Farmakokinetik İlac

FABAD Farın. Bil. Der.

7, 89 -101; 1982

FABAD, J. Pharm. Sci.

7, 89- 101, 1982

Farmakokinetik İlac

Etkilesmeleri il

~ . ^~

.

Gül AYANOÖLU (*)

. özet : Farmakokinetik ilaç etkileşmeleri, ilaçların birbirleri ile absorpsiyon, ^dağılım, metabolizma ve/veya eliminasyon düzeyjnde et-

kileşmelerini kapsamaktadır. Ve bunlar sonucunda bir ilaç ^diğerinin etkisini artt:ırabilir, az<1ıtabilir veya değiştirebilir.

Absorpsiyon düzeyindeki etkileşmeden özellikle absorpsiyonü zor olan ilaçlar etkilenir. Bu düzeydeki etkileşmelere ortamın pH'sı, mide barsak kanalının motilitesi, salgıları, iyon çifti, kompleks ve selat teş­

kili gibi çeşitli fizyolojik ve fizikokimyasal nedenler sebep olabilir.

Çeşitli. vücut proteinlerine, özellikle plazma proteinlerine bağlanma

düzeyindeki yarışma sonucu .bir ilaç diğerinin dağılımını etkileyebilir.

Bu tip etkileşme özellikle oral anti.koagülanlar, oral hipoglisemik ajan- lar ve bilirubin için önemlidir.

Biyotransformasypn düzeyinde etkileşme iki çeşittir : enzim indük- siyonu yapan bileşikler genel olarak bu enzimler tarafından yıkımla­

nan · ilaçların biyotransformasyonunu hızlandırarak etkinliğini azaltır­

lar. Ancak metabolitlerin aktif veya toksik olduğu hallerde indüksiyon

diğer ilacın etkinlik veya toksisitesini arttırır. Bazı ilaçlar ise enzim inhibisyonu yaptıklarından bu. enzimler tarafından yıkımlanan ilaçla- rın etkinlik veya toksi&ltelerincİe artmaya neden oii.ırlar, Böbreklerden

ıtrah düzeyinde etkileşme ise idrar pH sının değişmesi veya tubüler sekresyon düzeyinde yari.şma sonucu olmaktadır.

Bu yazımızda :FarmakokineÜk ilaç Etkileşmeleri üzerindeki litera- tür derlemesinin son kısmını teşkil eden biyotransformasyon düieyiıi­

deki etkileşmeler ile böbreklerden itrah düzeyindeki etkileşmeler veril- mektedir.

PHARMACOKINETIC DRUG INTERACTIONS i l

Sumınary : Pharmacokinetic drug interactions covers the · interac- tions during absorption, distribution, biottansformation and/or excre- tion. As a result of these interactions, one drug can increase ·or decrease

'the ··activity of ·another drug or cause qualitative changes in .its eff_~ct. :.

(*) H. ü. Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji -Bölümü, Hacettepe -Ankara.

89

Drug absorption can be altered by changes in gastrointestinal mo- tility and changes in the pH of gut fluids, binding or chelating can occur Drior to absorption and drugs can cause gastrointestinaı lesions which may decrease the absorption of other drugs.

Interaı,ction can occur as a result of competition for binding to various proteins. The concentration of some acidic drugs at the sites of action can be altered as a result of displacement from plasma pro- tein binding sites. This type of interaction is especially important for oral anticoagulants, oral hypoglyceamic agents and bilirubin.

Drug metabolism can be accelerated by administration of compo- unds which cause induction of liver mtcrosomal enzymes and the usual result is decreased pharmacological activity and toıerance. There are some exceptions where induction c·auses increase in the toxicity of a drug sin,ce the metabolites are toxic. Conversly, one drug may inhibit the metabolism of another causing cumuıation and toxicity.

Interaction during excretion is observed as a result of changes in urine pH or competition for a.ctive renal tubular secretion.

In this arti,cle the interactions in biotransformation and excretion levels from kidneys, which forms the last part of our literature review on pharmacokinetic drug interactions, are stated.

Bu konu üzerindeki ilk ^kısım­

da ADME tipi etkileşmelerin absorp- siyon ve proteinlere ^bağlanma düze- yi ile ilgili ^yayınlar gözden geçiril-

mişti. Bu ikinci kısımda ise biyo- transformasyon düzeyinde ve b0b- reklerden ıtrah düzeyinde olan et~

kileşmelere ait ^yayınlar gözden ge- çirilecektir.

lir. Etkilenen yolakların ilaçların

detoksifikasyon veya aktivasyonla-

rından sorumlu olmalarına göre, bu yolakların etkilenmesi ile farma- kolojik aktivitede azalma veya art- ma gözlenebilir. Bu etkiler tek bir

bileşik veya belli bir grup bileşiği ilgilendirdiğinde özgüldür, veya ör-

neğin karaciğer mikrozomaı enzim sistemi gibi çeşitli bileşiklerin bi- yotransformasyonundan sorumlu en- zimlerle ilgili ise geniş kapsamlı­

dır il, 2). Bu etkiler ^karaciğer ve- ya diğer dokularda oluşabileceği gi- bi absorpsiyon ^sırasında barsaklar- da da meydana gelebilir ve esas iti- bariyle enzim inhibisyonu ve enzim indüksiyonu olarak iki ^sınıfta top- lanabilirler.

