A. U. Vet. Fak. Derg.
32 (3) : 518-532, 1985
ENTEROENDOKRİN HÜCRELERiN FİZYOLOJİK ÖNEMLERİ
M. Fahrİ Bölükbaşı*
Physiological importance of enteroendocrine cells
Summary:
The mucosa
ıi
the gastrointestinal
tract can be
conside-red as the lmgest endoerine organ in the body. Several dif/erent types of
ente-roendoerine eclis are found in the stomadı mueosa, and in the epithelia of smal!
and laı:[1,ein testine. These eclls are thought to be a part of
APCDeells (amine
precursor uptake and decarboxylation),
whieh are found in ma,!y areas in the
bod]. ıll! the AP UD eells are concerned in the production and release ~/ some
polype,lJtides or amines with hormonal activities.
The hormones and related
peptides seaeted Il)' enteroendoerine cells mainl)' aflect the motility and
secre-tory functions
of digestive tract. including the related activities, such as bile
formation,
contraction of gallbladder,
and panereatic secretion.
lt is belia'ed that mos.t rf the enteroendocrinal secretion products are
car-ried to the target organs by blood. Some others act primari{y on local cells in
their immediate environment.
Whether a few
are secreted into the lumen of
gastrointestinal
canal remain ıınsolved.
Among tlıese hormones gastrin,
seeretin and choleC)'stokinin-pancreozymin
are well identified and obtained in pure rorms. Some others, such as motilin,
gastric inhibitory pol)'peptide, msoactive intestinalpeptide
and chymodenin have
bem ehemically darified.
}.'nteroglucagon and somatostatin
are thought
to
function physiologically as hormones. Whether many othen reported in the
li-terature, act physiologically
as gastrointestinal
hormones remains to be
deter-mined.
In this paper, the gastrointestinal
hormones and related peptides, whieh
are generally taken into consideration in the literature, have been outlined
con-cemiııg
their ph)'siological
activities.
Özet:
Mide-bağırsak
kanalı vüwdun en büyük mdokrin organı olarak
kabul edilebilir. JvIide mııko.(asında, ince ve kalın ba,~ırsak epitelinde değişik
tipte birçok enteroendokrin Idiere bulunmaktadır.
Bıı hücrelerin, vücutta birçok
]erlerde
bulunan APUD
hüerelerin bir bö'!iimii olduğu kabul edilmektedir.
* Prof. Dr., A.C. Vderiıı,'r F"külir,i, Fil.)'oloji Bilinı Dalı, !\ııkara.
ENTEROENDOKR1N HÜCRELERiN FiZYOLOJiK ÖNEMLERi 519
APUD
hücreler, hormonal nitelikli bazı polijıeptit )'ada amin/erin )'apım
ve
bırakılımı ile ilgilidirler.
1,'n!eroendokrin hücre/erce salgılanan hormon ve
il-gili peptitler saıfa yapımı,
srifra kesesi kontraksi)'lJllu ve jıankrcas salgısı gibi
aktiviteleri de içerecek biy'imde, ô'ncelikle sindirim kanalının hareket ve
salgı-lama fonksiyonlarını
etkilerler.
Fnteroendokrin salgılama
ürünlerinin WğU1l1111
hedef organlaıa kan
ile
taşındığına inanıtır.
Bazıları,
ô'ncelikle hemen yakınlarındaki
lokal hücreleri
etkilerler. Az da olsa bir kısmının mide-bağırsak lumenine Imakılıp
bırakıl-madığı
konusu
çöziimlenmrye
muhtaçtır.
Bu hormonlar arasında gastrin, sekretin ve kolesistokinin-pankreozimin
~)'i tanımlanmış olup, saf olarak elde edilebilmiştir.
Motilin,
gastrik
inhibi-tar polipeptit,
vazoakt!!
intestinal peptit ve kimodenin gibi hazılan
kimyasal
olarak açıklanmıştır.
F:nteroglukagon ve somatostatinin ji<:yolojik olarak
hor-monlar gibi görev yaptıkları
düşünülmektedir. Ancak literatürde hildirilen
bir-çoğunun, fi;:yolojik
olarak mide-bağırsak
hormonları gibi etki ]apabildikleri
konusu açıklanma)!ı beklemektedir.
Bu yazıda,
literatürde dikkate alınan mide-ha,ğırsak hormonları ve ilgili
peptitler, fi<'yol~jik aktivitelerine göre ana hatlarıyla belirtilmektedir.
Giıriş
Hayvanlar aleminin en gelişmiş organizmaları sayılan insan ve evcil hayvanlarda, vücudun bir bütün olarak uyumlu (;alışmasll1ı sağlamak amacıyla özelleşmiş kontrol sistemleri bulunur. Bunlardan biri sinir sistemi, diğeri ise endokrin sistemdir.
Sinir sistemi etkinliğini, sinirsel sonlanmalardan salınan trans-mitter maddeler aracılığıyla gösterir. Bu kimyasal maddeler membran reseptörlerine bağlanarak postsinaptik oluşurnda bir etki meydana getirirler (19,22,29,30).
Endokrin sistemde ise etkinlik, hormon denilen maddeler aracı-lığıyla sürdürülür. Hormon deyimi genel anlamda, fizyolojik koşul-lar altında bir hücre ya da hücreler grubunca kan veya lenf dolaşı-mına salgılanıp kanla taşınarak, vücudun diğer bir hücre grubunda özel bir cevap oluşturan kimyasal bir madde anlamındadır (29). Hormonlar, hedef hücrelerde etkilerini hücre membranının geçir-genliğini, enzimlerin sentez ya da katalitik aktivitelerini değiştire-rek oluştururlar (34). Efektör hücrelerde hormonlara özel reseptör molekülleri bulunur. Bir hormonun belirli bir hücreyi etkilernesi, o hücrede o harmana özgül reseptörün bulunmasına bağlıdır (29,
520 M, FAHRi BÖLÜKBAŞ]
34). Hipofiz, tiraid, paratiroid v. b. iç salgı bezleri, bir arada bulunan endokrin hücre toplulu,~u olarak tanımlanabilir (29).
