FABAD Farın. Bil. Der.
7, 14 - 23, 1982
FABAD J. Pharm. Sci.
7, 14 -23, 1982
Farmakokinetik İlac , Etkilesmeleri ,
Gül AYANOÖLU(*)
özet : Farmakokinetik ilaç etkileşmeleri ilaçlann birbirleri ile ab·
sorpsiyon, dağılım, metabolizma ve/veya eliminasyon düzeyinde etki-
ıeşmelerini kapsamaktadır. Ve bunlar sonucunda bir ilaç diğerinin et- kisini arttırabilir, azaltabilir veya değiştirebilir.
Absorpsiyon düzeyindeki etkileşmeden özellikle absorpsiyonu zor olan ilaçlar etkilenir. Bu düzeydeki etkileşmelere ortamın pH'sı, mide b'arsak kanalının motilite veya salgılarında değişme, iyon çifti, komp- leks ve şelat teşkili gibi çeşitli fizyolojik ve fizikokimyasal nedenler sebep olabilir.
Çeşitli viiıcut proteinlerine, özellikle plazma proteinlerine bağlanma
düzeyindeki yarışma sonucu bir ilaç diğerinin dağılımını etkileyebilir.
Bu tip etkileşme özellikle oral antikoagülanlar, oral hipoglisemik ajanlar ve bilirubin için önemlidir.
Biyotransformasyon düzeyinde etkileşme iki çeşittir: enzim indük·
siyonu yapan bileşikler genel olarak bu enzimler tarafından yıkımla·
nan ilaçların biyotransformasyonunu hızlandırarak etkinliklerini azaltır
lar. Ancak metabolitlerin aktif veya toksik olduğu hallerde indüksiyon
diğer ilacın etkinlik veya toksisitesini arttırır. Bazı ilaçlar ise enzim inhibisyonu yaptıklarından bu enzimler tarafından yıkunlanan ilaç- . ların etldnlik veya toksisitelerinde artmaya neden olurlar.
Böbreklerden ıtrah düzeyinde etkileşme ise idrar pH'sının değiş
mesi veya 1.ubüler sekresvon düzeyinde yarışma sonucu olmaktadır.
Bu yazımızda Farmakokinetik ilaç etkileşmeleri üzerindeki li- teratür derlemesinin ilk kısmını teşkil eden absorpsiyon düzeyindeki
etkileşmeler ile proteinlere bağlanma düzeyindeki etkileşmeler veril- mektedir.
PHARMACOKINETIC DRUG INTERACTIONS • l
Summary: Pharmacokinetic drug interactions cover the interac- tions during absorption, distribution, biotransformation and/or excre-
( '") H. ü. Eczacılık Fakültesi, Farmokoloji Bölümü, Hacettepe - Ankara.
tion. As a resuıt of these interactions, one drug can increase or decrease the activity of another drug or cause qualitative changes in its effect.
Drug absorption can be altered by changes in gastrointestinal motility and changes in the pH of gut fluids, binding or chelating can occur prior to absorption, and drugs can cause gastrointestinal lesions which may decrease the absorption of other drugs.
Interaction can occur as a result of competition for binding to various proteins. The concentration of some acidic drugs at the sites of action can be altered as a resuıt of displacement from plasma pro- tein binding sites. This type of interaction is especially important !or oral anticoagulants, oral hypoglyceamic agents and bilirubin.
Drug metabolism can be accelerated by administration of com- pounds which cause induction of liver microsomal enzymes and the usual result is decreased phannacological activity and tolerance. There are some exceptions where induction causes increase in the toxic!ty of a drug if its metabolites are toxic. Conversily, one drug may inhibit the metabolism of another causing cumulation and toxlcity.
Interaction during excretion is observed as a result of changes in urine pH or competition for acttve renal tubular secretion.
In this first part of the review of pharmacokinetic drug interactions, interaction at the level of absorption and protein binding are given.