3. Biyoransformasyon Düzeyinde Etkileşme :

Bu düzeyde etkileşme, farnıako­

kinetik ilaç etkileşmeleri arasında

önemli bir grup oluşturmaktadır.

Bir ilaç ^diğerinin biyotransformas- yonunu uyarabilir veya inhibe ede- bilir ve bunun sonucunda ikinci ila-

cın etkinliği azalabilir veya artabi-

90

a) Enzim İndüksiyonu (İlaç

Biyotransformasyonunda

Artış) :

Enzim indüksiyonu yapan bile-

şikler bu enzimler tarafından yı­

kımlanan ilaçların biyotransformas- yonunu hızlandırırlar. Lipidlerde çözünen birçok bileşiğin hayvanlar- da hepatik mikrozomal enzim akti- vitesini indükliyerek ilaç metaboliz-

masının nonspesifik olarak arttıra-

bildikleri gösterilmiştir, İnsanda da barbitüratlar, glutetimid, mep.roba- mat, klorpromazin, difenilhidanto- in, pirimiden, karbemazepin, etklor- vinol, antipirin, fenilbutazon, grise- ofulvin, spironolakton. hidrokorti- zon, rifampisin gibi ilaçların ve çe-

şitli insektisitıerin enzim indüksi- yonu yaptıkları gösterilmiştir. Bu

bileşikler genellikle safra ile ilaç

atılmasını da arttırırlar n, 3, 4 - 29).

Tablo 2.

Tablo 2. İnsanda Enzim İndüksiyonu Yapaın Bazı Bileşikler ve Bunlar- dan Etkilenen İlaçlar

İndüksiyon Yapan Bileşik

Fenobarbital ve

Diğer Barbituratlar 19)

Glutet!nıid

Alkol (Alkoliklerde) Klora! hidrat

Difenilhidantoin 16, 16) Metilfenilhidantoin R!fampisin (6, 25)

Hidrokortizon 124)

Etkilenen İlaç

Oral Anttkoagülanlar, (7, 33 - 35) Digitoksin, 128)

Difenllhidantoin Dlpiron

Korttsol (8) Testosteron Bilirubin 138)

Glutetlnıid (6) Oral Antikoagülanlar Diplron

Tolbutamid

Oral Antikoagülanlar 16, 33) Kortisol

Klnldin (20) Tolbutamid (25) Heksobarbltal (25) Oral Kontraseptifle.r Antipirin, fenilbutazon

91

_İn,düksiyon_ yapan bir bileşiğin

verilm_esi ile sadece keıidisinin değil,

diğer birçok_ ilacın ve mikrozomal

eıJzimler içip. sµ]Jstrat olan fizyolo- jik bileş*I~rin de biy9transformas-

yonları hızlanır. Öte_-yandan norc mal şartlarda ldşUer arasınqı) ılaçc

l<tpn -biyotraı:ısformasyonu ,çok faz-

ı~. bireysel _değişkenlik göst<::rebildi-

ğ! gibi indül,çsiyon nispeti de olduk- ça.·. geniş bir bireysel . değişkenlik

göstermektedir (30).

İndüksiyon genellikle l:>irkaç gün veya haftada gelişir ve ilaç ke- sildikten "benzer bir süre· sorira · so- na erer. DDT gibi klorlu hidrokar- bon yapısındaki bileşiklerin etkisi genellikle daha uzun sürer;-.zira ^·vü_~­

cutta yağ dokusüncfa birikirler ve

uzuiı bir biyolojik yarı ömürfriri

vardır.

Genellikle ilaç metabolitlerinin aktivitesi çok düşüktür veya· inak- tiftirler. Bu nedenle i:rıdüksiyon ya:- pan ajanlar kendil<endilerini_n .veya

diğer ilaçların etkinliğini. azaltırla~.

Bu da barbitüratıar gibi bazı ilaç- lara ^karsı biyokimyasal! tolerans

gelişmesini açıklarJli _.31). Metabo- litlerin aktif olduğu hallerde . ise indüksiyon sonunda ilacın etkinliği artacaktır. Bazı metabolitler·1se tok- siktirler '-:e indü}{~iy_~n .. __ to}{sisitede artmaya neden olur. örneğin, pa- rasetamol, furosemid veya iioniazi~

din yüksek dozlarıyla gözlenen· he"- patotoksisite daha önceden _-.

.

daha şiddetlidir. FenaseÜnin neden olduğu methemoglobifıeriii

ve

92

dur (J, 32).

