Treatment of Neuropathic Pai

(1)

6

Nöropatik A¤r› Tedavisi

Treatment of Neuropathic Pain

Ö Özzeett

Nöropatik a¤r› periferik veya santral sinir sisteminin bir lezyonu sonu-cu geliflir. Nöropatik a¤r›l› hastalarda tedavinin hedefi özgül belirti ve bulgulara ve altta yatan mekanizmalara karfl› olmal›d›r. Öncelikle a¤r› hafifletilmeli ve yaflam kalitesi yükseltilmelidir. Tedavide hedef belirti ve bulgular hiperaljezi, allodini, vurucu a¤r›, yanma ve parestezi/dizes-tezidir. Nöropatik a¤r›da tedavi stratejileri fiziksel t›p ve rehabilitasyon tedavisi, biliflsel-davran›flsal tedavi, giriflimsel tedavi ve farmakolojik tedavi fleklinde s›n›fland›r›labilir. Nöropatik a¤r›da tek bafl›na bir tedavi stratejisinin etkili olabilmesi pek olas› de¤ildir. Bu nedenle interdisipli-ner tedavi yaklafl›m› uygulanmal›d›r. Reçeteleme kolayl›¤› nedeniyle ilaç tedavisi tedavide daha bask›nd›r. Bu derlemede nöropatik tedavi stratejileri genifl ölçüde ele al›nacak ve literatür verileri aktar›lacakt›r. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15

A

Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Nöropatik a¤r›, tedavi

S

Suummmmaarryy

Neuropathic pain occurs as a result of peripheral or central nervous system lesions. The treatment in patients with neuropathic pain should aim specific symptoms and signs and underlying mechanisms. First of all, the pain should be relieved and quality of life should be improved. Symptoms and signs such as hyperalgesia, allodynia, shooting and bur-ning pain, paresthesia and dysesthesia are the aims of treatment. Treat-ment strategies in neuropathic pain can be classified as physical therapy and rehabilitation, cognitive-behavioral therapy, interventional therapy and pharmacological therapy. No treatment strategy can be effective alone in neuropathic pain. Therefore interdisciplinary treatment should be considered. Due to easiness of prescription, pharmacological therapy is more frequently utilized. Neuropathic pain treatment strategies will be discussed extensively and data from literature will be presented in this review. Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Suppl A): A6-A15 K

Keeyy WWoorrddss:: Neuropathic pain, treatment

E¤itim / Education

Jale ‹RDESEL

Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›

Y

Yaazz››flflmmaa aaddrreessii:: Dr. Jale ‹rdesel, Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, FTR Anabilim Dal›, 16059 Görükle/Bursa e-mail: jale@uludag.edu.tr KKaabbuull TTaarriihhii:: Ocak 2005

Uluslararas› A¤r› Cemiyeti nöropatik a¤r›y› “periferik veya santral sinir sisteminde primer bir lezyon ya da disfonksiyon ve-ya geçici rahats›zl›¤›n neden oldu¤u veve-ya bafllatt›¤› a¤r›” olarak tan›mlar. Nöropatik a¤r› tipik olarak fliddetlidir, iyileflmesi yavafl-t›r ve son derece s›k›nt› yarayavafl-t›r. Di¤er kronik a¤r› formlar›ndaki gibi hastan›n psikolojik sa¤l›¤›, sosyal ifllevleri ve sa¤l›kla ilgili yaflam kalitesi üzerine son derece olumsuz bir etkiye sahiptir.

Nöropatik a¤r› periferik veya santral sinir sisteminin bir lez-yonu sonucu geliflir. Nöropatik a¤r›n›n en çok kaynakland›¤› yer-ler, periferik siniryer-ler, pleksuslar, dorsal kök ganglionlar›, omurilik ve beyindir. Nöropatik a¤r› oluflturan nedenler Tablo 1’de özet-lenmifltir.

Nöropatik a¤r›l› hastalarda tedavinin hedefi özgül belirti ve bulgulara ve altta yatan mekanizmalara karfl› olmal›d›r.

Öncelik-le a¤r› hafifÖncelik-letilmeli ve yaflam kalitesi yükseltilmelidir. Tedavide hedef belirti ve bulgular hiperaljezi, allodini, vurucu a¤r›, yanma ve parestezi/dizestezidir.

Nöropatik a¤r› tedavi stratejileri genifl anlamda flu flekilde s›-n›fland›r›labilir:

• Fiziksel t›p ve rehabilitasyon • Biliflsel-davran›flsal tedavi • Giriflimsel tedavi

• Farmakolojik tedavi.

11-- F

Fiiz

ziik

ks

se

ell T

T››p

p v

ve

e R

Re

eh

ha

ab

biilliit

ta

as

sy

yo

on

n

Rehabilitasyon kronik a¤r› için önemli bir tedavi modalite-sidir. Rehabilitasyon hastalar›n a¤r› bafllamadan önce sahip

(2)

duklar› fiziksel, psikolojik ve sosyal becerilerin kayb›na optimal biçimde adapte olmalar›na yard›mc› olur.

Hastan›n fiziksel kapasitesini art›rmak için yaflam stili de¤i-fliklikleri ve çevre modifikasyonu gerekir. Mobilite ve ba¤›ms›z-l›¤› art›rmak için egzersiz programlar› uygulanabilir. Transku-tanöz elektriksel sinir stimülasyonu (TENS) ile birlikte masaj, s›cak ve so¤uk dahil olmak üzere fizik tedavi seçenekleri kulla-n›labilir (1).

2 2-- B

Biilliifl

fls

se

ell--D

Da

av

vr

ra

an

n››fl

fls

sa

all T

Te

ed

da

av

vii

Özellikle yafll› hastalarda nöropatik a¤r› için kullan›lan dav-ran›flsal tedaviler:

∑ Gevfleme,

∑ Aktivite-istirahat siklusu,

∑ Dikkati baflka yöne çekme teknikleri, ∑ Biliflsel restrüksiyon

∑ Meditasyon olarak say›labilir.

Ciddi oranda biliflsel fonksiyon bozuklu¤u ya da ciddi dep-resyonu olan hastalar bu tedavi modaliteleri için kötü aday-d›rlar (2).

3 3-- G

Giir

riifl

fliim

ms

se

ell T

Te

ed

da

av

vii

Bu tedavi sistemik tedavi gereksinimini azaltabilir ya da

or-tadan kald›rabilir. S›n›rl› bir role sahiptir. Tedavi seçenekleri Tablo 2’de verilmifltir.

P

Peerriiffeerriikk SSiinniirr BBllookkllaarr››

Periferik nöralji tedavisinde tan›sal, prognostik veya tera-pötik amaçl› sinir bloklar› planlanabilir. Kimyasal ya da fiziksel nöroliz olufltururlar. Lokal anestezik ajanlarla yap›lan geçici si-nir blo¤u ile tedaviye yan›t konusunda bilgi edinilebilir. Ancak plasebo yan›t oran› %30-40’lara var›r ki bu da tedavi baflar›s›-n› kar›flt›rabilir. Tabaflar›s›-n›sal ve terapötik sinir bloklar› mikst somatik sinir veya pleksuslara, meralji parestetikada oldu¤u gibi saf du-yusal sinirlere, sempatik sinir ya da visseral sinir ve gangliyon-lara yap›labilir (1). Son zamanlarda sempatik sinirleri bloke et-mek için iki terapötik teknik kullan›lmaktad›r; etkilenen vücut k›sm›na yay›lan sempatik paravertebral gangliyon çevresine lokal enjeksiyon (sempatik gangliyon bloklar›) ve bölgesel int-ravenöz guanetidin, bretilium veya reserpin enjeksiyonu (3).

K

Kiimmyyaassaall vvee FFiizziikksseell NNöörroolliizziiss

Trigeminal nevraljide en çok uygulanan tedaviler Gasserian gangliyona radyofrekans, balon dekompresyon ya da gliserol enjeksiyonudur. Trigeminal sinirin posterior fossada mikrovas-küler dekompresyonu seçilmifl olgularda önerilebilir. Periferik sinir nöromalar›nda alkol ya da fenol enjeksiyonlar› ile uzun süreli iyilik sa¤lanabilir. Dekstroz içinde %5’lik lidokain solüs-yonu analjezi sa¤lar.

Radyofrekans veya kriyorizotomi teknikleri ile büyük

ölçü-P

Peerriiffeerriikk nneeddeennlleerr SSaannttrraall nneeddeennlleerr

Travmatik sinir yaralanmas› (iyatrojenik dahil) ‹nme (infarkt ya da hemoraji)

‹skemik nöropati Omurilik yaralanmas›

Sinir bas›s›/tuzaklanma Multiple skleroz

Trigeminal ve glossofarengeal nevralji Siringomyeli

Pleksus yaralanmalar› Epilepsi

Kök bas›s› Yer kaplayan lezyonlar

Amputasyon sonras› güdük ya da fantom a¤r›s› Herpes zoster /postherpetik nevralji

Polinöropatiler (herediter, metabolik, toksik, enflamatuvar, enfeksiyöz (HIV, enfeksiyöz mononukleozis, tersiyer sifiliz), paraneoplastik, beslenme yetersizlikleri (niasin, tiamin, piridoksin), amiloidoz ve vaskülitlere ba¤l›)

Kansere ba¤l› nöropatiler (tümörün nöral invazyonu, cerrahi olarak sinir hasar›, radyasyona ba¤l› sinir hasar›, kemoterapiye ba¤l› nöropati)

TTaabblloo 11:: NNöörrooppaattiikk aa¤¤rr›› oolluuflflttuurraann dduurruummllaarr..