Hastalar genellikle aynı devre- de birden fazla ilacı bir arada kul-
lanmaktadırlar. İlaçlar arasında
çok çeşitli etkileşmeler olabilir ve
bunların sonucunda etkileri azala- bilir, artabilir, etkide kalitatif de-
~işiklikler gelişebilir veya toksik etkiler ortaya çıkabilir. Bazen tera- pötik etkiyi arttırıp toksik etkile- ri azaltmak amacı ile ilaçlar bi- linçli olarak bir arada verilirler.
Ancak çoğunlukla, değişik amaç- larla aynı devrede kullanılan ilaç- lar arasında oluşan etkileşmeler
sonunda istenmeyen durumlar or- taya çıkmaktadır.
bir ilaç diğerinin absorpsiyon, da-
ğılım, metabolizma veya eliminas- yonunu etkilemek suretiyle vücut- taki seviyelerini, dolayısı ile etkin-
liğini değiştirmektedir. Bu etkileş
me düzeylerinin baş harfleri alı
narak buna «ADME tipi Etkileş
me»de denmektedir. Bu yazımızda
ADME tipi etkileşmelerin absorp- siyon ve proteinlere bağlanma dü- zeyinde olanlarına değinilecektir.
Burada konumuz olan farma- kokinetik etkileşmeler sırasında
1. Absorpsiyon Düzeyinde Etkileş
me:
özellikle absorpsiyonu zor olan ilaçlar bu tip etkileşmeye maruz
kalırlar. Burada bir ilaç diğerinin
gastrointestinal kanaldan absorp-
siyon hız ve/veya nispetini değiş
tirir. Absorpsiyon hız ve/veya nis- peti azalır veya tamamen engelle- nirse ,etki de buna uygun olarak
azalır veya kaybolur; arttığı takdir- de ise toksisite_ görülme olasılığı da bununla oranlı olarak artar. Bazı
hallerde absorpsiyonun hız ve nis- petini değiştiren durumların birbi- rinden ayırt .edilmesi,
bakımından önemlidir.
sonuçları örneğin
varfarin gibi uzun etki süreli bir
ilacın absorpsiyon hızının değiş
mesi fazla önemli olmayabilir, an- cak absorbe edilen total miktarın
değişmesi etkinliğini değiştirecektir.
Prokainamid gibi çabuk elimine edilen bir ilacın absorpsiyon hızı
nın yavaşlaması ise vücutta hiçbir zaman terapötik seviyelere ulaşıla
maması ile sonuçlanabilir (1).
Bu düzeyde etkileşme çeşitli
fizyolojik veya fizikokimyasal olay-
ların sonucu olabilir.
a) Gastrointestinal sıvıların
pH'sında değişme :
Ortamın pH'sındaki değişmeler
oral yoldan verilen ilaçların çö- zünme ve iyonizasyon derecesini
etkileyeceğinden absorpsiyonu da ilkiler. Asidik ilaçlar alkali ortam- da daha kolay çözünürler, fakat noniyonize fraksiyonları azalaca-
ğından absorpsiyonları yavaşlar.
Alkali ilaçlar için ise bunun tersi geçerlidir. Bu nedenle antiasitler gibi ortam pH'sını değiştiren ilaç-
ların diğer ilaçların absorpsiyonu üzerine etkileri oldukça karmaşık
tır (2. 3).
Antiasitler genel olarak alkali
ilaçların absorpsiyonlarını, çözü- nürlüklerini azaltarak yavaşlatır
lar 11). Aluminyum ve magnezyum içeren antiasitlerin sulfadiazin, ki- nin, izoniazid (4), klordiazepoksit
(5) gibi ilaçların, sodyum bikar-
bonatın da tetrasiklin absorpsiyo- nunu !6) bu yolla, fenobarbital ab- sorpsiyonunu (4) ise iyonizasyonu- nu azaltmak suretiyle azalttıkları gösterilmiştir. Fenilbutazon tableti- nin absorpsiyon hızının ise mag- nezyum hidroksit jeli tarafından
bir miktar hızlandırıldığı gösteril-
miştir (7).
Aluminyum hidroksit kısmen
de mide boşalmasını geciktirerek kinin, izoniazid gibi ilaçların ab-
sorpsiyonlarını yavaşlatmaktadır (1).