Endokrin dokularda sürdürülen araştırmalara göre hormon salgılayan farklı grup hücreler genelde belirli ültrastrüktürel özel-likler ~österirler. Bu hücrelerin bir çoğunda hormon sentezi yönün-den benzer metabolik olaylar gözlenmektedir (32, 49). Nitekim amin ön maddeleri alımı yüksektir ve dekarboksilasyon niteliği var-dır. Bu hücreler için bu nedenle,
Amint! Precursor Upıake and
Decar-bo:<)!lation
kelimelerinin baş harflerinden oluşmuş APüD hücre te-rimi kullanılmaktadır. Böbreküstü bezi medullası kromaffin hüc-releri, tiroid C hücreleri, pankreastaki tüm endokrin hücreler, ente-rokromaffin hücreler dahil gastrointestinal kanalın hormon ya da hormon etkili peptidlcr salan hücreleri, hipofizin ACTH ve MSH hücreleri, glomus karotikum'un kemoreseptörleri ve mast hücreleri .'\PUD hücreler grubundan sayılmaktadırlar (27,32,39,49).Bilinen endokrin bezler dışında iç organlar boyunca da,i!;ılmış çe-şitli hücre ya da hücre grupları bulunur
(3::;).
Peptid ya da amin ya-pısındaki bu doku hormonlarının (27, 49) bazıları kan ilc hedef olan yapılara taşınırken(endokrin),
diğerleri hemen yakın çevreyi etkilerler (I 9, 32).Parakriıı
sekresyon denilen ikinci örnekte lokal hücreyi etkileyen maddeye parahormon adı verilir (29).Sindirim kanalı hormonları
Sindirim olaylarında fiziksel ve kimyasal faktörlerin düzenli sürdürülmesinde motorik aktivitede (hareket) sinirsel kontrolun, sekresyon olaylarında ise hormonal kontrolun daha etkin bulundu-ğunu söylemek mümkündür (27,47). Sckresyon olaylarının bazı bölümleri ekstrinsik sinirler ve intramural reflekslerle düzenlenmek-tedir (27). Örneğin tükrük bezleri sinirsel, mide bezleri sinirsel ve hormonal, pankreas, safra ve bağırsak salgıları ise çoğunlukla hor-monal kontrol altında bulunurlar (47). Absorpsiyon alayında ana düzenlemenin lumendeki emilebilir maddelere bağh bulunduğu genel bir kanıdır.
:\.1ide-bağırsak kanalının epitel örtüsü içinde endokrin aktivi-teli, çok sayıda ve deftişik şekilli hücreler bulunmuştur (30, 32, 40, 44, 47). Gastrointestinal mukozada hormon salgılayabilecek nite-likte farklılaşmış endokrin bezler ya da belirli bir harmana özgü hücre toplulukları görülmemiştir (30,47). ~1ideden kolona kadar ve dağını k biçimde yani tck tek yer alan ve iO i2 kadar türü bildirilen
ENTEROENDOKRiN HÜCRELERiN FiZYOLOJiK ÖNEMLERi '\21
(29) bu enteroendokrin
hücre sisteminde,
hormonlar
yanında
hor-mon nitelikli peptidler
ve aminler
de yapılır (I 9, 27). Bunların
ço-ğunun
ince bağırsaklardan
ve özellikle duodenumdan
salındığı
gö-rülüyor.
Bu nedenle
insan ve evci] hayvanlarda
mide-bağırsak
mu-kozası en büyük endokrin
sistem olarak bilinmektc
(27, 32) ve
duo-denuma
sindirim
kanalının
hipofiz bezi gözüyle bakılmaktadır
(47).
Oldukça
kısa zincirli
polipeptidler
(30-40
amina
aside kadar)
olan bu hormonların
etkinlikleri
kısa sürelidir (19). Birçoğu
etkisi-ni yapıldığı
bölge yanında
(parakı'in)
gösterdiği
halde bazıları
kan
yoluyla ta~ınarak
(endokl'in)
daha uzak yerlerde
etkirler (I 9,29,32,
44). Glandulae
intestinales
çukurcuklarında
görülen
endokrin
hüc-relerin
orijinleri
an]aşılamamıştır
(29).
Sindirim
kanalı
hormonları
genelde
mide-bağırsak
hareket-lerini,
midenin
bo~alımını,
mide-bağırsak
ve pankreasın
sekretorik
aktivitelerini,
safra
yapımını
ve
bağırsağa
bırakılımını
kontraıda
önemli görevlerle
yükümlüdürler
(29, 33, 47). Sindirim
enzimlerinin,
intrinsik
faktörün
yapımı
ve absorpsiyon
olayları
için mukoza
hüc-relerinin
sağlıklı olma gereği de (trofik etki) bunların
görevidir (27,
29). Bazıları,
diğer hormonların
bırakılımına
neden
olmakta,
kimi
enteroendokrin
hücrelerin
birkaç
hormonu
birden
salgılayabildik-leri sanılmaktadır
(29).
Son zamanlarda,
enteroendokrin
hücreleri
de kapsayan
APUD
hücre
grubunun
embriyoda
sinir
dokudan
kaynaklandığı
görü~ü
ağırlık
kazanmak ta (26,27,39,49)
ve
parant'uronterimi
önerilmek-tedir (49).
Nitekim
adrenalin,
noradrenalin,
asetilkolin,
prostag-Iandin
gibi nöyrohormonlarla
(30) histamin,
kallikrein
ve
bradiki-nin,
adenozin
polifosfat
ve serotonin
gibi
damarları
etkileyicileri
doku
hormonları
arasında
sayanlar
da vardır (30,32,33).
Memelilerde,
enteroendokrin
hücrelerin
oluşturduğu
peptidlere
ya da benzerlerine
diğer dokularda
da rastlanmaktadır.
Bunlar
ara-sında pankreas,
hipofiz, sentral ya da periferik sinirler sayılabilir
(20,
2 I). Örneğin,
bağırsak
hormonu
olan kolcsistokininin
beyinden
de
izole edildiği (21), serotonin
(22), P maddesi
(20, 22) ve
nöyroten-sinin (20) her iki organda
da bulunduğu
bildirimleri
vardır.