Periferik sinir bloklar› Pleksus, mikst somatik sinirler, saf duyusal sinirler sempatik sinirler (pleksus ya da gangliyon), viseral sinirler (pleksus ya da gangliyon) Kimyasal nöroliz Alkol, fenol, %5 lidokain

Fiziksel nöroliz Kriyoanaljezi, radyofrekans lezyon Santral nöral blokaj Epidural, intratekal

Nöroaksiyal ilaç uygulamas› Opioidler (morfin, hidromorfon, fentanil, sufentanil) Lokal anestezikler (Bupivakain, ropivakain, tetrakain) Adrenerjik antagonistler (Klonidin, tizanidin) Baklofen

Nöroaugmentasyon Spinal kord stimülasyonu, periferik sinir stimülasyonu

Nörocerrahi teknikler Dekompressif laminektomi, mikrovasküler dekompresyon, foraminotomi TTaabblloo 22:: GGiirriiflfliimmsseell tteeddaavvii mmooddaalliitteelleerrii..

Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15

Jale ‹rdesel Nöropatik A¤r›; Tedavi

7

(3)

de, uzun süreli analjezi elde edilebilir (1). Radyofrekans ak›m uygulamas› termal lezyon oluflturmak için kullan›lan bir yön-temdir. De¤iflik bölgelerde nosiseptif yolaklar› kesmek için kul-lan›l›r ancak komplikasyonu olan palyatif bir tedavidir. Bu ne-denle kullan›m› konservatif cerrahi d›fl›ndaki tedavilerin etkisiz oldu¤u ya da tolere edilemedi¤i kanser ve kanser d›fl› kronik a¤r›l› hastalarla s›n›rland›r›lmal›d›r. Bununla beraber radyofre-kans nörotomi trigeminal nevralji, sinir kökü avulsiyonu ve spi-nal a¤r› tedavisinde önemli role sahiptir (4).

S

Saannttrraall NNöörrooaakkssiiyyaall FFaarrmmaakkoolloojjiikk TTeeddaavvii

Bu tedavi santral sinir sisteminde önceden bilinen reseptör yerlerine ilaç vermektir. Uygulama ilac›n çok küçük dozlarda al›nmas›n› sa¤lar. ‹lac›n oral olarak verildi¤inde gereken mikta-r›ndan 100 kat daha az› yeterli olur. ‹ntratekal morfin en yay-g›n kullan›lan opioiddir; oral morfinden yaklafl›k 100 kat daha güçlüdür. Uygulamalar›n ço¤u kanser a¤r›s› üzerinedir. Hidro-morfon, sufentanil, fentanil, metadon ve petidin (meperidin) intratekal olarak uygulanmaktad›r. ‹ntratekal bupivakain nöro-aksiyal opioidlerle sinerjistik aktiviteye sahiptir. Bu kombinas-yon nöropatik a¤r›da etkili olmaktad›r. ‹ntratekal klonidin hem hayvan modellerinde hem de insanlarda nöropatik a¤r› kontro-lünde daha etkilidir (1).

‹ntratekal baklofen multiple skleroz, omurilik yaralanmas› ya da serebral palsiye ba¤l› kas spastisitesinin iyileflmesine katk›da bulunur (5). Ancak implante cihazlar pahal› ve invaziv-dir ve yaln›zca daha konservatif ve di¤er tedaviler baflar›s›z ol-duklar›nda uygulanmal›d›r.

S

Sppiinnaall CCeerrrraahhii TTeekknniikklleerrii

Fonksiyonel nörocerrahi yöntemler baz› hastalarda a¤r›n›n ciddi biçimde azalmas›n› sa¤larlar. Spinal kord stimülasyonu “siyatik” nöropatisi için alternatif bir tedavidir. Yöntem do¤ru bireylerde uygun endikasyonda kullan›ld›¤›nda %60-80 olgu-da uzun süreli a¤r› iyileflmesi sa¤lar. Bu teolgu-daviler postherpetik nevralji (PHN), periferik vasküler hastal›¤a ba¤l› iskemik a¤r›, refrakter anjinada uygulanabilir.

‹nme sonras› santral a¤r›n›n konvansiyonel tedavi modali-teleri ile yeterli biçimde tedavi edilmesi ço¤u kez zordur. Motor korteks stimülasyonu ümit verici bir yöntemdir. Bir di¤er teda-vi yöntemi ise kronik derin gri madde stimülasyonu’dur. Her iki modalite inme sonras› hastalarda önemli role sahiptir (6).

4 4-- F

Fa

ar

rm

ma

ak

ko

ollo

ojjiik

k T

Te

ed

da

av

vii

Nöropatik a¤r› tedavisinde kullan›lan ilaçlar›n ço¤u adju-van analjezikler olarak tan›mlan›rlar. Bu ilaçlar primer endikas-yonlar› analjezi olmayan ilaçlard›r. Bunlar›n kullan›mlar› FDA taraf›ndan onaylanmamakla birlikte ilginç olarak amitriptilin ve gabapentin dahil birçok adjuvan ilaç son y›llarda primer ola-rak a¤r› tedavisinde kullan›lmaktad›r. Buradan hareketle trisik-lik antidepresanlar (TSA) ve antiepileptik ilaçlar (AE‹) nöropa-tik a¤r› tedavisinin ana ürünleri olmufltur. Son on y›l içinde kontrollü çal›flmalar di¤er birçok ilac›n nöropatik a¤r›y› iyilefl-tirdi¤ini göstermifltir. Nöropatik a¤r›n›n primer olarak oluflu-munda h›zl› sodyum kanallar› ve ektopik deflarjlar katk›da bu-lunurlar. Farmakolojik tedavideki ilerlemelerin ço¤unlu¤u bu bozukluklar› düzeltme giriflimlerine odaklanm›flt›r. Bu bozuk-luklar ya sodyum kanal antagonistleri (lidokain, meksiletin ve fenitoin gibi membran stabilize edici ilaçlar dahil) ile ya da

spi-nal nörotransmisyonu inhibe eden ilaçlarla düzeltilir. TSA’n›n da beyin seretonin düzeyini art›rma rolüne ek olarak h›zl› sod-yum kanallar›n› inhibe etme yolu ile etkili olduklar› konusunda artan kan›tlar vard›r.

WHO’nun analjezik kullan›m basamaklar›nda tan›mlanan NSA‹‹ ve opioidler gibi standart tedaviler nöropatik a¤r›ya az oranda yan›t verirler. Antidepresanlar diabetik nöropati (DN)’de yararl› etki göstermifllerdir. En iyi etki TSA’yla al›nm›fl-t›r. Ancak TSA’n›n tedaviyi kesecek fliddette yan etkileri vard›r.

AE‹ baz› nöropatik a¤r› tiplerinde etkili bulunmufllard›r. Sis-tematik derlemeler karbamazepinin trigeminal nevralji, DN ve santral nöropatik a¤r›da yararl› etkiye sahip oldu¤unu rapor etmifllerdir. Mart 2000’de antiepileptik olan gabapentin iki tip nöropatik a¤r›da: DN ve PHN’de büyük rastgele çal›flmalardan elde edilen kan›tlara dayanarak tüm nöropatik a¤r› tiplerinin tedavisinde lisans alan ilk ajan olmufltur.

Trigeminal nevralji, kompleks bölgesel a¤r› sendromu (KBAS), multiple skleroz (MS)’le iliflkili nöropatik a¤r›, nöropa-tik kanser a¤r›s› ve di¤er nöropanöropa-tik a¤r› tipleri dahil olmak üze-re çeflitli nöropatik a¤r› sendromlar› ile ilgili olgu raporlar›, pi-lot çal›flmalar ve retrospektif derlemelerde gabapentinin etkin oldu¤u belirlenmifltir (7).

a

a-- TTrriissiikklliikk AAnnttiiddeepprreessaannllaarr

TSA bugün için en iyi bilinen nöropatik a¤r› tedavisi seçe-neklerindendir (8,9). Analjezik etkileri çeflitli farmakolojik me-kanizmalarla aç›klanabilir. Bafllang›çta araflt›rmalar presinap-tik noradrenalin (NE) ve seretonin geri al›m›n› inhibe etme ye-tenekleri üzerine odaklanm›flt›r. Ancak bu ilaçlar ayn› zaman-da N-metil D-aspartat (NMDA) reseptör antagonisti olarak ha-reket ederler ve iyon kanallar›n› da bloke ederler (10). De¤iflik oranlarda kolinerjik, histaminerjik, α-1 adrenerjik ve seretoner-jik reseptörlerde antagonist etki gösterirler. Bu genifl boyutlu reseptör aktivitesi özellikle yafll›larda doz artt›¤›nda problem olabilen klinik olarak ciddi yan etki s›kl›¤›na neden olur (1).

Uzun y›llar depresyon tedavisinde kullan›lan bu ilaçlar›n analjezik etkileri üzerine ilk kontrollü çal›flmalar 1980’li y›llar-da yap›lm›flt›r. 1990’lary›llar-dan itibaren sistematik derlemeler ya-y›nlanm›flt›r (11). TSA’n›n a¤r›l› DN ve PHN üzerine etkilerini Collins ve ark. (12) kantitatif ve sistematik biçimde analiz et-mifllerdir. Antidepresanlar ve antiepileptikler üzerine yay›nlan-m›fl 38 makaleden 19’u de¤erlendirmeye al›nyay›nlan-m›flt›r. 11 crosso-ver çal›flmada DN’de selektif seretonin gerial›m inhibitörü (SSRI)’lar ve TSA’n›n etkinli¤inin araflt›r›lmas›; befl imipramin, iki desipramin, birer amitriptilin, klomipramin, maprotilin, sita-lopram, fluoksetin, paroksetin, mianserin, amitriptilin/flufena-zin kombinasyonu, noriptilin/flufenaamitriptilin/flufena-zin kombinasyonu çal›fl-malar› ile yap›lm›flt›r. TSA alan hasta grubu plaseboyla karfl›-laflt›r›ld›klar›nda 1.9 kat (1.5-2.3) göreceli iyileflme sa¤lanm›flt›r. SSRI kullan›lan (sitalopram, fluoksetin ve paroksetin) üç çal›fl-mada 1.3’lük (1.0-1.8) göreceli bir iyileflme elde edilmifl, SSRI ve plasebo aras›nda fark saptanmam›flt›r.

