T.C. ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ VETERİNER FAKÜLTESİ FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI SÜLFONAMİDLER

(1)

SÜLFONAMİDLER

T.C.

ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ VETERİNER FAKÜLTESİ

FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI

(2)

Sülfonamidler nedir?

• İnsanlarda bakteriyel hastalıkların sistemik sağaltımında ilk kullanılan ilaçlardır.

• Penisilin ve diğer etkili antibiyotiklerin

bulunmasından sonra giderek önemleri azalmıştır.

• 2-4 diaminoprimidin (DAP) türevleri ile birlikte kullanılan bazıları sağaltımda hala önemini

korumaktadırlar.

(3)

Sülfonamidler nedir?

• Sentetik olarak sülfanilik asitten (para- aminobenzen sülfonik asit) hazırlanırlar.

• 5000 civarında bileşik sentezlenmişse de bunların 25-30 kadarı tedavide kullanılır.

• Bakteriler üzerine etkinlik için N4 üzerinde para- amino grubunun bulunması esastır.

• Işığa duyarlı olmaları dışında genellikle dayanıklıdırlar.

(4)

Sülfonamidler nedir?

(5)

Sülfonamidlerin özellikleri nedir?

• İki yada daha fazla sülfonamidin sudaki toplam

çözünme oranı ortama katılan bileşiklerin ayrı ayrı çözünme oranından fazladır.

• Bu nedenle böbreklerde kristal oluşumunu

engellemek açısından tek tek kullanmak yerine 2 yada 3’lü karışımları tercih edilir.

• Amid atomuna bağlı gruplar (N1) farmakokinetik özellikleri ve etki gücünü değiştirir.

(6)

Sülfonamidlerin özellikleri nedir?

• Sülfatiyazol ve sülfadiazinde N1’e heterosiklik aromatik grup eklenerek en güçlü etkinlik elde edilmiştir.

• Benzen halkasına herhangi bir grubun bağlanması genellikle etki kaybı ile sonuçlanır.

• Sülfonamidler suda hiç çözünmezler.

• Amfoter özellikte olup asit ve bazlarla tuz oluştururlar.

• Tuzları suda çözünme yeteneği kazanır.

(7)

Sülfonamidlerin farmakokinetikleri

• Sülfonamidler en çok ağız yolu ile kullanılırlar.

• Sindirimden hızlı ve tama yakın oranda emilirler

• Kanatlı >

• Köpek ve kedi >

• Koyun ve domuz >

• Sığır >

• At

• Sülfaguanidin, sülfasalazin, fitalil ve süksinil

sülfatiyazol sindirim sisteminde yerel etki oluşturur.

(8)

Sülfonamidlerin farmakokinetikleri

• İki sodyumlu (Na2) tuzları tüm paranteral yollardan verilebilir.

• Ancak tek sodyumlu (Na) tuzları şiddetli alkali olduğu için Dİ verilmesi gerekir.

• Dİ verildiğinde yarılanma ömrü kısa olan ilaçlar (sülfatiyazol) hızla böbreklerden atıldığı için

tubüllerde kristalleşme tehlikesi oluşur.

• Uterus içi preparatlarda üre ile birlikte kullanılır.

• Sülfonamidlerin proteinlere bağlanmasını engeller.

• Antagonistlerini bertaraf edip, etkinliklerini arttırır.

(9)

Sülfonamidlerin farmakokinetikleri

• Tüm doku ve sıvılara geçerler.

• Plazma proteinlerine değişik oranda (%15-90) bağlanırlar.

• Süte meme hastalıklarında etkili ilaç yoğunluğu oluşturacak düzeyde geçemezler.

• BOS’ta ise yeterli ilaç yoğunluğu sağlarlar.

• Safra ve plasentaya da geçerler.

• En önemli BT karaciğerde asetillenmedir.

• Asetillenen bileşikler böbrek tubullerinde çökerek kristal oluştururlar.

• Başlıca idrar, safra, süt, ter, gözyaşı ile atılırlar.