Nonnarkotik analjezikler, anti- kolinerjikler, yağlar ve yağ asitleri de salgıları azaltarak mide pH'sını
arttırabilirler.
b) Kompleks, iyon çifti ve şe
la t teşkili :
Bu durum için en tipik örnek tetrasiklinlerin antiasitler,
preparatları veya kalsiyum
iyonları içeren besinlerle
demir gibi beraber
alındıklarında absorpsiyonlarının azalmasıdır. Tetrasiklinlerin iki ve üç değerlikli metal iyonları ile
oluşturdukları şelatların absorpsi-
yonları çok düşüktür. Absorpsiyon- daki azalma oranı iyonun tipi, tet- rasiklin cinsi, şelatın stabilitesi, pH gibi faktörlere bağlı olarak de-
ğişkenlik gösterir (8, 9).
Antiasitler de mide • barsak
kanalında geniş · bir yüzey alanı oluşturarak nitrofurantoin, nali- diksik asit, bazı sulfonamidler, ku- marin grubu antikoagülanlar, fe- notiazinler gibi anyonik ilaçları bağlıyarak absorpsiyonlarını azal-
tırlar (10).
Kaolen, pektin gibi antidiyare- ik maddeler adsorpsiyon suretiyle veya kolestiramin gibi iyon değiş
tirici reçineler de birçok ilacın ab- sorpsiyonunu azaltabilirler (2, 3, 10, 11). Örneğin, kolestıraminin
kumarin grubu antikoagülanların,
digoksin, vitamin K, tiroksin, as- pirin ve parasetamolün, kaolen ve pektinin ise linkomisin, promazin ve aspirinin absorpsiyonlarını azalt-
tıkları gösterilmiştir.
Bazı özel durumlarda ise komp- leks teşkili absorpsiyonu artırır. ör-
neğin, dikumarol ve sulfadiazin ab- sorpsiyonu magnezyum hidroksit kompleksi halinde (1, 2), kafein ve ergotaminin birlikte oluşturdukla·
rı kompleks gibi (3).
c) Mide boşaJma hızı :
İlaç absorpsiyonu esas itibariy- le ince barsaklarda meydana geldi-
ğinden mide boşalma hızının de-
ğişmesi ilaç absorpsiyonunu etkile- yecektir. Antikolinerjik etkinliği
olan ilaçlar ve morfin gibi narko- tik analjezikler mide boşalmasını
geciktirmeleri nedeni ile genellik- le diğer Haçların absorpsiyonlarını azaltır veya geciktirirler
n,
12, 13).Atropinin lignokain absorpsiyonu- uu (1), propantelin ve benzerlerJ.
nin parasetamol, pivampisilin, tet- rasiklin ve diğer bazı ilaçların (1,2)
absorpsiyonlarını geciktirdiği, des- metil imipramin gibi trisiklik an-
tidepresanların veya difenhidramin gibi· antihistaminiklerin de <12) benzer etkileri olduğu gösterilmiştir.
Levodopa, penisilinler gibi mide or·
tamında dayanıksız olan Haçların
ise absorpsiyon nispetleri mide bo-
şalması yavaşladığı oranda azalır!2).
öte yandan, digoksin gibi yavaş çö·
zünen veya riboflavin gibi aktif transportla absorplanan ilaçlardan
biyoyararlanım mide boşalması ya-
vaşladığı oranda artar (14).
Metoklopramid ise mide boşal
ma hızını arttırdığı için çeşitU ilaçların absorpsiyonlarını hızlan
dırır.
d) Gastrointestinal
salgı ve motilitesi :
kanalın
Bu faktörleri değiştiren ilaç- lar diğer Haçların çözünme hız
larını değiştirerek biyoyararlanım
larını etkilerler.
Gantrisin, eritr.omisinin çozun- meyen esterleri, kloramfenikol pal·
mitat gibi ön ilaçlar için bu du- rum önemlidir; motiliteyi arttıran
ilaçlar (ör. laksatifler) bunların ak- tif şekle dönüşmeden atılmalarına
neden olabilirler.