PHN tedavisinde antidepresanlar›n kullan›ld›¤› üç çal›flma ise (ikisi amitriptilin (13,14), biri desipramin (15)) etkinlik aç›s›n-dan hepsinin plaseboaç›s›n-dan üstün oldu¤unu göstermifltir.

McQuay ve ark. (16) da nöropatik a¤r› tedavisinde antidep-resanlarla ilgili tüm rastgele, kontrollü çal›flmalar› sistematik biçimde derlemifllerdir. 17’si rastgele, kontrollü olmak üzere 21 plasebo kontrollü çal›flma 10 antidepresan kullan›larak

yap›l-Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15 Jale ‹rdesel

Nöropatik A¤r›; Tedavi

8

(4)

m›flt›r. 13 DN çal›flmas›n›n 6’s›nda, 3 PHN çal›flmas›n›n 2’sinde plaseboya oranla anlaml› yararl›l›k gözlenmifltir. TSA kendi ara-lar›nda karfl›laflt›r›ld›¤›nda anlaml› bir farkl›l›k saptanmam›flt›r. Üç çal›flmada antidepresanlar benzodiazepinden anlaml› bi-çimde daha etkili bulunmufltur. Bu meta-analiz sonucunda araflt›rmac›lar antidepresan verilen nöropatik a¤r›l› 100 hasta-dan 30’unda plaseboyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda %50’den fazla a¤-r› iyileflmesi, 30’unda minör yan etki reaksiyonlaa¤-r›, 4’ünde te-daviyi yar›m b›rakacak fliddetle majör yan etki oldu¤u sonucu-na varm›fllard›r.

A

Ammiittrriippttiilliinn en yayg›n kullan›lan antidepresand›r. Presinap-tik sonlanmalardan hem seretonin hem NE geri al›m›n› inhibe ederler. Seretonin yolaklar› üzerindeki santral etkisine ek ola-rak periferik antinosiseptif etkiye sahiptir. DN ve PHN’de a¤r›-y› azalt›r. Allodiniyi iyilefltirebilir. ‹nmeli hastalar›n yaklafl›k %2’sinde görülen santral a¤r› genç hastalarda daha s›k olup en fazla önerilen tedavi amitriptilindir (17). A¤r›y› azaltmak için önerilen ortalama doz antidepresan etkiye ulaflmak için gerek-li dozlardan daha küçüktür. Genelgerek-likle 10mg dozlarla yan›t al›n-maktad›r (1). Güçlü sedatif oluflu zor uyuyan hastalarda arzu edilen bir etkidir. Kardiyak ileti bozukluklar› büyük oranda ila-c›n muskorinik antikolinerjik etkisine ba¤l›d›r. Özellikle yafll› hastalara bafllanacaksa çok düflük dozlarda bafllanmal› (ör: 10 mg/gün) ve giderek art›r›lmal›d›r (9).

D

Deessiipprraammiinn vvee nnoorriippttiilliinn PHN ve a¤r›l› DN’de amitriptilin ka-dar etkilidirler (9). Hastalar bu ilaçlara amitriptilin kaka-dar yan›t verirler fakat daha az antikolinerjik yan etki gösterirler ve an-laml› ölçüde daha az sedasyon yaparlar. Son y›llarda yap›sal olarak 5-HT ve NA geri al›m›n› inhibe eden bir antidepresan olan venlafaksinin nöropatik a¤r›da oldukça etkili oldu¤u ve eski antidepresanlardan farkl› olarak çok nadir antikolinerjik etkilere sahip oldu¤u belirtilmektedir (18,19).

Amitriptilin ve nnoorriippttiilliinniinn karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada her iki ilaç eflit etkinlikte bulunmufl, ancak noriptilinle daha az yan etki saptanm›flt›r (20). TSA’lar›n yan etkileri iyi bilinmekle bir-likte ilaca ve hasta grubuna göre prevalans› de¤iflir. Genelde yafll› hastalarda daha yüksek s›kl›kta olup düflük dozlar öneri-lir. En s›k görülen yan etkiler antikolinerjik etkilere ba¤l› geli-flen konstipasyon, a¤›z kurulu¤u, bulan›k görme, biliflsel de¤i-fliklikler, taflikardi, idrar retansiyonudur. Di¤er yan etkiler or-tostatik hipotansiyon, düflmeler, kilo alma ve sedasyondur. Se-konder aminler (desipramin, noriptilin) tersiyer aminlerden (amitriptilin, imipramin, doksepin) daha az antikolinerjik ve se-datif etkiye sahiptirler (21).

TSA sitokrom P450 (CYP) 2D6 enzim sistemi taraf›ndan metabolize edilir ve olgular›n %7’sinde duyarl›l›k ve/veya tok-sisite gösterebilir. Kalp blo¤u, dar aç›l› glokom ve prostatizmi olan hastalarda kontrendikedir. TSA’n›n nöropatik a¤r›ya yan›-t› (3-10 gün) depresyona yan›yan›-t›ndan (2-4 hafta) daha h›zl›d›r ve depresyon için al›nan dozun 1/3 ile 1/2’si yeterlidir (21). Yan et-kileri en aza indirmek için düflük dozda bafllanabilir (22).

Desipramin, noriptilin, amitriptilin ve imipramin bafllang›ç dozu 10 mg/gün olup akflam yatarken verilir. Her 5-7 günde bir 10-25 mg. art›r›l›r. ‹lac›n al›nma zaman› TSA’n›n analjezik akti-vitesine etkili olmamakla beraber sedatif aktivite avantaj› ne-deniyle akflam saatlerinde al›nmas› önerilir. Genellikle bu ajan-lar›n 50-100 mg/gün dozlar› etkilidir. Bir çok hasta ilk 10 gün içinde veya düflük dozlarda TSA’ya yan›t vermez. Baz› hastalar

için yüksek doz ve daha uzun süre gerekebilir. ‹lac›n etkisiz olup olmad›¤›n› de¤erlendirmek için yeterli süre verilmelidir. Bir TSA’n›n baflar›s›z olmas› farkl› bir ajan›n baflar›s›zl›¤›n› gös-termez. Dolay›s›yla farkl› 2 hatta 3 TSA denenebilir (21).

b

b-- AAnnttiieeppiilleeppttiikk ‹‹llaaççllaarr

AE‹ a¤r›l› nöropati tedavisinde oldukça yayg›n kullan›lmak-tad›r. Na ve Ca kanallar›n› nonspesifik olarak bloke ederler, membran stabilizan etkileri ile uyar›lma efli¤ini yükseltirler ve hipereksitabiliteyi azalt›rlar. Kemik ili¤i depresyonu, hepatik disfonksiyon, konfüzyon, ataksi, nistagmus, çift görme gibi yan etkileri vard›r. Fenitoin, karbamazepin, valproik asit birinci ku-flak, lamotrijin, gabapentin ve topiramat ikinci kuflak antiepi-leptiklerdir. Karbamazepin trigeminal nevraljide, gabapentin DN ve PHN’de, lamotrijin ise santral a¤r›da daha yararl›d›r (23).

Yeni AE‹’nin klinik uygulamada do¤ru kullan›lmas› için kine-tik özelliklerini anlamak gerekir. Oral al›mdan sonra emilimleri h›zl›d›r. At›l›mlar› farkl›d›r. Fenitoin ve karbamazepinin at›l›m yar› ömrü 20 saat iken gabapentinin 5-7 saattir. Metabolize olan tüm ilaçlar için yar› ömür k›sad›r ve hastalar barbitürat, fenitoin ve karbamazepin gibi enzim üreten ilaçlar ald›¤›nda klirens artar.

K

Kaarrbbaammaazzeeppiinn nöropatik a¤r› tedavisinde kullan›lan en es-ki antiepileptik ilaçt›r. Yap›sal olarak imipramine benzer. H›zl› analjezik etkilidir. DN tedavisinde ilk seçenek ilaçt›r (21). Trige-minal nevralji tedavisinde çok etkili olup klinik çal›flmalar a¤r›-y› plaseboya oranla anlaml› oranda azaltt›¤›n› göstermifltir (3,24). Hastada keskin bat›c› ya da elektrik flok benzeri kompo-nenti olan bir a¤r› varsa AE‹ yararl›d›r ve denenmelidirler (3). A¤r›l› DN’de 30 hastal›k çift-kör, crossover bir çal›flmada 600mg/gün’lük dozun plasebodan daha etkili oldu¤u saptan-m›flt›r. PHN’de 6 hastal›k çift-kör bir çal›flmada etkili bulunmufl-tur (25). Kontrendikasyonlar› kemik ili¤i depresyonu öyküsü ve karbamazepin veya TSA’ya afl›r› duyarl›l›kt›r. Yan etkileri al›m yöntemi ve dozaja ba¤l›d›r. En s›k yan etkiler doza ba¤l› ya da geçicidir ki bunlar nistagmus, sersemlik hissi, çift görme ve le-tarjidir. Biliflsel kay›p, duygu durum ve uyku de¤ifliklikleri (aji-tasyon, huzursuzluk, rahats›zl›k hissi, uykusuzluk), yetersiz ADH sekresyonu ve G‹S etkileri de olabilir. Yüksek konsantras-yonlarda bafla¤r›s›, diplopi, dizartri, ataksi geliflebilir (21). Yafl-l›larda hiponatremi ve kardiyak ileti defektleri bildirilmifltir. Afl›-r› duyarl›l›k reaksiyonlaAfl›-r› olabilir. %10’dan az hastada lökopeni ve trombositopeni oluflur fakat bu yafll› nüfusta önemlidir. Kar-bamazepin ve di¤er AE‹ doza ba¤›ml›d›r. 6-10mg/l’lik serum dü-zeyleri terapötik bulunmufltur. Günde iki kez 50-100mg’l›k doz-larda bafllan›r ve giderek art›r›l›r. Genellikle etkin doz 400-1000 mg/gün’dür. Maksimum 1200 mg/gün’e kadar art›r›labilir. Her 4-6 saatte bir 100-200 mg’l›k doz genellikle yeterlidir. Na-diren 1600 mg/gün gibi afl›r› dozlar gerekebilir (21). Tedaviye bafllamadan önce tam kan say›m› ve karaci¤er fonksiyon test-lerine bak›lmal›d›r (1).