Dock-ray (20)
ayrıca,
enteroendokrin
ürünler
olan
vazoaktif
intestinal
peptid (VIP)
ve gastrine
beyin ve hipofizde
raslanıldığını,
kurbağa
derisindeki
bombesinin
memeli
beyninde
ve bağırsağında
bulun-duğunu,
tirotropin
serbestle~tirici faktör (TRF),
somatostatin,
ACTH
görüldüğü-52~ M. FAHRİ BÖLÜKBAŞı
nü kaydetmektedir.
İkili fonksiyona
sahip
bu peptidlcrdeki
amino
asit sırasında gözlenen benzerlikler
ilc AP CD hücre grubunun
sinir-sel orijinli
oldukları
(27,39, 49) görü~ü
beraberce
değerlendirildi-ğinde, genel bir evolüsyoııer geli~im kavramı (20) akla gelmektedir.
Böyle bir yakla~ım, hem endokrin
hücrelerde
hem de sinirlerde aynı
peptidlerin
görevalmalarını
ve yapımlarını
yöneten mekanizmaların
açıklanmasına
da yardımcı
olacaktır
(20).
Sindirim kanalında
hormon ya da hormon nitelikli peptid ya da
amin
olarak
pekçok madde
yapılmaktadır.
Bunların
bazılarının
eş
anlamlı
isimler olması mümkündür.
Bugün fIoresan
antikor
tekniği,
radioimmunessey
ve immun
sitokimyasal
yöntemlerle
hormonların
yapım yerleri ve bunu izleyen amİno asit analizleriyle
de özellikleri
saptanmaya
çalı~ı1maktadır (47).
Son
yıllarda
gastrointestinal
peptidlerin
birçoğunun
hormon
nitelikli
oldukları
kanıtlanmakta
ve mİde-bağırsak
hormonlarının
sayısı
gittikçe
artmaktadır
(27).
Bu
hormonlardan
gastrin (25),
sekretin ve kolesistokininin
1960'/ı yıllarda
kimyasal ya pıları
anla~ı1-mı~ ve saf olarak
elde
edilebilmi~tir (6,27).
Motilin (14),
gastrik
inhibitorik
polipeptid
(GIP) (ll),
vamaktif
intestinal
peptid
(VIP)
(4.2) ve kimodenin
(2) kimyasalolarak
tayin
edilebilmi~tir.
Bunlar-dan ba~ka bağırsak
mukozasından
immunolojik
yöntemlerle
anla~ı-lan enteroglukagon
ve somatostatin
(4) gibi hormonlar
da vardır.
Henüz
açıklanamamış
olan bu konularda
pekçok karanlık
noktalar
bulunmaktadır
(27). Bunlardan
başka kimyasal
kanıtları
olmamak-la beraber,
fizyol~jik
verilerine
bakarak
var old ukları
öne sürülen
başka
peptidler
ve aminler
de bulunmaktadır.
Bu derlemenin
amacı,
enteroendokrin
hücrelerden
salınan
bu
hormon
ya da hormon
nitelikli peptidlerin
önemli sayılanlarını
top-luca belirterek,
sindirim
olayları
üzerindeki
etkinlikleri
konusundaki
dağınık
bilgileri
özetleyebilmektir.
Gastrin:
l\.1idenin pilorus mukozası epitelinde ve duodenumda
iri ve piramit
benzeri
G hücreleri
bulunur
(6, 19,40).
Değişik
bü-yüklükte ve çok sayıda yuvarlak
granüller
içerirler ve apeksIeri
mik-rovilluslarla
donatılml~tır
(6). Bu hücrelerde
gastrin (25) denilen
bir
hormon
yapılmakta
ve duodenumda
yapılanı
intestinal gastrin ya da
duodenum
gastrini
diye adlandırılmaktadır
(9,30,44).
Kedide
in-testinal gastrinin
miktarı,
midede yapılanın
onda biri kadar olduğu
halde, insan ve sıçanda c1uodenum gastrini aktivitesi, midedekine
eşit
F.NTEROE'JDOKRiN HCCRELERiN FiZYOLOJiK ÖJ'EMLERi
on
G hücresinde granüller lıazald(~ yer aldığından hormonun, glandüler mide lumenine değil, lamina propriyanın kan damarları yönüne bırakıldığı kabul edilmektedir (29,40,44). Gastrinin pank-reasta (I 9) ve domuz midesinin kardiya bölgesinde (47) varlığından siiz edilmektedir. Sığır, koyun ve domuzda pilorik antrumdan saf olarak izole edilebilmiş ve 17 amino asitten kurulu bir polipeptid olduğu anlaşılmış olan bu hormon (25,27,30,44), kan yoluyla fun-dus bezlerine gelerek tuz asidinden zengin bir mide salgısına neden olur (30, 38,40,44,46,47). Intrinsik faktiiI' salgılanımını uyardığı (47) ve fundustaki prinsipal hücrelerden pepsinojen sekresyonunu arttırdığı (30,40,44) bilinmektedir.
Gastrin, mide ve bağırsak Intıkozası üzerinde trafik bir etki de gösterir. Kardiya sfinkterinin tonusunu arttırmakta, ince bağırsak sonundakinin toııusunu ise azaltmaktadır. Bu arada kalın bağıı'sak kasının kontraksiyonunu uyardığı bildirimi de vardır (47). Bu bul-guların fizyolojik önemi tartışmalı bulunmaktadır (26, 27).
Gastrinin pankreastan da salgılandığı insanda Zollinger-Elli-son sendromunun incelenmesinden anlaşılmıştır. Bu sendromda pankreasta gastrin salgılayan neoplazmlar oluşur. Tümörden gelen gastrin, midenin parietal hücrelerinİ uyararak hiperplazi ve hiper-sekresyonlarına neden olur
(I
9, 47).Mide ülserlerinin neden olduğu ve G hücrelerinin artmasıyla karakterize mide tümörlerinde de gastrin sekresyonu artmaktadır (6). Gastrinin pankreastan enzim ve bikarbonat salınımını (9), insülini (15, 17,46), sa/ra yapım ve salgılanımını, ba?;ırsak hareketlerini (22) ve Brünner bezleri salgısını (26) arttırdı?;ı bildirimlerine de rastlan-maktadır.
Tuz asidi yapımı, gastrin bırakılımını azaltır. Gastrik hipoklor-hidride, G hücre!cı'i büyür ve gastrin bırakılımı sürdürülür. Ancak artık tuz asidi oluşamaz (19).