Antikolinerjikler, gangliyon blokörlert gibi motiliteyt azaltan ve transit süresini uzatan ilaçl~r
ise aktif transportıa absorplanan ilaçlardan biyoyararlanımı arttıra
bilirler. Ancak, peristaltizmanın
azalması katı farmasötik şekil için·
de verilen ilaçların dağılma, çö- zünme ve difüzyonunu yavaşlata
cağından absorpsiyonu da azalta·
bileceğini hatırlamakta yarar var-
dır (2, 10).
e) Gastrointestinal mukozaya toksik etki :
Paraaminosalisilik asit, neomi- sin, kolşisin gibi ilaçlarla kronik tedavi sırasında malabsorpsiyon sendromu görülebilir ki, bu da di-
ğer ilaçların absorpsiyonlarını azal- tabilir (1, 2, 10). Bu özellikle tü- berkülozda kombine tedavi yapı·
lırken !NAH ve rifampisin absorp- siyonunun PAS tarafından azaltıl
ması yönünden önemlidir.
Bu mekanizmalara ilaveten ay·
nı aktif transport mekanizması ile
taşınan ilaçlar arasında yarışma,
veya florayı değiştiren ilaçların di·
ğerlerinin absorpsiyonunu etkile- mesi üzerinde de durulmaktadır,
fakat bunların önemi kesin değil
dir.
2. Proteinlere Bağlanma Düzeyin- de Etkileşme
İlaçlar vücutta bir arada bu-
lunduklarında birbirlerinin serum veya doku proteinlerine bağlanma
nispetlerini, dolayısı ile dağılımla
rını etkileyebilirler. Albumin fazla
sayıda ve çeşitli bileşikleri bağla
dığından buna bağlanma düzeyin- deki etkileşme bunlar içinde en önemlisi olup çeşitli örnekleri var-
dır. Albuminin bağlama kapasitesi
sınırlı olduğu için ileri derecede
bağlanan iki ilaç aynı zamanda vücutta bulunduklarında bağlan
mak için birbirleri ile yarışabilir
ler ve rölatif konsantrasyonları ile afinite sabitelerine göre biri diğeri
ni bağlanma yöresinden ayırabilir
ve serbest fraksiyonunu arttırabi
lir. <Sonuçta ikinci ilacın farma- lmlojik aktivitesi artabilir). Bazı
hallerde ise bir ilaç albumine bağ
landığında konformasyon deği
şikliğine neden olacağından diğer ilaçların bağlanma nispetlerini azaltabilir (3, 10, 11, 15, 16).
Bağlanma düzeyinde yarışma
suretiyle etkileşme özellikle ileri derecede bağlanan ilaçlar için ö- nemlidir, zira bağlanma nispeti art-
tıkça serbest fraksiyondaki değiş
me artar. örneğin %99 bağlanan
bir ilaç için bu oran %98'e düştü
ğünde serbest fraksiyon iki katına çıkacaktır. Mamafih vücutta dağıl
ma ve seyrelme sonucu etki yöre- sindeki ilaç miktarındaki artış plaz- mada gözlendiği kadar !azla olmaz.
İlaveten, eliminasyona uğrayan ilaç
miktarının artması da serbest frak- siyondaki artışın önemini azaltır
(11, 16, 17). Kısacası, bazı istisna- lar hariç, bu tip etkileşmenin kli- nik sonuçları sanıldığı kadar önem- li değildir.
Bu düzeydeki etkileşmenin en önemli örneklerini albümine ileri derecede bağlanan asidik ilaçlar
oluşturmaktadır. Kumarın grubu oral antikoagülanlar, tolbutamid ve benzeri hipoglisemik sulfonilüreler ve endojen bir bileşik olan biliru- binin diğer asidik ilaçlar tarafı:ç.dan
Tablo 1. Klinik Yönden önemli Plazma Proteinlerine Bağlanma Dü zeyindeki İlaç Etkileşmeleri.