Barbitüratlar Ve ^diğer hipno- tikler tarafından oral antikoagülan-

ların metabolizmalarının uyarılma­

sı bu gruptan önemli etkileşmeler arasındadır. Uzun süreli varfarin te- davisindeki bir hastaya barbitürat da veri~irse bir kaç hafta sonra an- tikoagulan etkide azalma görülür ve başlangıçtaki etkiyi sağlayabil­

mek iÇin varfarin dozunun 2 - 4 ka-

tı ·arttırılması gerekir. indüki.eyici

ajan (barbitürat) tedaviden çekilin- ce . varfarin dozu yeniden ayarlan- mahdir, zira enzim aktivitesi 1 -4 haftada normale -dönecektir. Genel- likle hasta taburcu edildikten son- ra durum tehlike arzeder, çünkü sedatif ilaç o zaman kesilir ve bir süre sonra indüksiyon kaybolaca-

ğından antikoagülan. etkinlik artar

(7, 33 -35). Bu nedenle oral antiko- agülan verilen hastalarda hipnotik olarak indüksiyon ^yapıcı etkisi çok

düşük veya hiç olmayan benzodia- zepinlerin, özellikle nitrazepamın lrnllanılması önerilmektedir

n,

öte yandan, son yıllarda enzim indüksiyonundan özellikle hiperbili- rubinemi tedavisinde yararlanılması

yönünde çalışılmaktadır. Ililirubhii biyotransformasyona uğrl!ta_n U:QP•

glukuronil transferaz enzimi indük- lenebilmekte ve bu suretle vücutta- ki bilirubin seviyeleri' düşürüleb1l~

mektedir. örneğin, Gilbert sendro-_{.. ··'' .} munda hastaların 2 hafta süreyle fenobarbital veya glutetimidle te- davisi sonucu plazma serbest biliru- bin seviyelerinin azaltılabileceği gös-

l

r

terilmiştir (37). Bu etki an::::ık en- zim seviyesi tedaviden önce düşük

olan hastalarda görülepilmelçt~dir ..

Bir diğer yaklaşım da, anneye

gebeliğin son · birkaÇ · haftasında

ufak doz fenobarbital verilmek su- retiyle iıeonafal · hiperbilirubinemi

insidansının azaltılmasıdır. · Bu te- davinin bebeğin sağlığ-ı ve nörolojik

fonksiyonları üzerine zararlı bir etkisi olmadığı gibi hiperbilirubine- miyi de azalttığı gösterilmiştir (38 - 41).

b) Enzim İnhibisyonu !İlaç Biyotransforınasyonunun

İnhibisyonu} :

İlaç metabolizmasının inhibis- yonu etkide uzama, :ırtma· ve hatta toksisitenin . artması g~bi bir ris~le

sonlanabilir. Bu tip etkileşme de

karaciğer mikrozomal enzimleri- ile ilgili olup geniş .kapsamlı· oıa:-ın!r

veya spesifik bir enzimin inhibi3yo- nuna bağlı olarak belli ilaçlar için özgüllük gösterebilir. Inhibü,yon substratlar arasında yarışma· ilaç

taşınmasının bozulması, hepatik gli-

lwjenin boşalması veya hepatotok- sisite nedeni ile enzim aktivitesinin fonksiyonel _olarak bozulması sonu- cu meydana gefobilir (1) .

Genel olarak karaciğer enzim- lerinin inhibisyonu ile ilgili etkileş­

me· örnekleri Tablo 3'de verilmiştir.

Bazı sık- kullanılan ilaç kombinas-

.

yonları:nda bir. ilacın diğerinin nıe­

tabolizmasmı-inhibe etmesinden do-

layı etkinin artması olasıdır ve bun- lardan etkinliği fazla olanın tek

başına daha yüksek ·dozda .kullanıl-'

ması ile -de aynı etkiyi elde' etmek mümkündür. örneğin sultiam ve ctilfenasemidin fenit9in metaboliz-.

masını,-PAS~in izoniazid-metaboliz-

masını veya ferfenazidin noriripti- lin metabolizmasını inhibe etme- sinde olduğu gibi (42).

Metabolik inhibisyonun. diğer.