(10)

Sülfonamidlerin etki şekilleri

• Dihidropteroat sentetaz için PABA ile yarışırlar.

• Böylece dihidropteroik asit sentezi yavaşlar.

• Dihidrofolik asit ve sentez basamağında bundan sonra gelen tetrahidrofolik asit sentezi de yavaşlar.

• Diaminoprimidin (2,4-DAP) türevi (trimetoprim gibi) ilaçlar folik asit sentezinde bir sonraki basamağı

(dihodrofolat redüktaz enzimini) engelledikleri için sinerjistik olarak sülfonamidlerle birlikte kullanılırlar.

(11)

Sülfonamidlerin etki şekilleri

(12)

Sülfonamidlerin etki şekilleri

• Sülfonamidlerin etkisiyle

• Pürin bazları,

• Timin ve

• Metiyonin sentezinde yardımcı faktör olan tetrahidrofolat türevleri oluşamaz.

• Mikroorganizmalarda DNA ve RNA sentezi bozulur.

• Hücre duvarı yapısına giren proteinler sentezlenemez.

(13)

Sülfonamid ve DAP türevlerinin seçiciliği

• Memelilerde folik asit gıda ve yemle alınabilmektedir.

• Bakterilerdeki enzimlere asıl maddeler olan PABA ve dihidrofolik asitten daha fazla ilgi gösterirler.

• Trimetoprim bakteriyel enzime memeli enziminden 50 bin kat daha fazla ilgi göstermektedir.

(14)

Sülfonamid ve DAP türevlerinin antagonistleri

• En önemli antagonisti yapısal analoğu PABA’dır.

• Prokain,

• Benzokain,

• Butokain gibi yerel anestezikler

• Prokain penisilin G antagonistik etki oluşturur.

• B vitaminleri ve bunların ön maddeleri olan, nikotinamid, folik asit, kolin

• Glutamik asit, metiyonin gibi aminoasitler

• Pürin, timidin ve serin de antagonist etki oluşturur.

• Ayrıca doku artıkları, plazma proteinleri ve irin

(15)

Sülfonamidlerin etki spektrumları

• Başlıca gram (+) bakterilere etkilidirler.

• Ayrıca gram (-) bakteriler,

• Chlamidia ve

• Protozoa türlerine de etkilidirler.

(16)

Sülfonamidlerin etki spektrumları

• Spektrumuna girmeyen MO’lar

• Leptospira

• Treponema

• Mycoplasma

• Mycobacterium

• Clostridium

• Ricketsia türleri

• Ps.aeruginosa

• Amip

• Mantar

• Plasmodium

(17)

Sülfonamidlerin etki güçleri

• Etki gücü en zayıf

• Sülfanilamid

• Sülfaguanidin

• En güçlüsü

• Sülfatiyazol

(18)

Sülfonamidlerin kullanıldığı hastalıklar

• Aktinobasilloz

• Aktinomikoz

• Mastitis

• C.pyogenes

• Klebsiella

• P.multocida

• P.haemolytica

• Staph.aureus

• Kolibasilloz (E.coli)

• Basiller dizanteri (Shigella)

(19)

Sülfonamidlerin kullanıldığı hastalıklar

• Salmonelloz

• Ağız nekrobasillozu (F.necrophorus)

• Bulaşıcı poliartrit (H.suis)

• Bulaşıcı keratit (Moraxella bovis)

• Pneumoni

• P.multocida

• P.haemolytica

• Gurm (Strep.equi)

• Beyin zarı hastalığı (N.meningitidis)

• Toksoplazmoz (T.gondii)

(20)

Sülfonamidlerin kullanıldığı hastalıklar

• Basiller dizanteri (Shigella)

• Köpek erlikozu (Erhlichia canis)

• Koksidiyoz

• Nokardiyoz (N.asteroides)

• Trahom ve

• İnklusion konjuktivit

(21)

Sülfonamidlerin sınıflandırılması

• Hızla emilip hızla atılanlar

• Hızla emilip yavaş atılanlar

• Sindirim kanalında etkili olanlar

• Özel-yerel etkili olanlar

(22)

Sülfadiyazin

• Sodyumlu tuzu vücutta nispeten az asetillenir ve suda iyi çözündüğü için tubullerde kristalleşmez.