Uzaklaştırılan Bileşik Uzaklaştıran İlaç Klinik Sonuç Kaynak Varfarin ve diğer
kumarin grubu antikoagü- lanlar
Fenilbutazon Aşırı hipopro- trombinemi, kanamalar
10,15 -17,22
Oksifen butazon Klofibrat Salisilat Mefenamik asit Ibuprofen Kloral hidrat
16,17 16,17,26 10 16,27 24
(~ triklorasetik asit) Etakrinik asit Tolbutamid
10,16,17,27 16,27 21 'I olbutamid, klorpropamid
ve benzerleri
Bilirubin
Fen il bu tazon Sulfisoksazol Sulfafenazol Sulfatiazol
Parasetamoı
Salisilatlar Sulfisoksazol Salisilat Heparin
Aşırı hipoglisemi 16,17,27 10 16,17,27 16,28·
27,28 16,27 Kernikterus 17,29,32,33
30,31,33 Etkide artma 19 Digoksin
Diazepam Klordiazepoksit Oksazepam
~ serbest yağ asitleri
albuminden uzaklaştırılmaları is- tenmeyen sonuçlar yaratabilir (Tab- lo I). Bir de heparin plazma ser- best yağ asitleri seviyesini arttır
mak suretiyle indirek olarak bazı ilaçların plazma proteinlerine bağ
lanma nispetlerini azaltmaktadır
(10, 11, 15 -20).
Oral antikoagülanların, örne-
ğin varfarinin fenilbutawn gibi ilaçlar tarafından serbest fraksi- yonunun arttırılması sonucu etki- sinde kısa süreli de olsa bir artma meydana gelecektir. Bu, klinik yön- den ciddi kanamalara yol açabilir.
Bunu önlemek üzere ikinci ilaçla tedaviye başlanmadan önce ve te- davi sırasında vartarin dozunun
azaltılması önerilmektedir (16, 21-27).
Tolbutamid gibi oral antidiya..
betiklerin serbest fraksiyonlannda- ki artış ise hipogliseminin şiddet
lenmesine yol açar ki, bu durum da hasta için tehlikeli olabilir (28, 29).
Bilirubinin serbest fraksiyonu- nun sulfonamidler, salisilatlar gibi ilaçlar tarafından arttırılması özel-
likle yeni doğanda tehlikelidir. Çok
kısa süreli de olsa bilirubinin sant- ral sinir sistemine geçmesi kernik- . terusa neden olabilir (30 -33).
Furosemid, metotreksat gibl antineoplastik ajanlar, fenitoin, ki- nidin, sulfonamidler, diazoksit, pe- nisilinler, antienflamatuvar ajan- lar gibi ilaçlar arasında da etkileş
me olabilmesi söz konusu ise de bunlar arasında klinik yönden önemli bir etkileşme bildirilme-
miştir 13, 15, 34 -40).
Birçok bazik ilaç da plazma proteinlerine ileri derecede bağlan
dıkları halde bunlar için önemli bir etkileşmenin gösterilmemiş ol-
masının nedeni, muhtemelen za- hiri dağılım hacımlarının büyük
olmasıdır (3).
!Geliş Tarihi : 1.2.1932) KAYNAKLAR:
ı. Prescott, L.F. Drug absorption interactions _ Gastric emptying, Drug Interactions, Ed. P.L.
Morselli, S. Garattini ve S.N.
Cohen'de Raven Press, New York 1974. Sayfa 11.
Z. Prescott L.F. «Gastr9intestinal absorption of drugsı>, Med.
Clin. N. Aıner, 58 <5), 907 - 916.
Symposium on individualisati- on of Drug therapy. 1974.
3. Prescott, L.F. «Clinically im- portant drug interactions», Drugs, 5, 161 -186, 1973.
4. Hurwitz, A., «Gastrointestinal drug absorption, Effects of an- tia:cids» Drug Interactions, Ed.
P.L. Morselli, S. Garattini ve S.N. Cohen'de Raven Press, New York, 1974. Sayfa 21.
5. Greenblatt, D.J., R.I. Shader, J.S. Harmatz, K. Franke ve J.
Koch - Weser. «Influence of magnesium and aluminum hydroxide mixture on chlor- diazepoxide absorptiom>, Clin.
Pharmacol. · Ther., 19, 234 - 239, 1976.
6. Barr, W.H., J. Amir, ve L. Gar- rettson, «Decrease of tetracycli- ne absorption in man by sodium bicarbonate», Clin. Phannacol.
Ther., 12, 779 -784, 1971.