bir .5ekli konjugasyon için sub>trat düzeyinde yarışmadır (2), Ko;1ju- gasyon reaksiyonlarının kapasitesi

sınırlıdır ve ::ıynı yoldan koniuge olan iki ilaç bir arada verild.ikle'..;iri~

de bunlar yarışmak suretiyle l,ir- birlerinin konjugasyon .. oranlarını

azaltabilirler. örneğin a~etaminofen

ve salisilamid her ikisi de sulfat ve glukuronat konjugatıarına dönüı;.ür -

\er. özellikle sulfat oluşmasının·

· ka:

pasitesi sınırlıdır ve sadece asetami- nofen yüksek dozda verildiğinde ... bi~

le sulfat konjugatının oluşma <'ra- m düşer. İki ilaç bir aradı{ veı'.ıidi~

ğinde ise her ikisinin de sulfat l<on-

jugatıarının oranı az~laca;ktır. -5te yandan salisilamid, asetaminofenin glukuronik asitle konjugnsyoııunu

da azaltarak genelikle yarı ömrünü

uzatır. Benzer bir yarı.5ma salb\lat ile salisilamid arasında giuk~ronik asitle birleşme düzey.inde' ci.e' söz kOnusudur. Bu tip narkotik .. oım,a­

yan analjezikler sık kullanıldıklan

ve bazı müstahzarlarda bir arada

bulundukları için etkileşme önemli olabilir r43,: 44): 'Benzer bir etkUeş­

ıne absotpsiyon sıraslnd·a ilk~ geçiş

etkisine· mart1z. kalma düzeyinde de gözlenebilir. Bu takditde··:iki ·ilaç bir arada verildiğinde biri diğerinin

konjugasyonunu azaltarak-biyoya-

, ~ · ·rarlanınnru' arttırabilir <4Si .49'.

Tablo 3. Bazı Enzim !nhibitörleri ve Bunlardan Etkilenen İlaçlar

Enzim İnhibitörü Allopurinoı

Bishidroksikumarin

Disulfiram

Fenilbutazon, Oksifenbutazon

Feniramidol

INAH ve PAS Klofibrat

Kloramfenikol

Sulfafenazoı

Sulfametaziol Sulti:rm

Allopurinol tarafından ksantin oksidaz enziminin inhibisyonu so- nu bu enzim tarafından yıkımlanan

&-merkaptopurin ve azotiopirinin

Etkilenen İlaç

'6 Merkaptopurin 12, 50)

*

Antipirin, Bishidroksikuınarin

'Difenilhidantoin 142)

*Tolbutamid (42)

*Klorpropamid 142) Fenobarbital

'Difenilhidantoin (!, 42, 50) Antipirin (57), varfarin

*Tolbutamid (42)

'Klorpropaınid 142) 'Difenilhidantoin (42, 53)

Difenilhidantoin, Tolbutamid Varfarin, Bishidroksikumarin

*Difenilhidantoin t42, 57) Tolbutamid, Difenilhidantoin Bishidroksikumarin

'Tolbutamid (42) Difenilhidantoin 160) Bishidroksikumarin

Siklofosfaınid

'Tolbutamid (42)

*Difenilhidantoin (42) 'Difenilhidantoin (21, 42)

vücutta birikmeleri önemli bir -=tki-

leşmedir. Lösemide, özellikle hasta- ya kemoterapi uygulanıyorsa hipe- rürisemi görülür ve tadaviye allvpu-

('l Ciddi ilaç entoksikasyonlarına neden olabilecek etkileşmeler

94

rinol ilavesi olağandır. Ancak heki- min etkileşmeyi göz önüne almaya- rak antilökemik ^ajanı mutad doz- da kullanması sonucu gelişen ve

ölümle sonlanan toksisite olguları bildirilmiştir il, 2, 50). Aynı durum böbrek transplantasyonunu takiben

iınmünosüpresif olarak azotiopirin alan hastalar için de söz konusudur (3. Bu gibi hallerde kemoterapötik veya immünosupresif ^ajanın dozu- nun o/o 25'e düşürülmesi önerilmek- tedir.

Benzer bir durum MAO Munaa- min oksidaz) inhibitörü ilaç <llan hastalarda görülmektedir ve bu;ada enzim irreversibl olarak inhibe .edil-

diği için etki şiddetli ve uzun süre- lidir. Bu ilaçlar efedrin, amfetamin, metaraminol, tiramin (peynir gibi fermentasyona uğramış besinlerde de mevcuttur) gibi sempatomimetik- lerin hipertansif etkilerini arttır­

maktadır. MAO inhibitörleri ayrıca

trisiklik antidepresanlar, meperidin ve antidiyabetik ajanlarla da etki-

leşebilirler 12, 50).

4. Böbreklerden Itrah Düzeyinde Etkileşme :

Bilindiği gibi, böbre.kler yoluy- la ilaç atılımını tayin eden meka- nizmalar glomerüler filtrasyon, tu- büler sekresyon ve tubüler reabsorp- siyondur. Böbrekte oluşan ilaç et-

kileşmeleri tubüler proçesler dü- zeylerinde meydana gelmektedir.

a) İdrar pH'sındaki Değişmeler :