Secretin: Bayliss ve Starling (1902), sinirleri kesilmiş bağıı'sak parçasına asit konulduğunda pankreas salgısının arttığını görerek, asit etkisiyle bağırsak duvarında bir ınadde oluştuğunu ilk kez öne sürmüşlerdir (~)O,47). Sekretin denilen bu hormonun, bağırsak du-varındaki iri, oval yapılı S hücrelerinde (6,4.0), inaktif prosekretin halinde bulunduğu ve mideden gelen asit kimus ile etkinleştiği an~ laşılmıştır (30,44,47). Kan yoluyla pankrcasa gelen 27 aminoasitten kurulu bu polipcptid, su ve elektralitçe zengin bir pankreas salgısına
52<1 M. FAHRİ BÖLÜKBAşı
neden
olmaktadır
(6,30,40,44,
47). ~itekim
pankreasın
bir kısmı,
boyun
bölgesine
transplante
edildiğinde
bu parçada
bile salgının
arttığı
bildirilmektedir
(47).
Sekretin
ençok duodenumda
görülür
ve ileuma doğru ince
ba-ğırsak
boyunca
azalan
miktarlarda
yapılmaktadır
(44).
Kimyaca
glukagon
ile homolog,
yapıca
büyüme
hormonuna
benzer
olduğu
(47) ve enterogastron
ile benzer bulunduğu
(44) bildirilen
bu
hor-monun
Brünner
bezleri
salgısını
arttırdığı
(26)
kaydedilmektedir.
Sekretinin
pankreas üzerine olan etkisi kısa sürelidir.
Çünkü
sec-retinase
enzimiyle inaktive
edilmektedir
(44). Sekretinin
mide
hare-ketlerini (19),
midede
gastrin
yapımını
(40)
ve böylece
tuz
asidi
sekresyonunu
(6, 19, 40, 47) kısıtladığı
anlaşılmıştır.
Hormon,
safra
yapımını
arttırıcı
bir özellik de gösterir (6,30,44).
S hücrelerinin
sadece ince bağırsakta
bulunduğunu
bildirenler
yanında
(40) sekretinin,
pH 5 dolayında
olduğunda
midenin antrum
yöresinden
de bırakıldığını
kaydedenler
(9) vardır.
Cholecystokinin-Pancreozyınin:
Harper
ve:Raper
(I 943),
bağırsak
mukoza
ekstrekrinde
pankreası
etkileyici nitelikte
bir
hor-mondan
söz etmişler ve pankreo::.imin denilen bu hormonun
pankreas-tan enzim kesimi bol bir salgıya neden olduğunu
belirtmişlerdir.
N.
vagusun uyarılmasında
da benzer etki görülür.
Ancak pankreozimin
etkisi atropinle
engellenemez
(47).
Daha
sonraları
bu hormonun,
safra kesesi kontraksiyonlarını
arttırarak
sairanın
keseden
boşalımı-nı sağlayan cholecystokiniıı
ile aynı olduğu anlaşılmış ve ikisine birden
kolcsistokinin-pankreozimin
(CCK-PZ)denilmiştir
(30, 41, 47).
CCK-PZ,
33 aminoasit
içeren
bir polipeptittir
(47) ve sadece
kolesistokinin
deyenler
de (27) vardır.
Deney
hayvanlarına
enjekte
edildiğinde
sinirleri kesilerek başka bir yere transplante
edilmiş saf.
ra kesesinde kontraksiyon,
pankreas
parçasında
ise enzimce
zengin
bir
salgı oluşturmaktadır.
Nitekim
kanda
varlığı
saptanabilmiştir
(22,47).
Yağ ve proteinden
zengin asit kimusun
duodenuma
gelmesiyle
yapımı da artan bu hormon az miktarda,
mide mukozasından
da elde
edilebilmiştir
(9,44,47).
İkum
ve kalın bağırsak
mukozasında
ras-lanmamıştır.
İnsan, sığır, koyun ve köpek te ençok duodenum
muko-zasında
görülen
bu hormonun,
safra kesesi bulunmayan
atın
duo-denum
mukozasında
bulunamaması
ilginçtir (44).
Duodenumda
ENTEROENDOKRİN HÜCRELERIN FİZYOLOJIK ÖNEMLERI 525
sekresyon
ve hareketleri
kısıtlanarak
midenin
boşalımı
gecikmek-tedir (I 8, 47).
Hormonun
Brünner
salgısını
arttırdığı
da
bildiril-mektedir
(26).
Motilin:
Köpeklerde,
duodenum
alkalileştirilince
sinirlerinden
ayrılarak
başka yöreye transplante
edilmiş mide corpus
bölgesi
ke-seleri
motorik
aktivitesinde
bir
artış
gözlenmektedir
(13).
Motilin
denilen
ve duodemımda
yapılan
bu
humoral
maddenin
miktarı
duodenum
pH'sına
bağlı bulunmakta
ve pH arttıkça
miktar da
ço-ğalmaktadır
(I O). Motilin
intravenöz
verildiğinde
midenin
fundus,
corpus ve antrum
keselerinde
motor aktivite
arttığı
halde,
asit
sek-resyonda
bir
değişim
görülmemektedir
(26).
Kimyasalolarak
tayini yapılabilen
bu hormon
(14)
bırakılımı-nın
bağırsak
hareketleri
sırasında
arttığı
görülmektedir
(19).
Mo-tilin
yapım
ve bırakılımı
somatostatin1e
kısıtIanmakta,
enteroglu-kagon
isemotilinle
oluşan,
içeriğin ilerleme hareketini
yavaşlatmak-tadır (19).
Gastric inhibitory polypeptide
(GIP): Amino
asit
yapısı
bakımından
glukagon
ve sekretin
polipeptidine
benzerlik
gösteren
bu hormon (I 2), 43 aminoasitten
kurulu olup, molekül ağırlığı 5 ıo5'
tir
(ll).
İlk
kez kolesistokinin-pankreozimin'in
saflaştırılması
sıra-sında bir yan ürün olarak ortaya
çıkan GIP, intravenöz
verildiğin-de üç yönlü bir etki göstermektedir.