F

Feenniittooiinn membran stabilizasyonu yoluyla etki eder. Sod-yum kanal› üzerine etkili bir ilaç olup nöronal eksitabiliteyi azalt›r. A¤r›l› DN’de kullan›lm›flt›r. ‹nsülin serbestleflmesini inhi-be ederek hiperglisemiyi art›rma e¤ilimindedir. Bu nedenle DN’li hastalarda dikkatli kullan›lmal›d›r. Di¤er s›k karfl›lafl›lan yan etkiler uyku hali ve sersemlik hissidir. Özellikle yafll›larda önemli olabilir. Terapötik doz aral›¤› 200-350 mg/gündür (1).

9

(5)

G

Gaabbaappeennttiinn 1994’te bir AE‹ olarak piyasaya verilmifl olup özellikle parsiyel nöbetlerde kullan›l›r. Gabapentinin nöropatik a¤r› tedavisindeki rolü son zamanlarda ortaya ç›km›flt›r. g-ami-nobutirik asit (GABA) analo¤u olarak gelifltirilmiflse de GABA-erjik reseptörlerde etkisi ya da GABA al›m› üzerine etkinli¤i ol-mad›¤› belirlenmifltir (25). GABA molekülü ile yap›sal benzerlik gösterir. Metabolik olarak GABA ya da bir GABA antagonistine dönüfltürülür. Sistemik yolla verilen GABA’n›n aksine gabapen-tin kolayl›kla kan beyin bariyerini geçer. Etki mekanizmas› tam olarak bilinmemektedir. TSA’dan farkl› bir mekanizmaya sahip-tir. Beyinde GABA sentezinin ve serbestleflmesinin de¤iflikli¤e u¤rat›lmas›, kalsiyum kanallar›na yüksek ba¤lanma afinitesi, sodyum kanallar›n›n inhibisyonu, nörotransmitter düzeylerinin de¤iflikli¤e u¤rat›lmas› gibi etkileri vard›r.

Yap›lan çal›flmalar PHN, postpoliomyelit nöropatisi, KBAS’a ba¤l› nöropatik a¤r›da olumlu sonuçlar vermifl, plasebo kont-rollü klinik çal›flmalar DN ve PHN’de geliflen a¤r›n›n tedavisin-de gabapentinin etkinli¤ini göstermifltir (26). Gabapentinin te-daviye yan›ts›z nöropatik a¤r› ve KBAS olan hastalarda a¤r›la-r› giderdi¤i, böylelikle di¤er analjezik ilaçlaa¤r›la-r›n azalt›lmas› ya da kesilmesine olanak sa¤lad›¤› belirlenmifltir (27, 28).

Hem klinik hem hayvan çal›flmalar›nda di¤er ilaçlarla karfl›-laflt›r›lm›fl olan gabapentinin kronik nöropatik a¤r› modelleri de dahil olmak üzere baz› s›çan modellerinde analjezik etkisi oldu¤u kan›tlanm›flt›r (29,30). Abdi ve ark. (31) gabapentinin akut etkilerini nöropatik a¤r›l› bir rat modeli kullanarak amit-riptilin ve lidokain ile karfl›laflt›rm›fllard›r. Üç test edilen ilaç te-daviden sonra 30 dakika süre ile mekanik allodini efli¤ini art›-rarak etkili olmufl ve bu etki en az 1 saat sürmüfltür. Gabapen-tinin santral mekanizma ile etki etti¤i ortaya ç›km›flt›r. Amitrip-tilinin hem periferik hem santral etkilere, lidokain ise büyük oranda periferik etkiye sahip oldu¤u belirlenmifltir.

Çeflitli hayvan çal›flmalar›nda hiperaljezi ve allodini gibi nö-ropatik a¤r› bulgular› üzerine etkileri klinik gözlemlerle uyum-ludur. Son zamanlarda akut a¤r› için yap›lan hayvan modeli üzerine çal›flmalar insizyonel yaralanma veya artrite ba¤l› ge-liflen a¤r›da da gabapentinin rolünü göstermifltir (26).

Son zamanlarda iki büyük klinik çal›flmada a¤r›l› DN ve PHN’nin semptomatik tedavisinde etkili oldu¤u bulunmufltur. Bu çal›flmalar 8 haftal›k plasebo kontrollü, rastgele, çift kör ve çok merkezli çal›flmalard›r (32,33).

Backonja’n›n (32) rastgele, çift-kör, plasebo kontrollü çal›fl-mas›nda orta-fliddetli DN a¤r›l› 165 hastaya günlük 3600 mg.’a ç›kan dozlarda gabapentin verilmifl, ilk 4 haftada dozlar mak-simum 3600 mg/gün’e kadar art›r›lm›flt›r. Takibeden 4 haftada doz sabitlenerek devam edilmifl, gabapentin plaseboya göre yüksek oranda ve anlaml› a¤r› iyileflmesi sa¤lam›flt›r. Gabapen-tin alan hastalar›n uyku skorlar›nda, duygudurum ve yaflam kalitesi sorgulamas›nda düzelme olmufl, ilaç minimal yan etki ile iyi tolere edilmifltir.

PHN çal›flmas›nda ise ço¤u yafll› (ort. 75 yafl) ve rafllar iyi-lefltikten sonra 3 ay süreli en az orta fliddette a¤r›s› olan 229 hasta rastgele seçilmifltir. Günlük a¤r› skorunda gabapentin grubunda %33, plasebo grubunda %8’lik azalma olmufltur (p<0.001). Gabapentin grubunda spontan a¤r› ve dokunma ile ortaya ç›kan allodini ve uyku üzerindeki olumsuz etkiler azal-m›fl ve duygudurum ve yaflam kalitesi düzelmifltir (34).

Her iki çal›flman›n sonuçlar› da benzerdir ve istatistiksel ve

klinik olarak anlaml›d›r. Gabapentin alan grubun %16’s› çal›flma sonunda a¤r›s›zd›r. Yan etki gabapentin grubunda %19, plase-bo grubunda %12 ‘dir. En s›k yan etki sersemlik hissi ve somno-lenstir.

A¤r›l› DN’li hastalarda yap›lm›fl plasebo kontrollü çal›flmada 900mg/gün dozlara kadar gabapentin ile görsel a¤r› skorunda farkl›l›k saptanmam›flt›r (35). DN’de amitriptilin ile gabapenti-nin etkisigabapenti-nin karfl›laflt›r›ld›¤› prospektif, rastgele, çift-kör, cros-sover bir çal›flmada ise hastalar 6 hafta süreli 900-1800 mg/gün gabapentin ya da 25-75 mg/gün amitriptilin alm›fllar-d›r. A¤r› iyileflmesi gabapentin grubunda %52, amitriptilin gru-bunda %67 olup aralar›nda anlaml› farkl›l›k belirlenmemifltir (36).

Bone ve ark. (23) gabapentinin fantom ekstremite a¤r›s›n-daki etkinli¤ini araflt›rm›flt›r. Günlük gabapentin dozu 300 mg.’l›k art›fllarla 2400 mg.’a kadar ç›kar›lm›fl ve VAS a¤r› yo-¤unlu¤u 6 hafta sonunda plasebodan daha etkin bulunmufl, uyku de¤iflikli¤i, GYA’da anlaml› farkl›l›k saptanmam›flt›r. Bir baflka çal›flmada ise 2400mg/gün’e kadar dozlarda gabapenti-nin a¤r›y› azaltt›¤› gösterilmifltir (7).

Gabapentinin yan etkileri halsizlik, uyku hali, somnolens, sersemlik hissi, ataksi ve yorgunluktur. Daha az s›kl›kla nistag-mus, tremor ve diplopi görülmüfltür. Bu etkiler genellikle k›sa süreli olup 2-3 hafta sonra geçer. Konvansiyonel AE‹’ye (karba-mazepin, fenitoin ve valproat) benzemeyen gabapentin kabul edilebilir yan etki profili, organ toksisitesinin olmamas› ve ilaç-ilaç etkilefliminin olmamas› gibi önemli avantajlara sahiptir (1). Bafllang›ç dozu günde 3 kez olmak üzere 100-300 mg/gün’dür. Tedavi yafll› hastalarda 100 mg test dozu ile bafllat›lmal›d›r. A¤-r›da yeterli iyileflme olana ve ciddi yan etki ç›kana kadar her 3-5 günde bir 100-300 mg art›r›lmal›d›r. Ortalama günlük doz 900-1200mg/gün’dür. 1800mg/gün dozlara güvenle ç›k›labilir. Yan›t 100mg/gün doz ile ç›kabildi¤i gibi 3600 mg/gün de gere-kebilir. Gabapentinin bioyararl›l›¤› lineer de¤ildir. Doz artt›kça absorbsiyonda rölatif azalma olur. Yar› ömrü k›sa olmas› nede-niyle günde üç kez al›m önerilir. Daha yüksek dozlarda günde 4 kez al›nmas› gerekebilir (1). Böbreklerden de¤iflmeden at›ld›-¤› için böbrek fonksiyon bozuklu¤u olan hastalarda doz ve s›k-l›k azalt›lmal›d›r (21). Bu de¤iflmeden at›l›m özelli¤i, di¤er ilaç-larla minimal etkileflim anlam›na gelmekte olup ek ilaçlar kul-lanan yafll› hastalarda avantaj sa¤lar (37,38).