7. Loo, J.C.K., I.J. Mc Gilveray, K.H. M!dha ve R. Brien, «The effect of an antiacid and milk on the oral absorption of phenylbutazone tabletsY>, Canad.
J. Pharm. Sci., 12, 10 -11, 1977.
8. Chin, T.F. ve J.L. Lach, «Drug diffusion and bioavailability : Tetracyclin metallic chelation»,
Anıer. J. Hosp. Phann, 32, 625 - 629, 1975.
9. Neuvonen, P.J., Interactions with the absorption of tetracy:c- lines. New Eth. Med. Prog., March 1976, sayfa : 69 -79.
10. Robinson, D.S. «Pharmacokine- tic · mechanisms of drug inte- ractions», Postgrad. Med., 57
(2), 55 • 62, 1975.
11. Nies, A.S., «Drug Interactions;
Med. Clin. N. Aıner., 58 C5), 965 -975, 1974.
12. Lavigne, J -G ve C. Marchand.
«Inhibition of the gastrointes- tinal absorption of p - amino salicylate (PAS) in rats and humans by diphennydramine», Clin. Pharmacol. Ther., 14, 404 - 412, 197.
13. Nimmo, W.S., R.C. Heading, J. Wilson, P. Tothill, ve L.F. Pres- cott. «Inhibition of gastric emptying and drug absorption by narcotic analgesics», Brit.
J. Clin. Pharmacol., 2,509 -513, 1975.
14. Houston J.B., ve G. Levy. «Ef- fect of carbonated
and an antiemet~c
carbonhydrate and
beverages containing phosphoric acid on riboflavin bioavailabi- lity and salicylamide biotrans- formation in humans», J.
Pharm. Sci., 64, 1504 -1507, 1975.
15. Yesair D.W., F.J. Bullock ve J.J. Coffey, «The pharmacody- namics of drug interactions», Drug. Metab. Review, 1, 35 -70, 1972.
16. Koch -Weser, J, ve E.M. Seı.
lers, «Binding of drugs to se- rum albumim>, <Second of two parts). New Eng. J, Med., 294, 526 - 531, 1976.
17. Wardell, W.M., «Redistributi- onal drug interactions : A cri- tical examinations, of putative clinical examples», Drug Inte- ractions, Ed. P.L. Morselli, S.
Garattini ve S.N. Cohen'de. Ra- ven Press, New York, 1974. Say- fa 123.
18. Wayne, A.C., «Pharmacologic implications of heparin interaıc
tions with other drugs», Drug Metab. Reviews, 5, 281 - 293, 1976.
19. Storstein, L. ve H. Janssen,
«Studies on digitalis. VI. The effect of heparin on serum pro- tein binding of · digitoxin and digoxim>, Clin. Pharmacol.
Ther., 20, 15 - 23, 1976.
20. Desmond, P.V., R.A.J.J. Wood, Cr. D. Dunn, Cr. R. Wilkin- son ve
s.
Schenker. «Effect of heparin administration on plas- ma binding of benzodiazepi- nes», Br. J. Clin Pharmacol., 9, 171 -175, 1980.21. Perrin, J.H., J.J. Vallner ve D.A. Nelson. «Some quantitati·
ve investigations of the binding to and the displacement of bishydroxycoumarin from hu-
marı serum albumin>, Biochem.
Pharınacol., 24, 769 - 774, 1975.
22. Tillement, J.P., R. Zini, C.
Mattei, ve E. Singlas. «Effect of Phenylbutazone on the bin·
ding of Vitamin K antagonists to albumin», Europ. J. Clin.
Pharmacoı., 6, 15 -18, 1973.
23. Thomas, B.H., B.B. Coldweıı,
H.S. Buttar, ve W. Zeitz, «Effect of salicylate on the fate of bishydroxycoumarin in the rat», Canad. J. Physiol. Pharmacoı.,
51, 205. 212, 1973.