Tubüler reabsorpsiyon pasif bir

proçes olup ilacın lipidlerde çözü- nürlük ve iyonizasyon dereceleri ta-

rafından belirlenir. ^Şöyle ki, idrar

pH'sındaki değişmeler ilacın iyoni- zasyon derecesini etkileyerek reab- sorbe olan nispeti değiştirebilir. Za-

yıf organik bazların (pKa : 7.5 - 10) klerensi idrar asitleştiğinde, ~ayıf

organik asitlerin lpKa: 3.0 - 7.5) kle- rensleri ise idrar alkaliye kaydığın­

da artacaktır, zira bu durumlarda iyonizasyon nispetleri artmış ola-

caktır. Mamafih zayıf organik asit veya baz yapısındaki ilaçların çoğu karaciğerde biyotransformasyon su- retiyle elimine edildiklerinden, bir miktar değişmeden de atılsalar bu

mekanizmanın total klerensle::-ine pek önemli bir ^katkısı olmaz. An- cak kinidin ve amfetaminler gibi

bazı bazik ^ilaçların önemli ^kısmı idrarla değişmeden atılır ve idrar

alkalileştirildiği takdirde vücutta ka-

lış süreleri ve dolayısı ile etki sü- releri uzatılabilir (!, 2, 3 48).

Ammonyum klorür, askorbik asit gibi bileşikler verilerek idrar asit-

leştirildiğinde ise eliminasyonları hızlanır. Öte yandan saUsilatlar, bar- bitüratlar gibi asidik ilaçlarla ze- hirlenmelerde hastaya bikarbonat verilerek zorlu alkali diürez sure~

tiyle ilacın vücuttan uzaklaştırııınası

yoluna gidilmektedir.

Antiasitlerin her ne kadar ab-

sorplanmadıkları kabul edilirse de

devamlı kullanma halinde idrar pH'~

sını yükselttikleri gösterilmiştir {48).

Bu açıdan antiasitlerin hastanın kullandığı diğer ilaçların sadece ab-

sorpsiyonlarını değil, idrarla atılım­

larını da etkileyebileceklerini hatır~

95

lamakta yarar vardır. Yüksek doZda-

vit C · ise idrarı asitleştirir- (51) ..

· b) Aktif Tubüler Sekresyon

İçin Yanşma:

Tubüler sekresyon aktif bir pro- çes olduğundan metaboiik inhibi- törler tarafından veya transport "sis- temi için yarışan diğer bileşikler tarafından azaltılabilir. Asidik ilaç- lar ve ilaç metabolitleri ayrı trans- port sistemi tarafından taşındıkla­

rından birbirleri ile yarışabllir ve

biri diğerinin atılımını azaltarak vü- cutta birikmesine, dolayısı ile etki- sinin şiddetlenmesine veya -süresi- nin uzamasına. neden olabilir .. Bu

şekilde etıWeşen ilaçlar arasında

p-amino hipurat, fenolsulfonftalein, sulfonamidler, asetazolamid, tiazid grubu diüretikler, diazoksit, klorp- ropamid, indometazin, salisilat, ·fe- nilbutazon, oksifenbutazon,-sulfin- pirazon, probenesit, penisİlinler ve metotreksat sayılabilir.· Bazı önem- li etkileşmeler Tablo 4 de verilmiş­

tir n,.2, 52, 53, 56).

(Geliş Tarihi : 22.2.1982>

Tablo 4. Tubüler Sekresyon Düzeyinde Bazı Önemli Etkileşmeler

Sekresyonu İnhibe

Eden İlaç

Probenesit Indometazin Su1fonamidler Sulfinpirazon

S-alisilat

Fenilbutazon

Kokain

Sekresyonu İnhibe

Edilen İlaç

Penisilinler

Salisilat Penisilin

Klorpropamid Penisilin Metotreksat

Penisilin

Hidroksiasetoheksamid ·

· (Asetoheksamidin aktif metaboliti)

Adrenalin Noradrenalin

Sonuç

Etki süresinde uzama

Hipoglisemide artış_

· 'Hipo~lisemide artış

KAYNAKJ,AR

1. Prescott, L.F., «Clinically Im- portant Drug Interactions,»

Drug, 5, 161 -186, 1973.

2. Yesair, D.W., Bullock, F.J., ve Coffey, J.J., «The Pharmacod-

ynamics of Drug Interactions,»

ID:rug. Metab. Rcviews, 1, 35 - 70, 1972.

3. Nies, A.S., «Drug Interactions,»

IVJ:ed. CHn. N . . 4.mer, 58, 065 - 975, 1974.

4. Roe, T.F., Podosin, R.L., ve Blaskovics M.E., «Drug Inte- ractions Diazoxide and Diphen- ylh:.rclantoin,» J. Pediatr., 87,

480 - 484, 1975.

5. P:..zarnoff. D.L., ^~<Drug Interac- tions>), Israel .J. Med. Sci., 10, 346 - 348, 1974.

6. Remmer, IL, «Induction of Drug Metabolizing Enzyme Sys- tem in the Liver,» Eu:rop. J.

Clin. Pharmacol., 5, 116 -136, 1972.

7. Brecken Dridge, A, Orme N.L.

E, Davies, S.S., Thorgeir,:,Fon ve Davies, D.S., «Dose - Depen- dent Enzyme Induction»_, Cıin.