(a)enterogastron
etkisi:
Midesalgı ve hareketinin
inhibisyonu,
(b)ineretin
etkisi: Insulin
bırakıh-mının artması ve
(e)enterocrinin
etkisi: Bağırsak sekresyonunun
uya-rılması (5,
i1,12,19,26).
Vasoactive intestinal peptide
(VIP): tık kez 1970 yılında
domuz
ince bağırsağmdan
izole edilen (42) bu peptidin,
insanlarda
bazı patolojik
hallerde
varlığı
belirtilmiş
olsa bile (7) hormon
ola-rak rolü aydınlatılmaya
muhtaçtır
(26). Gencl olarak kuvvetli
vazo-dilatatör
ve kan basıncını
düşürücü
özellikleriyle
mide-bağırsak
ka-nalına gelen kan miktarını
arttırdığı
(19) görülen bu peptidin
mide-de histaminle
uyarıImış asit sekresyonu inhibe ettiği (4.3,45),
pankre-astan elektrolitçe
zengin sulu bir salgıya neden olduğu (43),
köpek-te karaciğer
safrasının
safra keesine gelişini kolaylaştırdığı,
safra
ke-sesini gevşettiği
ve bu yönüyle
kolesistokininin
kontraktil
etkisinı'
engel olduğtl (4 i), köpekte
ince bağırsakta
sekretin
yapımını
uy,)
dığı (5), glukagon gibi lipolizi ve glikojenolizi
uyardığı,
cAMP ya' - ..
mını stimüle
ettiği (41), akciğer damarlarını
genişlettiği
ve
526 M. FAHRİ BÖLÜKBAŞ!
Chymodenin: Domuz duodenumunclan eldc edilen ve pank-reasa doğrudan etki yapan bu hormomııı, burada kemotripsinojen salınımını arttırdığı, ancak sentezini etkilemediği bildirimleri var-dır (I, 2). Hormonal etkinliği, bağırsak duvarından nasıl bırakıl-dığı, amino asit sırasının nasıl olduğu konuları henüz tam avdınla-tılamaml~tır (26).
Enteroghıcagoıı: Bilindiği gibi glukagon, pankreasın A hüc-rclerinden salınan ve glikojenoliz yanında insülin sekresyonunu da uyaran bir hormondur. Benzer bir hormonun duccknum duvarın-dan da izole edilebildiği bildirilmektedir
C'W,
47). Bu granüllü v(~ oval biçimli A hücrel(~rinin benzerleri ince bağırsaklar yanında mi-denin fundus bölg(~sindc ve kolonun asendens kesiminde de bulun-muştur (6, 49). Pankreas glukagorıu ile aynı olmayan ve insülin se k-resyonunu da uyaran v(~ genellikle enteroglucagon adı ,"erilen bu hormonaClilkagoıı Ben:::eri !mmUlıorrakti! Faktör
(GL!) deyenler de var-dır (8, 22). Bu hormonun sekreline benzcdiği ve sekretin rcseptör-lerine etki yapabildiği bildiriliyor(22).
Duodenumda yağ ve glikoz fazla olduğunda kana bırakılan en-teroglukagon, besinleriu mideelen duodenuma geçişini ve ince ba-ğırsaklarda ilerIeyişini yavaşlatarak, sindirim ve emilime olanak sağlamaktadır. Bağırsak hareketleri sırasında oluşan motilin'in et-kisini kısıtladığından, içeriğin bağırsakta ilerlemesini yavaşlatma görevini bu yolla sağladığına inanılmaktadır (I 9). Enteroglukago-nun Brünner bezleri salgısını arttırdığı (24) bildirimleri de vardır.
Somatostatin: Sindirim kanalında, öncelikle midede, pankre-asın D hücrelerine benzer hücreler bulunmuştur. Bunların bir poli-peptid olan somatostatin meydana getirerek, komşu endokrin hüe-reler üzerinde sekresyonu önleyici bir etki yaptığı sanılmaktadır (6, 32, 40). Varlığı immunolojik yöntemlerle anlaşılan bu hormonun (4), örneğin motilin bırakılımını inlıibe ederek mide hareketlerini ve asit sekresyonunu bir dereceye kadar önleyebildiği bildirilmektedir (I 9). Enterocrinin: Bağırsak salgısının humoral kontrol altında da bulunduğunu belirtmek amacıyla sinirleri kesilmiş jejunum segmen-tinin omentumu korunarak iki ucu karın duvarına dikilmiş (Thiry-Vella yöntemi) ve küpeğc besin verildiğinde sinirlerinden ve özgün k. m damarlanndan yoksun bu transplante parçada enzimcc zengin bi. salgı oluştuğu gözlenmiştir (37). Jejunum mukozasından bırakı-lan bu hormon un ileumdan da salgıya neden olduğu kaydedilmek-tedir (44, 47). Mide, karaciğer, pankreas, kör bağırsak, böbrek ve
ENTEROENDOKRiN HÜCRELERiN FIZYOLOJiK ÖNEMLERi 527
iskelet kaslarında raslanamayan (37) bu hormonun varlığı yıne de tartışmalıdır (5).
Duokrinin: Sinirleri kesilmiş duodenumda kimusun mukoza-ya teması yoluyla bağırsak mukozasında yapıldığı bildirilen bu hor-monun, Brünner bezleri salgısını uyardığı (44) ve bağırsak salgısını alkali ve müsin bakımından arttırdığı (3
i)
bildiriliyor. Duokrinin teriminin daha çok Brünner salgısının artışını ve bu fizyolojik etkiyi tanımlamak amacıyla kullanıldığı anlaşılıyor (9). Nitekim bugün gastrin, sekretin, CCK-PZ ve glukagonun da (24) duodenum bezleri salgısını arttırdığı anlaşılmıştır (26,44.).
Villikinin: Çeşitli hayvan türlerinde sadece bağırsak muko-zasında rastIanılmaktadır. Ençok duodenumda yapılan bu hormon, köpek fötüsü bağırsa.~ı mukozasında da bulunmuştur (44). Tuz asidi ile aktive edilen ve kimyasal özellikleri pek belirgin olmayan bu hormon fizyolojik etkisini villus hareketlerini uyarmak (22, 26, 30, 3 i, 44) ve böylece lenf sıvısının lenf yollarına geçmesine yardım etmek (47) şeklinde göstermektedir.