• Sağaltımda 5 k sülfadiazin + 1 k trimetoprim karışımı kullanılır.

• BOS’a en iyi geçen sülfonamiddir.

• Bu nedenle meningokoklardan ileri gelen beyin zarı iltihabında kullanılır.

• Veteriner Hekimlikte geniş kullanım alanı bulur.

• 5 k sülfadiazin + 1 k trimetoprim

• Ağızdan ve Dİ yolla sülfadiazin esas alınarak 25- 30 mg/kg verilir.

(23)

Sülfadiyazin

• Kullanıldığı hastalıklar

• Stafilokok türleri

• Streptokok türleri

• Klostridium türleri

• Korinebakteri türleri

• Pastörella türleri

• Salmonella türleri

• Klebsiella türlari

• E.coli sayılabilir.

(24)

Sülfadimidin (sülfamezatin, sülfametazin)

• Sindirim kanalından hızlı ve iyi emilir.

• Sodyum tuzu halinde tüm hayvanlara ağızdan ve parenteral yollarla

• Önce 100-200 mg/kg,

• Takiben 50-100 mg/kg verilir.

• İnsanlar için karsinojenik etki tehlikesi taşır.

• Metabolitlerinin suda iyi çözünmesi nedeni ile böbreklerde kristalleşme tehlikesi doğurmaz.

(25)

Sülfadimidin (sülfamezatin, sülfametazin)

• Kanatlı koksidiyozunda

• Sağaltıcı olarak yeme 4400 ppm veya suya 2000 ppm yoğunluğunda katılarak 3-5 gün süre verilir.

• Koruyucu amaçla yeme 2500-3750 ppm yoğunlukta katılır.

• Bazı antibiyotiklerle (oksitetrasiklin gibi) birlikte hazırlanmış müstahzarları da vardır.

• Balıklarda yeme

• Birinci gün 220 ppm,

• Takip eden günlerde 110 ppm katılarak 5-10 gün süre ile uygulanır.

(26)

Sülfizoksazol

• Asetil ve diethanolamin tuzu suda iyi çözündüğü için böbreklere istenmeyen etkisi azdır.

• Köpek ve kedilerde

• E.coli

• Pr.vulgaris

• Ps.aeruginosa

• Gram (+) koklardan ileri gelen idrar yolu hastalıklarının sağaltımında kullanılır.

(27)

Sülfametoksazol

• Ağızdan verildiğinde yavaş emilip yavaş atılır.

• Yüksek oranda asetillendiği için böbreklerde kristalleşme tehlikesi taşır.

• Trimetoprimle birlikte hazırlanan müstahzarları hem sistemik hem de idrar yolu hastalıklarının

sağaltımında geniş kullanım alanı bulur (Bactrim, Animar, Septrin)

(28)

Hızla emilip yavaş atılanlar

• Depo sülfonamidler olarak da bilinirler.

• Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar.

• Böbrek tubullerinde büyük oranda geri emilirler.

• Yarı ömürleri uzundur (günde 1 kez verilmeleri yeterli).

• Yavaş atıldıkları için idrar yolu hastalıklarında kullanılmazlar.

(29)

Hızla emilip yavaş atılanlar

• Sülfadimetoksin

• Sülfametoksidiazin

• Sülfadoksin

• Sülfasomizol

• Sülfafenazol

• Sülfaetoksipridazin

• Sülfafenazol

• Sülfametoksipridazin

• Sülfametopirazin

(30)

Hızla emilip yavaş atılanlar

• Sülfadimetoksin

• Sülfametoksidiazin

• Sülfadoksin

• Sülfasomizol

• Sülfafenazol

• Sülfametoksipridazin

• Sülfametopirazin

(31)

Sülfadimetoksin

• Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır.