Pharmacul. Therap., 14, 514 - 520, 1972.

8. If.untzman R., Jacobson, l\1:., Levin, Vl.1 ve Conney, A.H.,

«Slimulalory Effect of N-Pl:ıen­

yl Barbital (phetbarbital) on Cortisol Hydroxylation in Man.,» .Biochem. Pharmacol._, 17, 565 - 571, 1968.

9. Kellermann, G., ve Luyten-I{el- lermann, J\1., «Phenobarbital Induced Drug Metaboltsm in Man», Toxicol Appl. Pharma~

col., 39, 97 ~ 104, 1977.

10. Valerino, D.IVI., Vesell, E.S., Aurori, K.C., ve Johnson, A,O.,

«Effects of Various Barbitura- tes on Hepatic l'v!icrosomal Enz- ymes,» Drug M:etab. Disvos., 2, 448 -457, 1974.

ıı. Hildebrandt, A.G., Roots, I., Speck, M., Saalfrank, K., ve KeYvitz, H., «Evaluation of In- vivo Parameters of Drug l'VIe- tabolizing Enzyme Activity in Man After Administration of Clemastine, Phenobarbital or Placebo.,)) Europ. J. Clin. Ph.8Jl'n

macot, 8, 327 - 336, 1975.

12. Reinke, L. A, O'connor, l'vl.F., Piepho R.W., Ve Stohs, S.J.,

«A Comparison of the Induc- tive Effects of Phenobarbital, Met- haqualone and Methprylen on Hepatic Mixed Function Oxid·

ase Enzymes in the Rab>, Res.

Comm. Chem. Pathol. Pharma ..

col., 11, 45 -53, 1975.

13. Mathur P.P., Boren, J.A., ^Sıny­

th, R.D., Reavey - Cantwell, N, H., «Age Differences Affecting Induction of He_patic Drug Me- tabolizing ^Enzyme~ by Metha- qualone and Phenobarbltal in the Rat - res,» Comm. Chem.

Pathot Phannacol., 11, 39 44, 1975.

14. Soliman M. R. 1., Johnson H.

D., ve Wade, A.E., «The In-

97

teractions of Inducers, Inhibi- tors and Substrates of Drug - Metabolizing Enzymes with Rat Liver Cytochrome P-450,» Drug.

Metab. Dispos., 2, 87 - 101, 1974.

15. Aurori, K.C., ve Vesell, E.S.,

«Comparative Stimulatory Ef- fects of Four Phenothiazines on Hepatic Microsomaı Enzy ~

mes,» Drug Metab. Dispos., 2, 566 - 572, 1974.

16. Perucca, E ve Richens, A., «Pa~

racetamol Disposition in Nor- mal Subjects and in Paticnts Treated with Antiepileptic Drugs,» Br. J, Clin. Pharmacoı.,

7, 201 - 206, 1979.

17. Levy R.H. ve Cutler, R.E., «Ef- fect of Carbamazepine and Valproic Acid Clearance in Normal man,» Clin Pharmacol.

Ther., 25, 215 1979.

18. Neuvonen, P.J., D. Penttila, D., Lehtovarra, R., ve K. Aho, K.,

«Effect «Effect of Antiepileptic Drugs on the Elimination of Various Tetracycline Derivati- ves,» Europ. J. Clin. Pharmaçol., 9, 147 -154, 1975.

19. Jail!on, P. ve Kates, R.E.,

<Phenytoin Induced Changes in Quinidine and 3 -hydroxyqui- nidine Pharmacokinetics in Conscious Dogs», J. Pharmacol.

Exp. Ther., 213, 33 - 37, 1980.

20. Data, J.L., Wilkinson, G.R., ve Nies, A.S., «Interaction of Qui- nidine with Anticonvulsant Drugs», New Eng. J. Med., 294, 699 - 702, 1976.

98

21. Kut!, H., «Interaction with An- tiepileptic Drugs Involving Mul- tiple MechanismE"1» Mor.selli, P.L., Garattini, S., Cohen, S.

N., (ed), Drug Interactions, New York, Raven Press, s. 211 - 222, 1974.

22. Christransen, J., Dam, M.,

«Interaction Betvıeen Ca~bama­

zepine and Diphenylhydantoin and/or Phenobarbital in Epi- leptic Patients,» Marsell., P.L., Garattini, S., Cohen, S.N., led), Drug Interactions, New York, Raven Press, s. 285 - 288, 1974 23. Solomen H.M., Reich, S., Spirt, N., Abrams, N.B., «Interactions Between Digitoxin and Other drugs In

Ann. N.Y.

369, 1971.

vitro and Invivo,»

Acad. Sci., 179, 362 -

24. Aarbakke, J.M.R, Bending ve Davies, D.S., «Increased Oxid- ation of Phenylbutazone During Hydro-cortisone Infusion in Man», Br. J. Clin. Pharnıacol,

4, 621 - 622, 1977.