L

Laammoottrriijjiinn,, yeni bir AE‹ olup sodyum kanallar›n› stabilize ederek etkili olmaktad›r. Yafll›larda oluflan baz› nöropatik a¤r› sendromlar›nda etkinli¤i olgu çal›flmalar› ile belirlenmifltir (39,40). DN ve santral poststrok a¤r›l› hastalarda son yap›lan çal›flmalarda yararl› olmaktad›r (41,42). Lamotrijin ile ilgili rast-gele kontrollü çal›flma azd›r (43). ‹nkomplet omurilik yaralan-mas›nda etkinli¤i nöronal hipereksitabiliteye olan etkisine ba¤-lanm›flt›r (44).

Lamotrijin, karbamazepin ya da fenitoin ile tedavi edilen inatç› trigeminal nevraljili 14 hastal›k çift kör, plasebo kontrol-lü crossover bir çal›flmada ek tedavi olarak verilmifl, plaseboya oranla anlaml› ölçüde üstün bulunmufltur (45).

Hunter ve ark. (46) ratlarda deneysel akut ve kronik a¤r› modellerinde lamotrijin, gabapentin, fenitoin ve karbamazepi-ni karfl›laflt›rm›fllar, taktil allodikarbamazepi-nide yaln›zca gabapentin etkili olurken so¤uk allodinisinde lamotrijin, fenitoin ve gabapentini etkili bulmufllard›r. Fantom ekstremite a¤r›s›, HIV

polinöropati-Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15 Jale ‹rdesel

10

(6)

si, trigeminal nevralji, santral poststrok a¤r› ve DN ile ilgili ol-gu serileri ve kontrollü çal›flmalarda 50-400mg/gün dozda et-kilidir (21). S›k görülen yan etkileri ataksi, inkoordinasyon, bu-lan›k görme ve çift görme, sersemlik hissi, uyku hali ve raflt›r (41,43). Nadir fakat ciddi deri reaksiyonlar› bildirilmifltir. Bafl-lang›ç dozu ilk 2 hafta için 50mg/gün’dür. Sonraki 2 hafta 50mgx2’ye ç›k›l›r. Takibeden haftalarda yan›ta göre 100mg/gün haftal›k art›fllar yap›labilir. Maksimum doz 600mg/gün’dür. Böbrek yetmezli¤i olan hastalarda dikkatli ol-mak gerekir (21). Yafll›larda 25mg/gün gibi düflük dozlarda bafl-lan›p haftal›k 25-50mg art›r›labilir. Etkin doz genellikle günde iki defaya bölünmüfl dozlarda 200-400 mg’d›r.

V

Vaallpprrooiikk aassiitt,, nöropatik a¤r› tedavisinde yayg›n olarak kul-lan›lmas›na ra¤men kullan›m›n› destekleyen yay›n azd›r. Omu-rilik yaralanmal› hastalarda çift-kör, plasebo kontrollü bir çal›fl-mada tedavi gruplar› aras›nda anlaml› fark bulunmam›flt›r (47).

T

Tooppiirraammaatt,, yeni bir AE‹ olup sodyum kanallar›n› modüle eder, GABA-erjik inhibisyonu art›r›r, AMPA (alfa-amino-3-hid-roksi-5-metil-4-izoksazolepropionat) reseptörleri ile etkileflir ve voltaja ba¤l› kalsiyum kanallar›n› bloke eder. A¤r›l› DN’li hastalarda küçük, çift-kör, plasebo kontrollü bir çal›flma 400 mg/gün’e kadar dozlarda a¤r›da anlaml› bir azalma oldu¤unu göstermifltir (25).

c

c-- LLookkaall AAnneesstteezziikklleerr vvee AAnnttiiaarriittmmiikklleerr

Lidokain ve di¤er lokal anestezikler (markain, bupivakain ve di¤erleri) akut nöropatik a¤r›da oldukça etkilidirler (48). Ancak bu ilaçlar›n oral formlar› olmamas› nedeniyle kronik nö-ropatik a¤r› tedavisinde kullan›mlar› s›n›rl›d›r.

L

Liiddookkaaiinn (Lignokain) ve onun oral analo¤u meksiletin sod-yum kanallar›n› bloke eder. Bu mekanizma yoluyla spontan ek-topik aktiviteyi azaltabilirler. PHN’de 1 ve 5mg/kg lidokain kul-lan›lm›fl, a¤r› her üç grupta da azalm›flt›r. Ancak dinamik ba-s›nçla provoke edilmifl a¤r›da yaln›zca lidokain gruplar›nda azalma görülmüfltür (49). Lidokain nöropatik kanser a¤r›s›nda subkutan (50), allodinili hastalarda iv olarak kullan›lm›flt›r (51). Lidokainin iv infüzyonlar› oral meksiletine yan›t› belirlemek için tan› amaçl› uygulan›r. A¤r› nöropatik ise birkaç saat süren geçici a¤r› iyileflmesi olur. Galer ve ark. iv lidokain’in de¤erli bir gösterge oldu¤unu belirlemifllerdir (52,53).

Sistemik lidokain uzun vadede toksiktir. Bu nedenle kullan›-m› s›n›rl›d›r. Tedavinin kontrendikasyonlar› amid tipi lokal anes-teziklere afl›r› duyarl›l›k, Adams-Strokes sendromu ve yüksek dereceli kalp blo¤udur. Yan etkiler dozla ilgili ve geçicidir. Bun-lar parmakBun-larda parestezi, anormal tad, tinnitus, bulan›k gör-me, sersemlik hissi ve dizartridir. Yüksek doz lidokain kardiyak aritmi ve nöbetlere neden olur (21). Lidokain iv uygulama 5mg/kg 30-45 dakikada verilerek yap›l›r. Sürekli subkutan lido-kain infüzyonu nöropatik a¤r›l› durumlarda yararl› olabilir (21).

Primer olarak kardiyak antiaritmik bir ajan olan meksiletin aktif bir oral lokal anestezik ajand›r ve nöropatik a¤r›da kulla-n›lm›flt›r (1,43). A¤r›l› DN’li hastalarda rastgele, plasebo kont-rollü çal›flmalar yap›lm›flt›r (54). ‹laç a¤r› skorlar›n› tüm çal›fl-malarda azaltm›flt›r. 1998’de kalitatif sistematik bir derlemede nöropatik a¤r› üzerine dokuz rastgele, kontrollü çal›flma der-lenmifl ve hem iv lidokain hem de oral meksiletinin nöropatik a¤r›y› azaltt›¤› sonucuna var›lm›flt›r (55). Meksiletin 2. ya da 3. derece kalp bloklu hastalarda kontrendikedir. Kalp patolojisi

öyküsü, patolojik EKG’si ya da kardiyak semptomlar› olan has-talarda reçete edilmeden önce kardiyolo¤a dan›fl›lmal›d›r. S›k görülen yan etkiler gastrointestinal rahats›zl›k, sersemlik hissi, tremor, huzursuzluk, palpitasyon, gö¤üs a¤r›s›, sinirlilik ve ba-fla¤r›s›d›r. Gastrointestinal etkiler ilac›n besinle al›m› ile ya da ilac›n haftalar içinde yavafl art›r›lmas›yla en aza indirilebilir. Çok yüksek dozlarda nöbet geliflebilir. Bafllang›ç dozu günde bir ya da iki kez 150-200 mg.’d›r. Maksimum doz 1200mg. olup yavafl yavafl art›r›l›r. Her 8 saatte bir 150-300 mg.’l›k doz genel-likle etkilidir (21). Tedavi bafllang›c›nda EKG al›nmal›d›r. Ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle daha güvenli tedavilere yan›t al›nmayanlarda uygulanmal›, yafll›larda kullan›m›ndan kaç›n›l-mal›d›r (1).

d

d-- NNMMDDAA RReesseeppttöörr AAnnttaaggoonniissttlleerrii

Bu ilaçlar santral sensitizasyondan sorumlu oldu¤u düflü-nülen eksitatör reseptörleri bloke ederler. NMDA-reseptörleri bloke etme özellikleri olan maddeler ketamin, dekstrometor-fan, memantin ve amantidindir. Birçok ülkede analjezik tedavi için lisansl› de¤ildir ve bu nedenle çok dikkatle reçete edilme-lidirler.

K

Keettaammiinn iv infuzyon yoluyla verilir. PHN’de ketaminin anal-jezik etkisi kan›tlanm›flt›r (56). NMDA reseptörlerine düflük afi-niteli dekstrometorfan DN’de a¤r›y› azaltm›fl, fakat PHN’de çok etkili bulunmam›flt›r (57).

Bu grup ilaçlar›n yan etkileri sedasyon, bulant›, tolere edi-lemeyecek ölçüde psikolojik bozukluklar ve halusinasyonlard›r (3). Ketamin subanestezik dozlar› sedasyon yapmaks›z›n anal-jezi oluflturabilir. Dekstrometorfan, memantin ve amantidinin daha az yan etkisi vard›r.

e

e-- TTrraammaaddooll

Tramadol akut ve kronik a¤r› tedavisine uygun merkezi et-kili bir analjeziktir. µ-reseptör aktivitesi zay›ft›r, ayn› zamanda NE ve seretonin geri al›m inhibitörü olarak hareket eder. Bu nedenle nöropatik a¤r› tedavisinde ümit vericidir. A¤r›l› DN’li 131 hastal›k çok merkezli çift-kör plasebo kontrollü bir çal›flma-da tramadolün etkinlik ve güvenilirli¤i araflt›r›lm›flt›r. Ortalama 210 mg./gün tramadol, plasebodan anlaml› derecede etkili bu-lunmufl (p<0.001), tramadol alanlar fiziksel ve sosyal ifllev bak›-m›ndan plasebo grubuna göre anlaml› oranda daha iyi iken uy-ku üzerine anlaml› etkisi bulunmam›fl, yan etkiler nedeniyle hastalar›n %13.8’i çal›flmay› b›rakm›flt›r. En s›k gözlenen yan etkiler mide bulant›s›, kab›zl›k, bafl a¤r›s› ve somnolenstir (58). Sindrup ve ark.(59) n›n a¤r›l› polinöropati ve allodinili has-talarda planlad›klar› rastgele, çift-kör kontrollü bir çal›flmada 200-400mg/gün yavafl sal›n›ml› tramadol alan grupta anlaml› düzelme sa¤lanm›flt›r. Tramadolün µ-reseptör aktivitesi CYP2D6 enzim sistemi ile metabolize olur. Ampul (100 mg/2ml), kapsül (50mg), yavafl sal›n›ml› tablet (100mg) ve damla (100mg/ml) formlar› vard›r. S›k bilinen yan etkileri ser-semlik hissi, bafl dönmesi, bulant›, konstipasyon, bafla¤r›s› ve somnolenstir. Seretonin geri al›m›n› inhibe etti¤i için seretonin reseptör bölgelerinde aktif olan di¤er ilaçlarla (selektif MAOI ve seretonin geri al›m inhibitörleri) etkileflimleri olabilir. Teda-vi 50mg/gün dozda bafllat›lmal›, günlük 50 mg.l›k dozlarla ar-t›r›lmal›d›r. Günde 4 kez verildi¤inde etkili doz 100-400 mg aras›ndad›r. Yafll›larda genellikle iyi tolere edilir.