Gastrozyınin: Domuz duodenuınunda ince bağırsak muko-zasına gastrin benzeri etki yapan bir madde bulunmuştur. Gastro-zimin denilen bu polipeptid, gastrin ve histaminden farklıdır ancak, yapısı tam açıklanamamıştır (14). Gastroziminin midedeki sindirim sırasında ve özellikle protein parçalanma ürünlerinin etkisiyle mide-nin antrum yöresi mukozasından kana bırakıldığı ve enzimlerce zengin bir mide salgısına neden olduğu (3 i, 38) bildirimi de vardır.
Entero-oxyntin: Sinirleri kesilmiş ince bağırsağın gerilmesi ya da mukozasının bazı kimyasal eriyikler içine konulması, midede asi t sekresyon meydana getirmektedir (26, 46). Bu hormonun gast-rinden farkı, karaciğerde inaktive edilebilmesidir (40).
ıncretin: Bağ'ırsak mukozasının insülin benzeri bir hormonu olarak tanımlanan inkretinin varlığı tartışmalıdır. Pankreas sekres-yonunu etkilemeden kan şekerini azaltabildiğini bildirenler (44) yanında, pankreastan insülin saIgılatan hormonları tanımlamada kullanılan genel bir terim olduğunu öne sürenler de (I 5, i7) vardır. İkinci görüşte olanlara göre, inkretin nitelikli hormonlar arasında gastrin, sekretin, CCK-PZ, GIP ve VIP sayılmaktadır (27,43). Enterogastrone: Bütün ince bağırsak boyunca yapıldığı, fa-kat ençok duodenum (47) ve jejunum (9) duvarında oluşturulduğu sanılan bu hormon, mide salgı ve hareketlerini kısıtlamakta,
528 'vi. FAHRİ BÖLÜKBAŞı
raksiyonların fi'ekansından çok 1iddetini azaltmaktadır (9,30). En-terogastron terimini duodenumda yağ, asit ya da hiperozmotik eri-yiklerin varlığ'ında mide salgı ve hareketlerini kısıtlayan humoral maddelerin fizyolojik crkilerini tanımlama anlamında kuııananlar vardır (26,28). Bağırsak mukozasından izole edilip kimyasalolarak tanımlanan bu inhibitör polipeptidler arasında sekretin, GIP, VIP ve CCK-PZ sayılabilir. CeK-PZ ve sekrctin sadece gastrinle uyarı 1-mış sckrcsyonu kısıtladıkları halde, GIP ve VIP hem gastrin hem de histaminle artan asit sekresyonu inhibe edebilmektedirler (28).
Bazı Peptid ve Aminler:
Literatürde gastrointestinal kanaldadaha birçok hormon ya da hormon nitelikli polipeptidlerden söz edil-mektedir. Bu humoral maddelerin bazılarının yukarıda sıralanan hormon ya da hormon nitelikli maddelerle q anlamlı sözeükler ol-ması mümkündür. Nitekim insanda ve at, sığır, köpek gibi hayvan-larda idrarda bulunan ve güçlü bir mide asit sekresyon inhibitörü olan
urogastrone,
idrada atılan cnterogastron olabilir (44).Midede asit sekrcsyonu kısıtladığı kaydedilen
gastrollf,
saf ola-rak elde edilememiş ve amino asit yapısı henüz belirlenememiştir. Bu nedenle fizyolojik ve patolojik önemi bilinmemektedir (23). Lite-ratürde gastronun mideden asit sekresyon yanında beden ısısını ve lökosit sayısım da etkilediği bildirimleri (16) vardır.Duodenum içeriğinin asideşmesi sonueu duodenum duvarında yapılan ve
bufbogastroııe
denilen bir maddenin kan yoluyla mideye gelerek asit sckresyonu inhibe ettiği (3) bildiriliyor. Sekretin ve CCK-PZ'den farklı olan bulbogastronun fizyolojik öneminin kesin anla-şılarnadığı kaydediliyor (26).Heidenhain kesesi (44, 47) yapılmış köpeklereie, nervus vagu-sun aktifleştirilmesiyle, gastrine karşıt etkili bir maddenin bu-akıl-dığı ve
vagoga.strone
denilen (26) bu maddeyle midenin asit sekres-yonunun kısıtlandığı (4.8) ifade ediliyor. Kaynağı bilinmeyen bu hu-moral madde histaminle artan asit sekresyonıı etkilememektedir (26,48).Lin ve arkadaşları (35), sığırlardau elde ettikleri ve
bouine
panc-reatic pol)peptide
(BPP) adını verdikleri bir polipcptidin, midede asit salgıyı uyardığını, küpeklere verildiğinde pankreas üzerinde hem kısıtlayıcı hem ele uyarıeı etki gösterdiğini bildirmektedirler. Fizyo-lojik önemi henüz pek bilinemeyen BPP'nin pilorusu, buradaki ve ileum sonundaki sfinkterleri, duodenumu, safra kesesini ve kolonENTEROENDOKRIN HÜCRELERiN FiZYOLOJIK ÖNEMLERİ 529
desendensi
gevşetici,
kokdok
kanalı
tonusunu
uyarıcı
etkilerinden
söz edilmektedir.
Benzer polipeptidin
kanatlılarda
da varlığı
(Avianllancrealic
po0,/Jeptide-A PP)
bildirilmektedir
(36;.
Literatürde,
karnivorların
mide mukozasında
bulunan
ve
sero-tonine benzer kabul edilen enlemmin'den,
ince bağırsak mukozasında
yapılan ve idrarda
görülebilen
ant/zefon'dan
da söz edilmektedir
(44.).
Serotonin'in
yapıldığı
enterokromaffin
hücreleri
de enteroendokrin
sistemden
sayanlar
vardır (40). Bilindiği
gibi serotonin
mide
salgı-sını inhibe
etmekte
ve düz kasları uyararak
mide-bağırsak
hareket-lerini
başlatmaktadır
(40, 44, 47).
Antelomm
mid(~ hareketlerini
azalttığı,
mide-bağırsak
kanalının
vazkülarizasyonu
ve
epitelizas-yonu özelliğini de taşıdığı ve bağdoku
yapımını
kolaylaştırdığı
bil-dirimleri
vardır (41).