• Vücutta dağılım hacmi küçüktür.

• Tek dozun vücuttan atılması 10-14 gün arasıdır.

• Sığırlara ağızdan ve Dİ günde 1 kez 100 mg/kg,

• Yada atlar da dahil başlangıçta 50-55 mg/kg verilmesini takiben 25.27.5 mg/kg uygulanır.

• Kedi ve köpeklere ağızdan, Dİ ve Kİ günde 1 kez 25-100 mg/kg verilir.

• Kanatlılarda koksidiyoza karşı yeme 125 ppm yoğunluğunda katılır. Sağaltım için 2-3 hafta, koruyucu amaçla sürekli uygulanır.

(32)

Sülfadoksin

• İnsanlarda yarı ömrü uzun (7-9 gün) olmasına rağmen hayvanlarda kısadır.

• Sindirim yolu ile emilimi iyidir.

• Trimetoprimle karışım halinde kullanılır.

• Stevens-Johnson sendromu da dahil ciddi ve

bazen öldürücü olabilen istenmeyen etkilere sebep olabilir.

(33)

Sülfadoksin

• Stevens-Johnson Sendromu

• Akut başlayan, genelde kendini sınırlayan ciddi mükokütanöz, vezikülobüllöz bir hastalıktır.

• En sık tetikleyen faktörler

• Sulfonamidler,

• Antikonvulzanlar,

• Salisilatlar,

• Penisilin (ampisilin) ve

• İzoniazid gibi ilaçlardır.

(34)

Sindirim kanalında etkili olanlar

• Sülfaguanidin

• Sülfasalazin

• Fitalilsülfatiyazol

• Fitalilsülfasetamid ve

• Süksinilsülfatiyazoldür.

(35)

Sindirim kanalında etkili olanlar

• Sülfaguanidin dışındakiler sindirim kanalından hemen hiç emilmezler.

• Sülfaguanidin emilirken barsak mukozasında yerleşen bakterilere de etki eder.

• Barsak ameliyatları öncesinde floranın baskı altına alınmasında kullanılırlar.

(36)

Yerel-Özel etkili olanlar

• Sülfasetamid

• Gümüş sülfadiazin

• Mafenid

• Sülfizomidin

• Sülfapridin

(37)

Gümüş sülfadiazin

• Sülfonamidlere dirençli olanlar da dahil

• Tüm gram (+)

• gram (-) bakteriler

• Maya

• Mantarlara öldürücü etkilidir.

• Etkisi özellikle hücre duvarı ve zarına yöneliktir.

• Yanık ve yaraların sağaltımında merhem ve krem şeklinde kullanılır.

• 10 mg/g etkin madde içeren merhem ve krem şeklinde günde 1-2 kez kullanılır.

(38)

Sülfonamidlerin istenmeyen etkileri

• Böbrek tubullerinde kristal oluşturup çökerek böbrek hasarına sebep olurlar.

• Akut olarak

• Tükürükte artış,

• Bulantı, kusma,

• İshal

• Kas güçsüzlüğü,

• Ataksi, baş dönmesi

• Geçici körlük

• Bacaklarda spastik sertlik oluşur.

(39)

Sülfonamidlerin istenmeyen etkileri

• Kronik olarak

• Anemi (akut hemolitik anemi, aplastik anemi)

• Trombosit sayısında azalma ve Vit. K epoksit redüktaz enziminin engellenmesi (kanama süresinin uzaması)

• Eozinofil sayısında artma

(40)

Sülfonamidlerin istenmeyen etkileri

• Karbonik anhidraz enzimini engelleyerek kanda karbondioksit birikimi ve asidoza neden olurlar.

• Aynı enzim kalsiyum karbonat sentezinde de

görevli olduğu için yumurta kabuğunda incelme ve şekil bozuklukları ortaya çıkar. bu nedenle yumurta tavuklarında kullanılmazlar.

• Sülfadimidin başta olmak üzere tiroid bezinde büyüme ve adenosarkoma yol açarlar.