ff-- OOppiiooiiddlleerr

Opioidlerin postoperatif, kanser ve enflamatuvar a¤r›daki

11

(7)

yararlar› tart›fl›lmazd›r. Akut a¤r›n›n tedavisinde de oldukça et-kindir. Ancak nöropatik a¤r› dahil kronik a¤r›l› durumlarda nar-kotik analjezik kullan›m› a¤r› tedavisi alan›ndaki uzmanlar ara-s›nda bile tart›flmal›d›r. Bu durum nöropatik a¤r› mekanizmala-r›n›n iyi anlafl›lamamas›ndan kaynaklanabilir.

Watson ve ark. (60) PHN’li hastalarda planlad›klar› rastge-le, çift-kör bir çal›flmada oksikodonun plaseboya oranla kal›c› a¤r›, allodini ve paroksismal a¤r›da üstünlü¤ünü saptam›fllar-d›r. Çift-kör, plasebo kontrollü bir di¤er çal›flma, akut morfin ya da fentanil infüzyonunun PHN’li hastalarda anlaml› ölçüde ya-rar sa¤lad›¤›n› göstermifltir (61). Yafll› nüfusta oksikodon kulla-n›m› s›ras›nda konstipasyon, bulant› ve sedasyon gibi yan etki-ler gözlenir.

Santral ve periferik sinir yaralanmas›na ba¤l› kronik a¤r›l› birçok hasta stabil dozlarda narkotik analjeziklerle baflar›yla ve güvenle tedavi edilebilir. Ancak kimyasal ba¤›ml›l›k veya so-lunum sistemi hastal›¤› olan hastalarda dikkatli olmak gerekir. Alternatif yaklafl›mlarla tedavide baflar›s›z olundu¤unda uzun etkili opioid analjeziklerin kullan›m› düflünülmelidir. Ço¤u olgu-da invaziv teolgu-daviler bafllanmaolgu-dan önce bir opioid denenmeli-dir. ‹ntravenöz opioid infüzyon denemesi uzun süreli tedavi için bir gösterge olabilir. Mide bulant›s› ve konstipasyon gibi bi-linen yan etkilerin profilaktik tedavisi gereklidir ve bu flekilde hasta uyumu artabilir (3).

g

g-- TTooppiikkaall AAjjaannllaarr

Topikal ajanlar tek bafl›na etkili olmamalar›na ra¤men oral medikasyon yükünü azaltmak için, özellikle oral tedavi ile yan etki ortaya ç›kanlarda ek tedavi olarak önerilebilirler. Bu ajan-lar absorbsiyon derecesi ve ulaflt›¤› sistemik kan düzeyine ba¤-l› olarak farkba¤-l› etkilere sahiptir (1). Nöropatik a¤r›da kullan›lan topikal ajanlar lokal anestezikler, kapsaisin ve NSA‹‹’d›r.

K

Kaappssaaiissiinn a¤r› tedavisinde yüzy›llard›r kullan›lmaktad›r. Ac› fiili biberinden ekstrakte edilen bir alkoloid derivesidir. Nöropa-tik a¤r›da geliflen allodinide deriye hafif bir mekanik uyar› a¤-r› oluflturur. Bu durumda tedavi yaklafl›mlaa¤-r›ndan biri kapsaisin kullan›m›d›r. Uygulama bafllang›c›nda kapsaisin ile myelinsiz C lifleri aktive olup eksitatör etki ile yan›c› a¤r› ve hiperaljezi olu-flur, fakat tekrarlanan ve uzam›fl uygulamalarda nosiseptörle-rin reseptif terminalleri inaktive olur, C liflenosiseptörle-rinin fonksiyonu bloke olur, P maddesi giderek azal›r ve hipoaljezi geliflir (1,3). Kapsaisin ekstresinin ticari olarak %0,025 ve %0,075’lik bile-flimleri vard›r. Bunlar PHN’de a¤r›y› azalt›r (62). DN a¤r›s› için %0.075’lik kapsaisin uygundur. Ancak tolere edilemeyen yan-malar oluflturabilir ve bir çok hasta tedaviyi b›rak›r (63).

%0,075’lik kapsaisin çok merkezli, rastgele, çift-kör, kont-rollü bir çal›flmada a¤r›l› DN’li 277 hastada araflt›r›lm›flt›r. 205 hasta 8 haftal›k çal›flmay› tamamlam›flt›r. A¤r›da düzelme kap-saisin grubunda %71 iken plasebo grubunda %51 olmufltur (p=0.007) (64). Kronik distal polinöropatili 39 hasta çift kör, kontrollü, rastgele bir baflka çal›flmaya al›nm›fl, %0,075 kapsa-isin ve plasebo alan hastalar aras›nda a¤r› indeksleri aras›nda farkl›l›k gözlenmemifltir (65).

1994’te yap›lan bir meta-analizde 6 çal›flma derlenmifl ve kapsaisinin a¤r›l› DN’de yararl› oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r. Ancak araflt›r›c›lar oral AE‹’nin daha etkili oldu¤u yorumunda bulunmufllard›r (66). Yan etkileri uygulama yerinde birkaç haf-ta sürebilen ve baz› hashaf-talarda tolere edilemeyen geçici yan-ma ve eritemdir. Kapsaisin krem (%0,025-0,075) a¤r›l› alana

günde 3-5 kez uygulanmal›d›r. ‹laç etkilefliminin olmamas› ve uygulama kolayl›¤› ilac› yafll›larda yararl› bir seçenek yapm›flt›r.

L

Liiddookkaaiinn gibi topikal lokal anestezikler voltaja ba¤l› sod-yum kanallar›n› bloke ederler. A¤r› iyileflmesi için membran stabilize edici ilaçlar›n etki yeri in vivo kan›tlanmam›fl olmakla birlikte invitro çal›flmalar lokal anesteziklerin hasarlanm›fl pri-mer afferent nosiseptörler taraf›ndan oluflturulan ektopik im-pulslar›n normal aksonal iletisini bloke etmek için gerekenden daha düflük konsantrasyonlarda yok etti¤ini göstermifltir (67). Topikal lidokainin dermise penetre olabilen preparatlar›n› for-müle etmek zordur. PHN’de %5’lik lidokain patch’leri etkili bu-lunmufltur (68) ve FDA taraf›ndan onaylanan ilk ilaçt›r. Bir ça-l›flmada en az 1 ay süreli düzenli olarak topikal lidokain ile olumlu sonuçlar al›nm›fl, çal›flma sonucunda hastalar›n %78,1’i lidokain patch tedavisini tercih ederken plasebo grubu %9,4 oran›nda tercih etmifltir (p<0.001) (69). Topikal lidokain patch PHN’de etkilidir, sistemik yan etkisi yoktur ve kullan›m› kolay-d›r.

K

Klloonniiddiinn alfa-adrenerjik agonist bir ilaçt›r. ‹natç› nöropatik kanser a¤r›s› ve akut postoperatif a¤r› tedavisinde epidural ve intratekal kullan›labilir. Bir çal›flmada günde 4 kez a¤r›l› bölge-ye topikal uygulama sonucunda yanma fliddetinde %36 azal-ma bildirilmifltir (70). Topikal klonidin PHN ve KBAS-1 ile ilgili nöropatik a¤r›da etkili bulunmufltur (71).

K

Keettaammiinn hhiiddrrookklloorriidd ((KKEETT)) genel anestezide kullan›lan bir ajand›r. Lokal anestezik etkiye ve NMDA reseptör antagonist aktivitesine sahiptir. Ushida ve ark. (72) KBAS Tip I ve II’li has-talar›n etkilenen bölgelerine KET (%0,25-%1,5) içeren mer-hem uygulanm›fllar ve akut erken distrofik KBAS I’li hastalarda yararl› oldu¤u, KBAS I kronik atrofik evreli ve KBAS II’li hasta-larda ise etkili olmad›¤›n› belirlemifllerdir.

h

h-- BBaakkllooffeenn

Baklofen esas olarak MS’e ba¤l› spastisiteyi azaltmak için uygulan›r ancak trigeminal nevraljide de etkilidir. Analjezik et-kisini presinaptik eksitatör aminoasitlerin serbestleflmesini in-hibe ederek gösterir. Karbamazepinden daha az etkili olmas›-na ra¤men karbamazepinle karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha benign yan etkileri nedeniyle baz› araflt›r›c›lar taraf›ndan ilk seçenek adjuvan tedavi olarak düflünülmektedir. Kontrendikasyonlar› epilepsi varl›¤› ve ilaca afl›r› duyarl›l›kt›r. S›k görülen yan etki-leri uyku hali, sersemlik hissi, ataksi, mental konfüzyon, bulan-t› ve kusmad›r. Yan etkiler nedeniyle %10 hastada tolere edile-mez. Doz yavafl yavafl art›r›larak yan etkiler azalt›labilir. Genel-likle günde 2-3 kez 10mg ile bafllan›r. Her 2-3 günde bir 5-10mg art›r›l›r. Maksimum doz 80 mg/gündür. Monoterapiye ya-n›t vermeyen hastalarda karbamazepinle kombine verilebilir. Her iki ilaç farkl› sinaptik bölgelere etki ederler, böylece siner-jistik analjezik etki oluflur. Ancak kombinasyonda yan etki riski artar. Kronik tedaviden sonra yavafl yavafl azalt›lmal›d›r. Aksi takdirde hallusinasyon, nöbet, anksiyete veya tafliaritmileri ar-t›r›r. Bu semptomlar geliflirse baklofen önceki dozundan tekrar verilmeli ve haftada 5-10mg/gün azalt›lmal›d›r (1).