Sonuç
Literatürde
görülen cnteroendokrin
nitelikli pek çok polipeptidin
etki alanı
kesin verilerle
sınırlanabilmiş
değildir.
Belirli bir etkiyi
gösterebilen,
ancak etki dereceleri farklılaşabilen
pek çok hormondan
söz edilebilir.
Bunları
sadece sindirimsel
düzenleyiciler
diye
tanım-lamak
da doğru
değildir.
~itekim
bazı enteroendokrin
hücrelerin
diğer hormonların
bırakılımına
neden oldukları
ve birçoğunun
mide-bağırsak epitelinin sağlıklı kılınması ve yenilenmesi gibi besinsel
(tra-fik) görevlerle yükümlü
bulunduğu
görülmektedir.
Sonuç olarak,
en-teroendokrin
hücreler
ve salgıları,
bunların
sinir sistemiyle ilişkileri
gibi konularda
açıklanmayı
bekleyen pek çok sorunun
\'ar olduğunu
ifade edebiliriz.
Kaynaklar
ı.
Adelson, J.W. and Rothrnan, S.S. (1973). Se/ecıiı;e elıZ)'mc Jccretinıı e/icilcd iıı Jiııı byn IICWIy pııri[ied dııodmol /,eplide (nbslr.). Fed. I'roc., 32: 409.
2. Adelson, J.W. and Rothman, S.S. (1974). Seleeıive /Jaııcrealic eıızpııc seereıioıı dile lo a
ııew jJejJtide cnlled chymoderıiıı. Sciencc, 1B3: 1OB7-
ı
089.3. Andersson, S. and Uvnas, B. (19G 1). Iııhibiıioıı of pOJıpraııdirılgrıJıric secre/ioıı iıı P(lVlolJ
jJOııches by iıısıillation q/lıydrochlo,.ie ncid ;'110 dııaderını bıılh. GasıroclııeroL., 11: 48G-490.
4. Arimura, A., Sato, H., Dupont, A., Nishi. N. and Schally, A.V. (197:)).
Abm/-dmıce ~[iımnmın,.eadic-e GII-Te!enJe ;,ıhibiling lıomlOııe iTl Ihe stomncl, m/d jJaııereas ~/ıhe w'.
Fed. 1>ro<:., 34: :173.
5. Barbezat, G.D. and Grossman, M.I. (1971). ITlleJlilıal seaeıioTl: SlimulaıioTl by
530 M. FAHRt BÖLÜKBAŞı
6. Bargmann, W. (l977). Ilistologie Ilııd Mikroskopische Aııatomie des Memdıen. Georg
Thi-erne Verlag. Stuııgart.
7. Bloorn, S.R., Polak, J.M. and Pearse, A.G.E. (1973). Vasonctiı'e iııtestiııal peptide aııd
watery-diıırrhoeıı syııdroıııc. Laneet, 2: i4- i6.
8. Bottger, I., Faloone, G.R., Unger, R.H. et ai. (ı 972). The elfect of calciııııı aııd other
salts IlPOIlthe re/ease ofglııcagoıı-like immııııoreacıil'ityfrom ıhr gııt. J. Clin. Invest., 51:
831-836.
9. Breazile, J.E. (1971). Texıbaok ~f Vetuiıımy Ph)'siolo,!!,)'. Lca and Fcbiger, Philadclphia.
iO. Brown, J.e. (1967). PrCSellce of a gaslric motor stimıılatOlY property iıı dııodeıırıl at Ille ts.
Gast-rocntcrol., 52: 22.1-229.
i
ı.
Brown, J.e. (I97I). A gastric iııhibitor)' polypeptide. I. The amiııo acid compositioıı aııd1ı)'lı-tic peptides. Can. J. Biaclıem., 49: 2:,.1-261.
12. Brown, J.e. and Dryburgh, J.R. (1971). A gastric iııhibiıory /101)'pe/)lide. ll. The com/ı.
lete amiııo acid seIJlIeIla. Can .
.J.
Bioclıcrn., 49: 867-R72.13. Brown, J.e., Johnson, L.P. and Magee, D.F. (1966). Effeet of dııodeno.lalkaliııi.:atioıı
on gastric motility. Gastroentcrol.,
c,a:
333-339.14. Brown, J.e., Mutt, V. and Dryburgh, J.R. (1971). The .fıırther /)lIrificalion of lIlotililı.
o gastric motor acıivity stimıtialiııg polypeptide .from mIıCOS!1of ıho smııll intestiııe of hogs. Can .
.1. I'hysiol. I'harrnaeol., 29: 33'J-405.
15. Boynes, D.R., Jarret, R.J. and Keen, H. (1966). Illtestiııal Iwmones aııd
plasll1aAin-sulin. Laneet, 1: 409 410.
16. Cowley, D.J. (1973). Ellect of part!)' /)urified gastreııe 011 acid secretioıı, body leıııperalwe
mıd leukocyle cowıt in the dog. Gastroenterol., 6.1: 43-53.
17. ereutzfeldt, M. (1974). Iııereıiıı. Gastroenterol., 67: 748-750.
18. Debas, H.T., Farooq, H. and Grossrnan, M.I. (1975). lııhibitioıı of gastrie emptyiııg
is a physiological action of choleC)'slokinin. Gastroenterol.. (i8: i2 i i i2 i 7.
19. Despopoulos, A. and Silbernagl, S. (I 'JRI). Color Aıla,l of Phys;olog)', Gcorg Thierne
Verlag, Stuııgart, :\'cw York.
20. Dockray, G.J. (1979). 1~'volııtiona1];relatiorıshi/Js of the gut horıııoııes. Feci. I'roe., 38: 22'J5-2301.
21. Dockray, G.J., Gregory, R.A., Hutchison, J.B., Harris, J.I. and Runswick, M.
(1978). Isolatioıı, structure aııd biological Ilctiuity of two clıolecystokiniıı octapeptides from shcel)
brain. :'oiatııre (Lond.), 273: 71
ı.
22. Ganong, W.F. (ı 977). Review of Medicall'lıysiology. 8th cd. Lange yledieal Publieaıion.
Los Altas, California.