25. Zi!ly, W., Ereimer, D.D., E.

Richter, E., «Induction of Drug Metabolism in Man After · Rifampicin Treatment Measu- red by Increased Hexobarbital and Tolbutamide Clearence,»

Europ. J. Clin. Pharmacol., 9, 219 - 227, 1975.

26. Beli, J.V., Hansell, M.M., Ecobichon, D.J., «The Influence of D.D.T. on the Ontogenesis of Drug ^M Metabolizing Enzymes in the Perinataı Rat,» Toxicol.

Appl. Pharmacol., 35, 165 -177, 1976.

27. Kolmodin - Hedman, B., «De::- reased Plasma Half - lives of Antipyrine and Phenylbntazone in Workers Cccupationally Ex- posed to Lindane and DDT,»

Morselli, P.L., Garattini, S., Cohen, S.N., (ed), Drug lnter- actions. New York, Raven, Press, s. 249 -257, 1974.

28. Nebert, D.W., Robinson, J.R.,

«Genetic and Environınental

Factors Influencing Drug Me- tabolism,» Morselli, P.L., Ga- rattini, S., Cohen, S.N., (ed), Drug Interactions, New York Raven Press, s. 51 -63, 1974.

29. Klaassen, C.D., «Effect of Mic-

rosoınal Enzyme Inducers on the Biliary Excretion of Cardi- ac Glycosides,» J. Pharmacol.

Exp. Ther., 191, 201 -211, 1974.

30. Branch, R.A., ve Shand, D.G.,

«Re -evaluation et Intersub- ject Variation in Enzyme In- duction in Man,» Clin. Phar- macokin., 4, 104 - 110, 1979.

31. Sellman, R., Kanto, J., Raijola, E., Pekkarinen, A., «Induction

Effc;ıct of Diazepam on Its Own Metabolism,» Acta. Pharınacol.

Toxicol., 37, 345 - 351, 1975.

32. Mitchell, J. R., Jollow, D.J.,

«Metabolic Activation of Ace- taminophen, Furosemide, and Isoniazid to Hepatatoxic Subs- tances», Morselli, P.L., Garatti- ni, S., Cohen, S.N., (ed), Drug.

lnteractions., New York, Raven Press, s. 65 - 79, 1974.

33. Breckendridge, A. ve Orme, M.,

«Clinical Implicatıons of Enzy- me Induction,» Ann N.Y. Acad.

Sci., 179, 421 -431, 1971.

34. Yacobi, A., Slattery, J.T., ve Levy, G., «Comparative Phar-

mama.cokinetıcs of Coumarin Artticoagulants XLVI : Effect of Treatment with Phenobarbital on Pharmacokinetics of (S) - (-) - Warfarin in Rats,'> J.

Pharın. Sci., 69, 634 - 636, 1980.

35. Schmidt, W., Trenk, D., ve Jah- nchen, E., «Effect Qf Induction and Inhibition of Drug Meta- bolism on Pharmacokinetic and Anticoagulant Activity of the Enantiomers of Phenproco- umon in Rats,» Pharmacolcgy, 21, 313 - 322, 1980.

36. Orme, M., Breckendridge, A., ve Brooks, R.V., «Interactions of Benzodiazepines with Warfa- rin,» Brit. Med. J., 3, 611 -614, 1972.

37. Billing, B.H., ve Black, M.,

«The Action of Drugs on Bili- rubin Metabolism in Man,»

Ann. N.Y. Acad. Sci., 179, 403 - 410, 1971.

38. Bell, J.V., Hansell, M.M., ve Ecobichon, D.J., «The Influen- ce of Phenobarbitone on Ma-

ternaı and Perinatal Hepatic Drug Metabolizing Enzymes in the Rat,» Canad. J. Physiol.

Pharınacol., 53, 1147 - 1157, 1975.

99

39. Yaffe, S.J., Levy, G., Matsuza- wa, T., ve Baliah, T., «Enhance- ment of Glucuronide - Conju- gating Capacity in a Hyperbili- rubinemic Infant Due to Ap- parent Enzyme Induction by Hexobarbital)), N. Eııg. J. Med,.

275, 1461 -1466, 1966.

40. Thomas, C.R., «Routine Pheno-

barbitaı far Prevention of Ne- ona tal

Olıstet.

1976.

I-Iyperbilirubineınia,»

Gynecoı., 47, 304 - 308,

41. Valaes, T., Kipouros, K., Pet-

me~aki, S., Solman, M., ve Do- xiadis, S.A., «Effectiveness and Safety of Prenatal Phenobarbi- tal for the Prevention of Neo- natal Jaundice», Pediatr Res.

14, 947 - 952, 1980.

42. Skovsted, L., Kristensen, M., K., «Inhibition

Hansen, J. M., Christensen, L.

of Drug M"to- bolism in Man», I:/Iorselli1 P.L., Garattini, S., Cohen, S.N, (ed), Drug Interactions, New York, Raven Press, s. 81 - 90, 1974.