24. Slattery, J.T., A. Yacobi ve G.
Levy. · «Comparative pharmaco-
kinetics of coumarin anticoa- gulants, XXV : Warfarin -Ibup- rofen interaction
J. Pharın. Sci., 1977.
in the rats», 66, 943 - 947,
25. Slattery, J.T. ve G, Levy. «Ef- fect of Ibuprofen on protein binding of warfarin in human serum», J. Pharm. Sci., 66, 1060, 1977.
26. Bjornsson, T.D., P.J. Meffin, S. Swezey, ve T.F. Blaschke.
«Clofibrate displaces warfarin from plasma proteins in man : an example of a pure displa- cement interaction,» J. Pharma- col. Exp. Ther, 210, 316 - 321, 1979.
27. Sellers E.M. ve J. Koch - We- ser. «Kınetics and clinical im- portance of displacement of warfarin from albumin by aci- dic drugs». Ann. N.Y. Acad.
Sci., 179, 213 - 225, 1971
28. Brown, K.F. ve M.J. Crooks, cDisplacement of tolbutamide, glibenclamide and chlorpropa- mide from serum albumin bY anionic drugs», Biochem. Phar- macol., 25, 1175 -1178, 1976.
29. Brahmankar, D.M., Katre, N.Y., G.S. Bhoyar, C.T. Chopde.
«Drugs on protein binding of tolbutamide:t>, Curr. Sci., 45, 412- 413, 1976.
30. Ole, S. ve G. Levy, «Interindivi-
duaı differences in the effect of drugs on bilirubin plasma binding in newborn infants and
in adults», Clin, Pharınacol.
Ther., 21, 627 -632, 1977.
n.
Oie, S. ve G. Levy. «Effect of salicylic acid on pharmacoki- netics of free and plasma pro- tein - bound bilirubin in expe- rimental unconjugated hyper- bilirubinemia», J. Pharın Sci., 68, 1 • 6, 1979.32. Oie, S. ve G. levy. «Effect of sulfisoxazole on pharmaıcokine
tics of free and plasma protein - bound bilirubin in experimen- tal unconjugated hyperbilirubl- nemie», J. Pharın. Sci., 68, 6 - 9, 1979.
33. Yacobi, A., Oie, S. ve G. Levy.
«Relationship between protein binding of bilirubin, salicylic acid and sulfisoxazole in serum of unmedicated and phenobar- bital treated rats», J. Pharın.
Sci., 66, 1025 -1027, 1977.
34. Lund, L., P.K. Lunde, A. Rane, O. Borga, ve F. Sjöqvist, «Plas- ma protein binding, plasma concentrations, and effects of diphenylhydantoin in mam>, Ann. N.Y. Acad. Sel., 179, 723 - 728, 1971.
35. Hultmark, D., K.O., Borg, R.
Elofsson, ve L. Palmer, «Inte- raction between salicylic acid and indomethacin in binding to human serum albumim>, Ac- ta Pharınaceut. Suecica, 12, 259. 276, 1975.
36. Kawamura, T., N. Yagi, K. Ya- mahata, M. Ohnishi, J. Kado-
wasi, ve M. Takada. «Protein binding of sulfonamides and displacing effects of Sulfinpy- razone on the bound sulfona- mides in nephrotic patients in the remissive stage», Chem.
Pharm. Bun., 28, 1331 -1336, 1980.
37. Polacek, D. ve H. Mühlbaner.
«The effect of displacement from protein binding on serum and tissue fluid ıevels of cep- hazolim>, Biopharın. Drug.
Dispos., 1, 127 -132, 1980.
38. DeSante, K.A., L.W., Dittert, S.
Stavohansky, ve J.T. Doluisic.
«Influence of sulfaethidole on
the human pharmacokineticc of Dicloxacillin», J. Clin. Phar- macol., 20, 534 - 542, 1980.
39. Carbon C., Contrepois, A.M., Vigneron ve S. Lamotte • Bar- rillon, «Effect of furosemide on extravascular diffusion, protein binding and urinary excretion of cephalosporins and aminog- lycosides in rabbits», J. Phar-
macoı. Exp. Ther., 213, 600 -606, 1980.
40. Roe, T.F., R.L. Podosin ve M.E.
Blaskovics, «Drug interactions : diazoxide and diphenylhydan- toin», J. Pediatr., 87, 480-484, 1975.
