamics and Surface Chemistry of Polymers in the Preocular Tear Films", Invest. Ophthalmol., 14, 887-902, 1975.

241 6. Maurice, D.M., "Structure and Fluids Involved in the Penetration of Topically Applied Drugs. Clinical Phannacology of the Anterior Segment", Int. Ophlhalmol. Clin., 20, 7-20, 1980.

7. Benson, H., "Permeability of the Comea to Topically Applied Drugs", Arcb. Opbthalmol., 91, 313-327, 1974.

8. Chrai, S.S., Makoid, M.C., Eriksen, S .P ., Robinson, J .R., "Drop Size and Initial Dosing Frequency Problems of Topically Applied Ophthalmic Drugs", J. Plıarm. Sel., 63, 333-338, 1974.

9. Chrai, S.S., Robinson, J.R.,

"Ocular Evaluation of Methylcellulose Vehicle in Albino Rabbits", J. Pharm.

Sel., 63, 1218-1223, 1974.

10. Green, K., Downs, S., "Ocular Penetration of Pilocarpine in Rabbits", Arch. Ophthalmol., 93, 1165-1168, 1975.

11. Sieg, J.W., Robinson~ J.R.,

"Mechanistic Studies on Transcomeal Permeation of Pilocarpine", J. Pharm.

Sel., 65, 1816-1822, 1976.

12. Sieg, J.W., Robinson, J.R.,

"Vehicle Effects on Ocular Drug Bioavailability I. Evaluation of Fluorometholone", J. Pharm. Sci., 64, 931-936, 1975.

13. Makoid, M.C., Robinson, J.R.,

"Phamıacokinetics of Topically Applied Pilocarpine in the Albino Rabbit Eye",

J. Pharm. Sel., 68, 435-442, 1979.

14. Himmelstein, K.J., Güvenir, 1., Patton, T.F., "Preliminary Pharmacokinetic Model of Pilocarpine Uptake and Oisribution in the Eye", J.

Pbarm. Sel., 67, 603-606, 1978.

15. Lee, V.H., Robinson, J.R.,

"MeChanistic and Quantitative Evaluation of Precomeal Pilocarpine Disposition in Albino Rabbits", J.

Pharm. Sel., 68, 673-684, 1979.

16. Mishima, S., "Clinical Pharmacokinetics of the Eye", Invest.

Opbthalmol. Vls., 21, 504-541, 1981.

17. Thombre, A.G .• Himmelstein, K.J., "Quantitative Evaluation of Topically Applied Pilocarpine in the Precomeal Area", J. Pharm. Sci., 73, 219-222, 1984.

18. Chrai, S.S., · Robinson, J.R.,

"Binding of Sulfisoxazole to Protein Fractions of Tears", J. Pharm. Sel., 65, 437-439, 1976.

19. Adler, C.A., Maurice, D.M., Paterson, M.E., "The Effect of ·viscosity of the Vehicle on the Penetration of Fluorescein into the Human Eye", Exptl. Eye Res., il, 34-42, 1971.

20. Chrai, S .S ., Robinson, J.R.,

"Corneal Permeation of Topical Pilocarpine Nitrate in the Rabbit", Am.

J, Opbthalmol., 77, 735-739, 1974.

21. Hardberger, R., Hanna, C., Boyd, C.M., "Effects of Drug Vehicles on Ocular Contact Time", Ar c h.

Ophthalmol., 93, 42-45, 1975.

22. Trueblood, J.H., Rossomondo, R.M., Carlton, W.H., Wilson, L.A.,

"Comeal Contact Times of Ophthalmic Vehicles", Arch. Ophtbalmol., 93, 127-130, 1975.

23. Wagner J.G., Nelson, E.,

"Percent Absorbed Time Plots Derived From Blood Level and/or Urinary Excretion Data, J, Pbarm. Sel., 52, 610-611, 1963.

24. Lazare, R., Herlington, M.,

"Pi.locarpine Levels in the Eyes of Rabbits Following Topical Application", Exptl. Eye. Res., 21, 281-287, 1975.

25. Grass, G., Robinson, J.R.,

"Relationship of Chemical Structure to Corneal Penetration and Influence of Low-Viscosity Solution on Ocular Bioavailability", J. Pharm. Sel., 73,

1021-1027, 1984.

26. Grass, G.M., Robinson, J.R.,

"Mechanisms o'f Comeal • Drug Penetration I: in Vivo and in V itro Kinetics", J. Pharm. Sel., 77, 3-14, 1988.

27. Grass, G.M., RobinsQn, J.R.,

"Mechanisms of Corneal Drug Penetration Il: Ultrastructural Analysis of Potential Pathways for Drug Movement", J. Pbarm. Sel., 77, 15-23, 1988.

28. Conrad, J.M., Robinson, J.R.,

"Aqueous Chamber Drug Distribution Volume Measurement in Rabbits", J.

Pbarm. Sel., 66, 219-224, 1977.

29. Francoeur, M., Patton, T.F.,

"Kinetics of Comeal Perfusion in situ I.

Evaluation of System and Uptak:e of Ethyl p-Aminobenzoate in Rabbits", ini. J. Pharm., 2, 337-342, 1979.

30. Newsome, D.A., Stern, R.,

"Pilocarpine Absorption by Serum and Ocular Tissues", Am. J.

Opblbalmol., 77, 918-922, 1974.

31. Ellis, P.P., Littlejohn, K., Deitrich, R.A., "Enzymatic Hydrolysis of Pilocarpine", I n ve s t.

Ophthalmol., il, 747-751, 1972.

32. Pati!, P.N., "Cocaine-Binding by the Pigmented and Non-Pigmented Iris and its Relevance to the Mydriatic Effect", Invest. Opblhalmol., 11, 739-746, 1972.

33. Lyons, J.S., Krohn, D.L.,

"Pilocarpine UptakebyPigmented Uveal Tissues", Am. J. Ophlhalmol., 75, 885-888, 1973.

34. Patil, P .N ., J acobowitz, D.,

"Unequal Accumulation of Adrenergic Drugs by Pigmented and Nonpigmented Iris", Am. J. Ophthalmol., 78, 470-477, 1974.

35. Zimmerman, T.J., Kaufman, H.E., "Timolol, Dose-Response and Duration of Action", Ar c h.

Ophtbalmol., 95, 605-607, 1977.

ÜNLÜ ve ark.

36. Drance, S .. , Nash, P.A., "The Dose Response of Human Intraocular Pressure to Pilocarpine", Can. J.

Ophtbalmol •• 6, 9-13, 1971.

37. Davanger, M., "The Pupillary Dilatation Curve Af ter Mydriatics ", Acta Opbtbalmol., 49, 565-571, 1971.

38. Sa!azar, M., Shimada, K .• Pati!.

243 P .N.. "iris Pigmentation and Atropine Mydriasis", J. Pharmacol. Exptl.

Ther., 197, 79-88, 1976.

39. SmoJen, V.F., "Determination of Time Course of in vivo Pharmacological Effects from in vitro Drug Release Testing", J. Piıarm. Sd., 60, 878-882, 1971.

Cesaret;

da yerine oturup dinleyebilmektir.

Cari Herman VOSS