43. Levy, G., ve Procknal, J.A.,

«Drug Biotransformation Inte- ractions in Man I. Mutuaı In- hibition in Glucuronide Vor- mation of Salicylic Acid and Salicylamide in Man,» J. Phar ..

m. Sci., 57, 1330 - 1334 1968.

44. Levy, G., «Drug Biotransforma- tion Interactions in Man: Non- narcotic Analgesics,» Ann. N.

Y. Acad. Sci., 179, 32 -42, 1971.

45. Houston, B.J., ve Levy, G., «Ef- fect of Route of Administration

100

on Competetive Drug Biotrans- formation Interaction: Salic- ylamide - Ascorbic Acid Inte- raction in Rats,» J. Pharmacot Exp. Ther., 198, 284 - 294, 1976.

46. Houston, J.B. ve Levy, G., «:Lvio- dification of Drug Biotransfor- mation by Vitamin C in Man,)>

Nature, 255, 78 - 79, 1975.

47. Houston, J.B. ve Levy, G., «Drug Biotransformation Inter<1ctions in Man VI : Acetaminophen and Ascorbic Acid,» .J. Pharm. Sci., 65, 1218 - 1221, 1976.

48. Levy, G., «Pharmacokinctic Approacbes to !be Study of Drug Interactions,)> Ann. N.Y.

Acaıl. Sci., 281, 24 - 39, 1976.

49. Levy, G., Pharmacokinetic and Toxicologic Implications of Glucuronide and Sulphate Con- Jugation of Certain Nonnarco- tic Analgesics in Man,}> Ailo, A.,

{ed) Conjugation Reactions in Drug Biatransformation, Else- vier, North - Holland Biomedi- cal Press, s, 469 - 476, 1978.

50. Robinson, D.S., «Phannacokine- tic Mechanisms of Drug :ı:nte­

ractions,» Postgrad. Med., 57, 55 -62, 1975.

51. Duru, S., «L-Askorbik Asidin Salisilat, Fenobarbital ve Di- fenilhidantoin ile Etkileşmesi»,

Doçentlik Tezi, 1973.

52. Reidenberg, M.M., «Effect of Excretion Changr,s on Drug Action and Drug. Interactions>ı,

Morselli, P.L., Garattini, S., Co-

nen, S.N., (ed), D.rug In.te1·.a.cti- ons., Nevv York, Ravcn Prcss, s. 41 - 49, 1974.

53. Dandekar, K. A. ve Kosten1Jau- der, I-I.B., «Effect of Sodium Salicylate on Ren:ı.1 Eliıninadon

of a Quaternary Aınmoniuın

Compound,)) J. Ph.arm. Sci , 66, 56 - 59, 1977.

54. Robetrs D.H., Kendall, IVI.J, ve Jack, D.B., «Pharmacokinctics of Cephradine Given Intraven- ously with and without Probe- necid,» Erit. J. Clin. Pharmac., il, 561 - 564, 1981.

55. Arvidsson A., Borga, O., ^K~1.ger L., ve Pieper, R., «Renal EUıni­

nation and Effect of Probene- cid After and Repeated DoseS,)) J. Antimicrob. Clıemoılıer.,

7, 423 - 430, ıssı.

56. Reeves, Bywater,

D.S., Bullock, D.W., M.J., Hol!, H.A., Whi- le, L.O., ve Tharnhill, D.P.,

«The Effect of Probenec1d on the Pharmacokinetics and Dis- tribution of Cefoxitin in Heal- thy Volunteers», Erit. J. Clin.

Phannaeol., 11, 353 - 359, 1981.

57. Vesell, E.S., Passananti, G.T., ve Glenwright, P.il., «Anoınalou.s

Results of Studies on Drug In- teraction in Man - III. Disulfi- ram and Antipyrine,» Phar:m.a~

cology, 13, 481 - 491, 1975.

58. Svendzen, T.L., Kristensen, M.- B., !-lansen, J.M., ve Slcovsted, L., «The Influencc of Di.sulfi- ram on the Half - life and :r..ıie­

tabolic Clearence Rate of Dip- henylhydantoin and Tolbuta- mide in Man,>) Europ. J. Clin.

Phaı-macol., 9, 439 - 441, 1976.

59. Andreasen P .B., Froland, A., Skovsted, L., Andersen S.A.1 ve Hauge, M., «Diphenylhydantoin Half - life in Man and Its In- hibition by Phenylbutazon:

The Role of Genetic Factors,»

Acta. Med. Scand., 193, 561 - 564, 1973,

60. Rose J.Q, Choi, H.K., Schentag, J.J., K.inkel, W.R., Jusko, \V.- J ., «Intoxication Caused by Interaction of Chloramphenicol and Phenytoill)) J. Amer. J\ied.

Assoc., 237, 2630 - 2631, 1977.

101