ii-- SSeemmppaattoolliittiikk AAjjaannllaarr

‹ntravenöz fentolamin sempatolitik ajanlar›n etkili olup ol-mad›¤›n› de¤erlendirmek için uygulan›r. A¤r› iyileflmesi için ge-reken süre 48 saattir ve tedavinin ilk haftas› içinde a¤r›s› aza-lan hastalar teorik olarak sempatolitik ajanlardan yararaza-lan›rlar. Yan etkiler taflikardi ve hipotansiyondur. EKG ve kan bas›nc›

iz-Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15 Jale ‹rdesel

12

(8)

lemi fentolamin infüzyonu süresince gereklidir ve resüsitasyon ekipman› haz›r bulundurulmal›d›r. Uygulama 500mg s›v› yükle-dikten sonra 30 dakika içinde 35mg biçimindedir (21).

Klonidin, oral olarak günde iki kez 0.1mg bafllan›r, haftada bir 0.1 mg art›r›l›r. Günde iki kez 0.3 mg önerilir. Maksimum doz 2.4mg/gün’dür (21). S›k görülen yan etkileri a¤›z kurulu¤u, ser-semlik hissi, sedasyon ve konstipasyondur. Daha az olarak pos-türal hipotansiyon ve seksüel disfonksiyon geliflir. Transdermal preparatlar yan etkileri en aza indirebilir. Ancak lokalize eri-tem, kafl›nt› veya alerjik kontakt dermatit yapabilir. ‹lac›n kesil-mesinden sonra rebound hipertansiyon olabilir.

jj-- ‹‹nntteerrllöökkiinn--22 ggeenn TTeeddaavviissii

IL-2’nin hem santral hem periferik sinir sisteminde antino-siseptif etkisi (analjezik) oldu¤u, bunu spinal arka boynuz nö-ronlar›n›n nosiseptif yan›tlar›n› inhibe ederek yapt›¤› ve bu an-tinosiseptif etkinin opioid reseptörlere IL-2’yi ba¤layarak arac›-l›k edebilece¤i bildirilmifltir. Ancak IL-2’nin in vivo yaflam süre-si çok k›sad›r. Bu durum klinikte analjezi için pratik de¤ildir. Kü-ratif etkiye ulaflmak için IL-2 sürekli al›nmal›d›r. Bu da yüksek maliyet gerektirir. Pratikte IL-2’nin antinosiseptif etkisini orta-ya ç›karmak için yeni verilme yollar› araflt›r›lmaktad›r. Gen te-davisi IL-2’nin lokal sal›n›m›n› sa¤layabilen bir stratejidir. Kro-nik a¤r› tedavisinde gen tedavisi ile ilgili iki yaklafl›m hayvan modellerinde araflt›r›lmaktad›r: Serebrospinal s›v›ya antinosi-septif moleküllerin rekombinan adenovirus arac›l›¤› ile veril-mesi ve antinosiseptif peptidleri afl›r› sunarak ya da sinir siste-minde endojen nosiseptif moleküllerin sunumunu azaltarak herpes virüslerinin kullan›lmas›. Her iki yaklafl›mda kal›c› nosi-septif durumlar› tersine çevirir ya da zay›flatabilir.

Yao ve ark. (73) ratlarda siyatik sinirin kronik konstruksi-yon yaralanmas› ile oluflturulan kronik nöropatik a¤r› modelin-de insan IL-2 geninin basit intratekal enjeksiyonunun nöropatik a¤r› tedavisinde gen tedavisinin bir parças› olarak pratik bir kullan›m› olabilece¤ini bildirmifllerdir.

k

k-- TTiizzaanniiddiinn

α2–adrenerjik agonistlerin santral sinir sisteminde norepi-nefrinik aktivite yoluyla analjezi oluflturdu¤u gösterilmifltir. Son zamanlarda en s›kl›kla kullan›lan α2–adrenerjik agonist klonidindir ancak birçok istenmeyen hemodinamik ve sedatif yan etkiye sahiptir. Tizanidin santral bir α2–adrenerjik agonist olup yap› olarak klonidine benzer ve hemodinamik de¤ifliklikler oluflturmaks›z›n analjezi oluflturur. Tizanidinin çeflitli nöropatik a¤r› tiplerinde etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› bir çal›flmada artan doz-larda oral tizanidin kullan›lm›flt›r. Önce 1 hafta süre ile günde bir kez 1-4 mg verilmifl, doz hastan›n tolere edebildi¤i maksi-mum doza kadar ya da 8 haftal›k sürede 36 mg.’a kadar hafta-da 2-8mg. art›r›lm›fl, 8. haftahafta-da tüm parametrelerde anlaml› biçimde yarar sa¤lanm›flt›r (74).

S

So

on

nu

uç

ç

• Tedavi edilemeyen kronik a¤r› bundan yak›nan bireye ve topluma pahal›ya mal olmaktad›r. Kronik a¤r› çok boyutlu bir hastal›k olup sürecin yaln›zca nörobiyolojik mekanizmalar› üzerine de¤il hastal›¤›n psikososyal yönleri üzerine odaklan-mal›d›r.

• Nöropatik a¤r›da herhangi bir tedavi stratejisinin etkili olabilmesi pek olas› de¤ildir. Bu nedenle interdisipliner tedavi

yaklafl›m› uygulanmal›d›r. Reçeteleme kolayl›¤› nedeniyle ilaç tedavisi tedavide daha bask›nd›r. Özellikle yafll›larda ilaçlara duyarl›l›¤›n artt›¤› ak›ldan ç›kar›lmamal›d›r. Uygun durumlarda ilaçs›z tedavi stratejileri uygulanmal› ve hasta sürekli de¤er-lendirilmelidir.

• Yafll› hastalarda düflük dozlarda bafllamal› ve yan›t görü-lene kadar yavafl yavafl art›r›lmal›d›r. Yüksek dozda bafllamak ve h›zl› biçimde yükseltmek ilaca uyumu bozar ve yan etki ne-deniyle baflar›s›z bir deneme olur.

• Nöropatik a¤r›da tedavi seçiminde iyi planlanm›fl, çift-kör, plasebo kontrollü çal›flmalar esas al›nmal›d›r.

• TSA, gabapentin, di¤er antiepileptikler (DN’de) ve topikal lidokain (PHN’de) ile ilgili sistematik derlemeler bu ilaçlar›n et-kinli¤ini kan›tlam›flt›r.

• Opioidler, sistemik lokal anestezikler ve türevleri, kapsa-isin ve ketamin gibi di¤er tedavi seçenekleri de etkilidirler an-cak bu ilaçlar di¤er tedavilerden yan›t al›namad›¤›nda kullan›-lan alternatif tedavilerdir. Çünkü;

-Daha s›n›rl› etkinli¤e sahiptirler (meksiletin, kapsaisin ve opioidler),

-Daha az kabul edilebilir yan etkileri vard›r (ketamin ve opi-oidler),

-Klinik uygulamada sorun olufltururlar (kapsaisin, intrave-nöz lidokain ve ketamin).

• Tramadolün durumu güçlü opioidlerden farkl› görünmek-tedir. Çift-kör çal›flmalardan elde edilen verilerle nöropatik a¤-r› tedavisinde uygulanabilirli¤i artabilir.

• Gelecekte nöropatik a¤r› tedavisi; altta yatan mekanizma-lar›n daha iyi anlafl›lmas› esas›na dayanmal›d›r. Bu durum ilaç-lar›n daha do¤ru biçimde reçete edilmesine yarayabilir ve has-tal›k bafllang›c›nda etkilenen nörotransmitterler ve reseptörle-re spesifik moleküllerin geliflimine katk›da bulunabilir. Bu ne-denle farkl› patofizyolojik mekanizmalara etki eden yeni teda-vi yaklafl›mlar›n›n gelifltirilmesi beklenmektedir.

K

Ka

ay

yn

na

ak

klla

ar

r

1. Ahmad M, Goucke CR. Management strategies for the treatment of neuropathic pain in the elderly. Drugs Aging 2002; 19: 929-45. 2. Ferrell BR. Patient educat›on and nondrug interventions. In: Fer-rell BR, FerFer-rell BA. (Eds). Pain In The Elderly. IASP Press, Seattle, 1996: 35-44.

3. Baron R. Neuropathic pain-The long path from mechanisms to mechanism-based treatment. Intern J Pain Med Palliative Care 2001; 1: 2-14.

4. Lord SM, Bogduk N. Radiofrequency procedures in chronic pain. Best Practice&Research Clin Anaesth 2002; 16(4): 597-617. 5. Krames E. Implantable devices for pain control:spinal cord

stimu-lation and intrathecal therapies. Best Practice&Research Clin Anaesth 2002; 16: 619-49.

6. Nandi D, Smith H, Owen S et al. Peri-ventricular grey stimulation versus motor cortex stimulation for post stroke neuropathic pain. J Clin Neuroscience 2002; 9(5): 557-61.

7. Serpell MG Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a rando-mized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99(3): 557-66.

8. Magni G. The use of antidepressants in the treatment of chronic pain. Drugs 1991; 42: 730-48.

9. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: An update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83: 389-400.