23. Glass, G.B.J. (1974). Is the iııhibitoıy effeet of gdstroııe on gastric acid <eeretiOlIdile to
cOlıta-mination with pyıogm (endotoxiıı ?). Gastroenterol., (i6: 1099-1103.
24. Goldrnan, R.B., Kirn, Y.S., Jones, R.S. et ai. (ı 971). The effect of glııcagon 011
entero-kiıwse ,ıecretiol! from BrüIlIIer's glmıd poııches ii!dogs. l'roe. Soc. Exp. Biol. Med., 138:
ENTEROENDOKRiN HÜCRELERiN FIZYOLOJiK ÖNEMLERi 531
25. Gregory, R.A. and Traey, H.J. (19(i4). The [Oııstilulioıı Iıl1d pmperıie.ı of Iwo goslıiııs
exlracledIrolıı hog Iıl1lmlıııueO.m. Cut. 5: 103-117.
2G. Grossman, M.I., Adelson, J.W., Rothman, S.S et al. (1974). Caııdidııle 1lOıoelııS/!
~/ ıhe gul. CastroenteroL, (i7: 730./".,C,.
27. Johnson, L.R. (1977). "ııslmiıılesliııııl /ıoııııoııes Iıl1d ıhei, .iuııcliolı.L Aıııııı. Rev. I'hl'sioL,
39: i3:) i.~8.
28. Johnson, L.R. and Grossman, M.J. (1971). Iıılesıiııal honııoııes as iııhibilOls 0/g1l511ie
seerelioıı. CastroenteroL, (iO: 120-144.
29. Kelly, D.E., Wood, R.L. and Enders, A.C. (19!H). Nııile)'-.ı Texıbook of Mierosco/}ic
Aliııion!)'. 18ılı cd., \Vaverll' Press, Ine, \Villianıs and \Yi!kins, Baltimorc and London.
30. Kolb, E. (ı974). Lehıhııch deı P/~)'.ıiologie der Hııııslieıe. Teil i. Cııstav Fisclıer Verlag,
Sılltt~art.
3
ı.
Landois-Rosemann. (I !lGO). Lehıbuclı deı PI~ysiology des 1\1elısehclı. Verlag VOIl U rhanund Schwarzcnberg, l\1ün,lıen-Berlin.
32. Leeson, C.L., Leeson, T.S. and Paparo, A.A. (198:;). Terıhook of llisıv/o.{)'. :-ıılı
cd., \Y.B. Sıııınders Conıp., Philadclplıia, London.
33. Leonhardt, H. (1977). liıımılli HistologJ', eyıololU mıd Idieroıııııııoııı)'. Georg Tlıieme
I'ııb-!islıers, Stultgart.
34. Levey, S..G. and Robison, G.A. (1982). lııtrodllCliolı lo ıhe gCllcral /"i'lCiples of
hO,""IOIIC-recepidı iııleıacli-ms. Metabo!ism, 3 i(7): 639 (i4'i.
3.~. Lin, T.M., Evans, D.C. and Chanee, R.E. (I 974). Acıivil of ii boviııe
IJIllıereaticpoly-pelJıide (BPP) 011Imııcrealic seerelimı iıı dogs (ııbslı.). CastroenteroL, 66: 8'i2.
3(i. Lin, T.M. and Chanee, R.E. (I 974). Boı'iııe pııııereıılic poi)'peptide (BPP) aııd ııviıııı
paııere-Iılic polypelJıide (APP). CastroenteroL, (i7: 737 .738.
37. Nasset, E.S. (1974). Eııtemeriııiıı. Castroenterol., (iG: 744.745.
38. Noyan, A. (1980). Fi;;)'oloji Ders Kilahı. tkinci Baskı. Anadolu Üniw'rsiıesi Yayınları,
No: 2. lVIeteksan Ltd. Şti., Ankara.
39. Pearse, A.G.E. and Polak, J.M. (ı 97I) .. ,':eııral aesl migiıı
~r
the Cıldoerine poi),1JcIJıide( AP{jD) cells of the gaslroiıılestiıml Imc! aııd pııııcreas. Gut.
ı
2: 783788.10. Rohen, J.W. and Lütjen-DreeoU, E. (I 982), Fımktioııelle Hisıologie. F.K.
Sdıalta-uer Verlag, Stultgart, :'Iiew York.
11. Said S.I. (1974). Vıısoııctive illlesliııallJel}lide (J//P). Gastrocnternl., (i7: 735 ..737.
42. Said, S.I., Mutt, V. (I 970). PolyfJepıide wiıh broad biological ııclivil)': Isolıııioıı from .mıııll
iııle.<liııe. Sci,'nce, iG9: i217- ı2 i8.
43. Sehebalim, R., Said, S.I. and Makhlouf, G.M. (1974). Iıılıibiıioıı of gasl,ic scırcıion
bJ' s)11Ihelü' /illJoacıi!'e illle.<lillllllJejJlide(VIPj. elin. Res., 22: 23a.
'1-4. Seheunert, A. und Trautmann, A. (197G). Lelır/mclı dt! Veıeriııa,-P/!)'siology. Verlag
Paul Parey, Berlin und Hamburg.
4'.,. Sehoor, B.A., Said, S.I. and Makhlouf, G.M. (I 974). bılıihitioıı of gastrü seerelimı hy
532 M. FAHRİ BÖLÜKBAŞı
l
46. Stening, G.F. and Grossman, M.I. (ı9G9). Gaslriıı-reloled pepıides as sıimıdon/s of
panerealic and goslric secreli911. Am. J. I'lıysioL, 217: 262-266.
47. Swenson, M.J. (1977). f)ıık~s' Ph)'Jioloi;)' ~(J)ollleslic Aııimo/<. 9ıh cd., Corneıı
Univer-sity Press. Itlıaca and London.
48. Walsh, J.H., esendes, A. and Grossman, M.I. (ı972). El(eel ~lınl/lea/ vagolol/!)I 011gaslriıı rdease aııd Heidenhaiıı I!OI/ch acid seere/ioıı iıı rc"poııse lo ferdiıig in dogs.
Gastroen-teroL, 63: 593 600.
49. Wheater, P.R., Burkitt, H.G. and Daniels, V.G. (1979). Furu:/iona/ His/ology.
