değişiklikler ilacın;

(1)

İlacın yapısında meydana gelen kimyasal

değişiklikler ilacın;

 farmakolojik aktivite,

 toksisite,

 fizikokimyasal özellikler,

 etki süresi ve

 farmakokinetik özelliklerinde değişikliklere neden

olur.

(2)

• Metabolizma, ilaçların vücuttan atılımı için

çok önemli bir mekanizmadır.

• Böbreklerden ancak çok küçük moleküller

veya fizyolojik pH'da iyonize olabilen bileşikler

atılabilir; lipofilik bileşikler ise tübüllerden

(3)

• Lipofilik bileşikler, yapılarında bir değişiklik olmazsa,

organizmada uzun süre kalır ve yağ dokularında veya

çeşitli

dokularda

birikirler

(ilaçların

çoğu

lipofilik

karakterdedir).

• Bu nedenle organizma, lipofilik bileşikleri vücuttan

atılabilecek hidrofilik ürünlere çevirecek enzim sistemleri

geliştirmiştir.

(4)

N O N H NH₂ Asetilasyon N O N H NH O C H₃ Hidroliz N O OH + CH₃CONHNH₂ İzoniazid Asetilizoniazid İzonikotinik asit

Asetil hidrazin (toksik)

Metabolizma, bir detoksikasyon (detoksifikasyon) reaksiyonudur. Fakat bazı durumlarda metabolit daha toksik olabilir.

(5)

İlaç Metabolizma Yolları

1- Faz I Reaksiyonları (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz,

hidratasyon vb)

(6)

1- Faz I reaksiyonları

Amacı, moleküle polar bir fonksiyonel grup

kazandırmaktır.

(7)

Polar bir fonksiyonel grup kazandırma, hidroksilasyon reaksiyonlarında olduğu gibi moleküle yeni bir fonksiyonel grup katmak veya var olan bir fonksiyonel grubu değiştirmek (örneğin, esterlerin karboksilli asit ve alkollere hidrolizi, alkollerin asitlere oksidasyonu, aldehit ve ketonların alkollere redüksiyonu gibi) şeklinde olmaktadır.

Bu şekilde, molekül daha polar ve daha kolay atılabilir hale gelmektedir.

(8)

1. OKSİDASYON REAKSİYONLARI

Aromatik oksidasyon (Aromatik hidroksilasyon)

Alken epoksidasyonu

Alifatik ve alisiklik karbon atomlarının oksidasyonu

Bir sp2 _{merkeze komşu karbonların oksidasyonu}

(Benzilik, allilik ve karbonil veya imine -konumunda bulunan karbon atomlarının oksidasyonu)

Karbon-azot sistemlerinin oksidasyonu

(Oksidatif N-dealkilasyon, oksidatif deaminasyon, N-oksit oluşumu, N-hidroksilasyon)

Karbon-oksijen sistemlerinin oksidasyonu (Oksidatif O-dealkilasyon)

Karbon-kükürt sistemlerinin oksidasyonu

(Oksidatif S-dealkilasyon, S-oksidasyon, desülfürasyon)

(9)

2. REDÜKSİYON REAKSİYONLARI

Karbonil (aldehit, keton) redüksiyonu Nitro redüksiyonu

Azo redüksiyonu

3. HİDROLİZ REAKSİYONLARI

(10)

Aromatik Hidroksilasyon

OH OH H H O HO OH

Naftalen Aren oksit (kanserojen) _%95 %5

(11)

Alifatik Hidroksilasyon

(12)

Epoksidasyon

ox

O Benzopiren _{Benzopiren-4,5-epoksit}

(13)

N-Dealkilasyon

N N Cl O CH₃ N N Cl O OH N N Cl O H + CH₂O Diazepam

(14)

(15)

(16)

Oksidatif Deaminasyon

NH₂ CH₃ Amfetamin NH₂ CH₃ OH Dayanıksız ara ürün CH₃ O + NH 3 Fenil aseton

(17)

N-Oksidasyon

N

CH₃

(18)

(19)

Dehalojenasyon

Cl Br F F F ox OH F F F O F F F ox ox O F F F OH Halotan

(20)

2- Redüksiyon Reaksiyonları

Azo bileşikleri N H₂ NH₂ N N S O O NH₂ Prontosil N H₂ NH₂ NH₂ + N H₂ S O O NH₂ Sülfanilamid Nitro bileşikleri NHCOCHCl₂ N + O -O O H OH NHCOCHCl₂ O H OH N H₂ Kloramfenikol

(21)

Heterosiklik halkalı bileşikler Çifte bağlar R O N N N H₂ Halka yarılması R N H 2 OH N NH R _R' _R _R' Disülfürler R S R' S R SH R' S H +

(22)

Hidroliz reaksiyonları

Ester hidrolizi Et Et N H₂ O O N Prokain Et Et N OH N H₂ O OH + plazma esteraz Amid hidrolizi Et CH₃ CH₃ NH O NH

Monoetil glisil ksilid

amidaz Et NH O O H CH₃ CH₃ NH₂ +

(23)

Faz II (konjügasyon) reaksiyonları, moleküle sülfat, glukuronik asit

gibi küçük, polar, iyonize olabilen grupların enzimatik olarak katıldığı, bir anlamda sentez reaksiyonlarıdır.

Bu reaksiyonlar sonucunda oluşan konjügatlar (Faz II metaboliti), çoğunlukla idrarla atılırlar.

Glukuronik asit konjügasyonu (glukuronidasyon) Sülfat konjügasyonu (sülfatasyon-sülfasyon)

Amino asit (glisin, glutamin ve diğer) konjügasyonu Asetilasyon

(24)

Glukuronidasyon O OH OH UDPGA O OH O Glukuronik asit

(25)

Sülfasyon/Sülfatasyon OH O N H C H₃ OH O N C H₃ S O O O H Parasetamol

(26)

Metilasyon O H OH OH NH₂ O H OH OH NH CH₃ Noradrenalin

(27)

Asetilasyon N O NH NH₂ N O NH NH O C H₃ İzoniazid

(28)

Amino asit konjugasyonu O OH O NH O O H Benzoik asit Glisin Hippürik asit

(29)

Metabolizmanın ilaç aktivitesi üzerine etkisi ve

yeni ilaç geliştirmedeki önemi

• Faz II reaksiyonları sonucunda genellikle inaktif metabolitler

oluşurken,

• Faz I reaksiyonları sonucunda;

• Farmakolojik etkinin azalması- Deaktivasyon • Farmakolojik aktivitenin artması- Aktivasyon • Toksisitede artış- İntoksikasyon

değişiklikler ilacın;

İlacın yapısında meydana gelen kimyasal