13

(9)

10. Eisenach JC, Gebhart GF. Intratechal amytriptyline acts as an N-methyl-D-aspartate antagonist in the presence of inflammatory hyperalgesia in rats. Anesthesiology 1995; 83: 1046-54.

11. Sindrup SH, Jensen TS. Antidepressants in the treatment of ne-uropathic pain. In: Hanson PT, Fields HL, Hill RG, Marchettini P (Eds). Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment. IASP Pres, Seattle, 2001: 169-84.

12. Collins SL, Moore RA, McQuay HJ et al. Antidepressants and an-ticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia; a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 449-58.

13. Watson CP, Evans RJ, Reed K et al. Amitriptyline versus plasebo in postherpetic neuralgia. Neurology 1982; 32: 671-3.

14. Max MB, Culnane M, Schafer SC et al. Amitriptyline relieves diabe-tic neuropathy pain in patients with normal or depressed mod. Neurology 1987; 37: 589-96.

15. Kishore-Kumar R, Max RB, Schafer SC et al. Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 305-12. 16. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA et al. A systemic review of

antidep-ressants in neuropathic pain. Pain 1996; 68: 217-27.

17. Bowsher D. The management of central post stroke pain. Postg-rad Med J 1995; 71: 598-604.

18. Galer BS. Neuropathic pain of periferal origin: Advances in phar-macological treatment. Neurology 1995; 45: 17-25.

19. Taylor K, Rowbotham MC. Venlafaxine hydrochloride and chronic pain. West J Med. 1996; 165: 147-8.

20. Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Peripheral antinociceptive actions of desipramine and fluoxetine in an inflammatory and neuropat-hic pain test in the rat. Pain 1999; 82: 149-58.

21. Watson CB, Vernich L, Chipman M et al. Nortriptyline versus amit-riptyline in postherpetic neuralgia: A randomized trial. Neuoro-logy 1998; 51: 1166-71.

22. Guay DRP. Adjunctive agents in the management of chronic pain. Pharmacotherapy 2001; 21(9): 1070-81.

23. Bryson HM, Wilde MI. Amitriptyline. A review of its pharmacologi-cal properties and therapeutic uses in chronic pain states. Drugs Aging 1996; 8: 459-76.

24. Bone M, Crithley P, Buggy DJ. Gabapentin in postamputation phantom limb pain: A randomized, double-blind, placebo-control-led, cross-over study. Reg Anesth Pain Med 2002; 27(5): 481-6. 25. McQuay H, Carroll D, Jadad AR et al. Anticonvulsant drugs for

management of pain: a systematic review. BMJ 1995; 311: 1047-52. 26. Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain. Eur J Pain 2002;

6 Suppl. A: 61-8.

27. Mao J, Chen LL. Gabapentin in pain management. Anesth Analg 2000; 91: 680-7.

28. Mellick GA, Mellicy LB. Gabapentin in the management of reflex sympathetic dystrophy. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 265-6. 29. Rosner H, Rubin L, Kestenbaum A. Gabapentin adjunctive therapy

in neuropathic pain states. Clin J Pain 1996; 12: 56-8.

30. Gillin S, Sorkin LS. Gabapentin reverses the allodynia produced by the administration of anti-GD2 ganglioside, an immunotherape-utic drug. Anesth Analg 1998; 86: 111-6.

31. Hwang JH, Yaksh TL. Effect of subarachnoid gabapentin on tacti-le-evoked allodynia in a surgically induced neuropathic pain mo-del in the rat. Reg Anesth 1997; 22: 249-56.

32. Abdi S, Lee DH, Chung JM. The anti-allodynic effects of amitripty-line, gabapentin, and lidocaine in a rat model of neuropathic pa-in. Anesth Analg 1998; 87: 1360-1366.

33. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR. Et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with di-abetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831-6.

34. Rowbotham M, Harden N, Stacey B et al. Gabapentin for the tre-atment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1837-42.

35. Grorsen K, Schott C, Hermen R. et al. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double-blind crossover trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 251-2. 36. Morello CM, Leckband SG, Stoner CB. Randomized double-blind

study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999; 59: 1931-7.

37. Perucca E. The clinical pharmacokinetics of the new antiepileptic drugs. Epilepsia 1999; 40 Suppl.(9): 7-13.

38. Gatti G, Bonomi I, Jannuzzi G et al. The new antiepileptic drugs: pharmacological and clinical aspects. Current Pharmaceutical Design 2000; 6: 839-60.

39. Canavero S, Bonicalz V. Lamotrigine control of central pain. Pain 1996; 68: 179-81.

40. Harbison J, Dennehy F, Keating D. Lamotrigine for pain with hype-ralgesia. Irish Med J 1997; 90: 56.

41. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 56: 184-90.

42. Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H et al. Lamotrigine for cent-ral post stroke pain: a randomized controlled trial. Neurology 2001; 56: 184-90.

43. Carter GT, Galer BS. Advances in the management of neuropathic pain. Phys Med Rehabil Clin North Am 2001; 12: 447-59.

44. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW et al. Lamotrigin in spinal cord injury pain. A randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 375-83. 45. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ et al. Lamotrigine (La-mictal) in refractory trigeminal neuralgia:results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223-30. 46. Hunter JC, Gogas KR, Hedley LR, et al. The effect of novel

anti-epileptic drugs in rat experimental models of acute and chronic pain. Eur J Pharmacol 1997; 324: 153-60.

47. Drewes AM, Andreasen A, Poulson LH. Valproat for treatment of chronic central pain after spinal cord injury: a double-blind, cros-sover study. Paraplegia 1994; 32: 565-9.

48. Chabal C, Russell LC, Burchiel KJ. The effect of intravenous lido-caine, tocainide, and mexiletine on spontaneously active fibers originating in rat sciatic neuroma. Pain 1989; 38: 333-8. 49. Baranowski P, De Courney J, Bonello E. A trial of intravenous

lido-caine on the pain and allodynia of postherpetic neuralgia. J Pain and Symptom Manage 1999; 17: 429-33.

50. Brose WG, Cousins MJ. Subcutaneous lidocaine for treatment of neuropathic cancer pain. Pain 1991; 45: 145-8.

51. Mao J, Chan LL. Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain 2000; 87: 7-17.

52. Galer BS, Harle J, Rowbotham MC. Response to intravenous lido-caine infusion predicts subsequent response to oral mexiletine: A prospective study. J Pain Symptom Manage 1996; 12: 161-7. 53. Galer BS, Miller KV, Rowbotham MC. Response to intravenous

li-docaine differs based on clinical diagnosis and site of nervous system injury. Neurology 1993; 43: 1233-5.

54. Dejgard A, Petersen P, Kastrup J. Mexiletine for treatment of chronic diabetic neuropathy. Lancet 1988; 2: 9-11.

55. Kalso E, Tramer MR, McQuay HJ et al. Systemic local anaesthetic-type drugs in chronic pain: a systematic review. Eur J Pain 1998; 2: 3-14.

56. Eide K, Stubhaug A, Oye I et al. Continous subcutaneous admi-nistration of the N-metil-D-aspartic acid (NMDA) receptor antago-nist ketamine in the treatment of post-herpetic neuralgia. Pain 1995; 61: 221-8.

57. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E et al. High-dose oral dextromet-horphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and post-herpetic neuralgia. Neurology 1997; 48: 1212-8.

58. Harati Y, Gooch C, Swenson M et al. Double-blind randomized tri-al of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuro-pathy. Neurology 1998; 50: 1842-6.

Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15 Jale ‹rdesel

14

(10)

59. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomized, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83; 85-90.

60. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 1837-41.

61. Rowbotham M, Reisner-Keller LA, Fields HL. Both intravenous li-docaine and morphine reduce the pain of postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 1837-41.

62. Watson CP, Tyler KL, Bickers DR et al. A randomized vehicle-cont-rolled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgie. Clin Ther 1993; 15: 510-26.

63. Capsaicin Study Group. Effect of treatment with capsaicin on da-ily activities of patients with painful diabetic neuropathy. Diabe-tes Care 1992; 15: 159-65.

64. The Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuro-pathic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Arch Intern Med 1991; 151: 2225-9. 65. Low PA, Opfer-Gehrking TL, Dyck PJ et al. Double-blind, placebo-controlled study of the application of capsaicin cream in chronic distal painful polyneuropathy. Pain 1995; 62: 163-8.

66. Zhang WY, Li Wan Po A. The effectiveness of topically applied capsaicin: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: 517-22. 67. Chabal C. Membrane stabilizing agents and experimental

neuro-mas. In: Fields HL, Liebeskind JC (Eds). Pharmacological approac-hes to the treatment of chronic pain: New concepts and critical is-sues. Seattle, IASS press, 1994: 205-10.

68. Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C et al. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a new treatment method for post-herpetic neuralgia. Pain 1996; 65: 39-44.

69. Galer BS, Rowbotham MC, Perander J et al. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgie more effectively than a ve-hicle patch: Results of an enriched enrollment study. Pain 1999; 80: 533-8.

70. Epstein JB, Grushka M, Le N. Topical clonidine for orofacial pain: A pilot study. J Orofac Pain 1997; 11: 346-352.

71. Devers A, Galer BS. Open-label trials of topical clonidine gel for the treatment of postherpetic neuralgia and complex regional pa-in syndrome. Am Papa-in Society Abst 1998.

72. Ushida T, Tani T, Kanbara T, Zinchuk VS et al. Analgesic effects of ketamine ointment in patients with complex regional pain syndro-me type I. Reg Anesth Pain Med 2002; 27(5): 524-8.

73. Yao MZ, Gu JF, Wang JH et al. Interleukin-2 gene therapy of chro-nic neuropathic pain Neuroscience 2002; 112(2): 409-16. 74. Semenchuk MR, Sherman S. J Effectiveness of tizanidine in

ne-uropathic pain: An open-label study. Pain 2000; 1: 285-92. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15

Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Özel Ek A): A6-A15