(41)

Sülfonamid ve 2,4-DAP karışımları

• Genellikle

• 1 k 2-4 DAP

• 5 k sülfonamid türevleri olmak üzere hazırlanırlar.

• Tek başlarına bakterilerde gelişmeyi ve üremeyi durdururlarken;

• Karışım halinde kullanıldıklarında bakterileri öldürerek etkirler.

(42)

Sülfonamid ve 2,4-DAP karışımları

• Etki spektrumları

• Strep.pneumoniae

• Strep.pyogenes

• Strep.viridans

• Strep.fecalis

• E.coli

• Corynebacterium türleri

• MRSA dahil S.aureus

• Staph.epidermidis

• Y.pseudotuberculosis

• Y.enterocolitica

• Bordotella türleri

• Nocardia asteroides

• N.meningitidis

• Pr.mirabilis

• Enterobacter türleri

• Salmonella türleri

(43)

Sülfonamid ve 2,4-DAP karışımları

• Pasteurella türleri

• Haemophilus türleri

• Brusella türleri

• Serratia türleri

• Klebsiella türleri

• Actinomyches türleri

• Clostridium türleri

• Bacterioides türleri

• Fusobacterium türleri

• Campylobacter türleri

• Shigella türleri

• Vibrio türleri

• B.anthracis

• Ps.pseudomallei

(44)

Sülfonamid ve 2,4-DAP karışımları

• Bazı protozoa türleri

• Pneumocystis carinii

• Koksidialar

• Plasmodium falciparum

• Toksoplazma

• Karışıma dirençli MO’lar

• Ricketsia türleri

• Leptospira türleri

• Mycoplasma türleri

• Ps.aeruginosa

(45)

Sülfonamid ve 2,4-DAP karışımları

• Ağızdan verildiklerinde iyi emilirler.

• Trimetoprim nispeten rumende yıkımlanır.

• DA ve Kİ yavaş emilirler.

• Tüm vücut sıvı ve dokularına dağılırlar.

• Vücudu büyük oranda idrarla terk ederler.

• Etki gücü açısından en iyi karışım oranı 1/20

(DAP/Sülfoamid) olmasına rağmen farmakokinetik açıdan 1/5 oranında karıştırılırlar.

• Etki spektrumları çok sayıda gram (+) ve gram (-) bakteriyi kapsayacak şekilde genişler.

(46)

Sülfonamid ve 2,4-DAP karışımları

• İstenmeyen etkilerin azaltılması

• Enjeksiyon yerinde ara-sıra şişme olabileceği için DA uygulamadan kaçınılmalı ve mümkünse

çözeltilere yerel anestezik katılmalıdır.

• Bağırsak kaplamalı tabletler haricinde kedilerde aşırı tükürük salgısına neden olurlar.

• Enjeksiyondan sonra inek sütleri 7 gün süre ile kullanılmamalıdır.

(47)

Sülfonamid ve 2,4-DAP karışımları

• İstenmeyen etkilerin azaltılması

• Ağızdan sülfadiazin + trimetoprim uygulanan

• Sığırlar 28 gün,

• Tavuklar 5 gün süre ile kesilmemelidir.

• Sülfadoksin + trimetoprim ve sülfametoksazol + trimetoprim uygulanan

• Ağızdan uygulanan sığırlar 5 gün,

• Parenteral uygulananlar 28 gün kesilmemelidir.

• Sağaltım için ilaç karışımları 14 günden fazla kullanılmamalıdır.

(48)

Sülfonamid ve 2,4-DAP karışımları

• Sağaltım dozlarında oldukça güvenlidir.

• Folik asit metabolizmasının bozulduğu durumlarda sağaltım indeksi daralır.

• Doberman ırkı köpeklerde artrite neden olur.

• Karışım

• İlaç alerjisi,

• Kan bozukluğu ve

• Karaciğer hasarı olanlarda;

• Teratojen etki nedeniyle de gebe hayvanlarda kullanılmamalıdır.