5
Þizofreni Hastalarýnda Önem Atfetme
Ýþlevinde Bozukluk ve DSM-V Çalýþmalarý
Çaðrý Yüksel
1, Alp Üçok
21Dr., 2Prof.Dr., Ýstanbul Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ýstanbul
GÝRÝÞ
DSM taný sistemi kullananlarýn çoðunu memnun etmemesine karþýn bu sistemde yapýlmasý düþünülen deðiþiklikleri destekleyecek yeni kanýt-lar ortaya çýkmadýðýndan sistemin yeni versiyon-larýnda radikal deðiþikliklerin nadiren gerçek-leþtiðini görüyoruz. Bu durum DSM-IV þizofreni taný ölçütleri için de geçerlidir. Mevcut kategorik yaklaþým çeþitli yönlerden eleþtirilmektedir. Aslýnda tüm bu eleþtirilerin arkasýnda yatan gerçek þizofreninin etiyolojisine iliþkin tutarlý ve genel-lenebilecek kanýtlarýn bulunmamasýdýr. DSM-V versiyonunun 2012 yýlýnda kullanýma sunulmasý bekleniyor. Bu süreç dolaylý olarak etiyolojiye yönelik yeni model arayýþlarýna da ivme kazandýrdý. Belki yeni taný ölçütlerinde radikal bir deðiþiklik olmayacak, hatta çok tartýþýlan kategorik yak-laþýmýn boyutsal yaklaþýmca desteklenmesine yöne-lik bir adým dahi atýlmayacak, ama bu arayýþlar þizofreniyi anlama sürecinde bir kazanç olarak eklenecektir.
Psikotik yaþantýlar þizofreninin temel klinik görünümlerindendir. Etiyopatogenezleriyle ilgili çeþitli nörobiyolojik teoriler bulunmasýna karþýn, bu teoriler psikozun ayný zamanda psikolojik/-davranýþsal bir fenomen olmasý nedeniyle yetersiz kalmaktadýr. Psikotik semptomlarýn patogenezinde biyolojik bozukluklar ile sonuçta ortaya çýktýðý varsayýlan zihinsel deðiþikliklerin iliþkisini taným-layan bir çerçeve olarak bozulmuþ önem atfetme (salience) hipotezi önerilmiþtir (Kapur 2003). Bu
hipoteze göre psikotik semptomlar, þizofrenideki dopaminerjik sistemdeki aksaklýklarýn sonucu ortaya çýkan bozulmuþ 'motivational salience' ve buna ikincil geliþen kognitif ve davranýþsal adaptas-yonlar sonucu meydana gelmektedir. Bu makalede psikozda bozulmuþ önem atfetme kavramý ve bu kavramýn DSM-V'in hazýrlýðý çerçevesinde psikotik bozukluklarla ilgili kategorizasyon çalýþmalarýndaki yerinden bahsedilecek ve aðýrlýklý olarak Kapur (2003), Kapur ve ark. (Kapur ve ark. 2005, Jensen ve Kapur 2009) ve Van Os'un ilgili makalelerinin (van Os 2009a, van Os 2009b) içerikleri gözden geçirilecektir.
Þizofrenide Dopamin Anormallikleri ve Bozulmuþ Önem atfetme
Dopamin hipotezi þizofreni ile ilgili en eski nörokimyasal hipotezlerden biridir ve yeni veriler ýþýðýnda yenilenmektedir (Howes ve Kapur 2009). Son haliyle, þizofreniyle ilgili çeþitli risk faktör-lerinin bir son yolak olarak dopaminerjik sistemi etkilediði ve bunun sonucunda subkortikal dopaminin presinaptik bölgede artarak aþýrý dopamin transmisyonuna neden olduðu düþünülmektedir. Artan dopaminerjik aktivite semptom boyutlarýndan özellikle psikotik semp-tomlarýn artýþýyla iliþkilidir ve bu baðlamda þizofreniyle sýnýrlý deðildir. Yaný sýra, henüz hastalýðýn tam olarak ortaya çýkmadýðý prodromal dönemde de gözlemlenebilmektedir. Dopaminer-jik aktivitenin D2 reseptör blokaj özelliði olan
Klinik Psikiyatri 2010;13(Ek 1):5-8 Yüksel Ç, Üçok A.
6
antipsikotik ilaçlarla azaltýlmasý antipsikotik etkin-lik için þarttýr ve psikotik semptomlarýn çözülmesinde etkili olmaktadýr.
Fizyolojik olarak dopaminerjik sistem 'ödül-lendirme' ve 'pekiþtirme' ile iliþkilendirilmiþtir. Bu iþlevlerde dopaminin rolü ile ilgili olarak hayvan deneylerine dayanan kanýtlarla iki düþünce öne sürülmüþtür. Yeni potansiyel ödüllerle karþýla-þýldýðýnda ya da ödüllendirmeyle ilgili kurulmuþ baðlantýlar bir þekilde bozulduðunda, milisaniyeler içinde subkortikal dopaminerjik sistem aktivi-tesinde artýþ meydana geldiði gözlemine dayanarak, dopaminin 'ödül öngörme' fonksiyonu olduðu öne sürülmüþtür (Schultz 2002). Fakat, bu hipotez dopaminin daha uzun süren ve davranýþ deðiþiklik-lerini saðlayan etkisini açýklamaya yetmemektedir. Berridge ve Robinson tarafýndan bu etkileri de açýklayan dopaminin 'motivational salience'i yönet-tiði hipotezi önerilmiþtir (Berridge ve Robinson 1998). Bu hipoteze göre dopamin uyaranlarýn özne için bulunduklarý nötral durumdan çýkarak ödül-lendirici ya da aversif olarak kodlanmasýný saðlayan nöral deðiþiklikleri saðlamakta ve kurulan bu baðlantýlara göre davranýþýn yönlendirilmesinde rol oynamaktadýr. Subkortikal dopaminerjik aktivite-nin artmasýyla uyaran ile 'ödül' ya da 'ceza' arasýnda bir baðlantý kurulmakta, böylece uyaran 'salient' (önemli) hale gelmekte, diðer bir anlatýmla dikkati çekmekte, harekete geçmeyi saðlamakta ve amaca yönelik aktivitenin nesnesi olmaktadýr (Kapur ve ark. 2005).
Kapur þizofrenideki psikotik semptomlarýn dýþ ve iç uyaranlara bozuk önem atfedilmesinden kay-naklandýðýný önermektedir (Kapur 2003, Kapur ve ark. 2005). Bu hipoteze göre normalde iç veya dýþ uyaranla aktifleþen subkortikal dopaminerjik sis-tem psikoz öncesinde uyarandan baðýmsýz ve aþýrý düzeyde aktif hale gelmektedir. Bunun sonucunda baðlamdan ve durumdan baðýmsýz olarak çeþitli uyaranlar uygunsuz ve aþýrý þekilde 'yeni' ya da 'önemli' olarak algýlanmaktadýr. Buna bir kanýt olarak Kapur hastalarýn psikoz öncesi dönemde yaþadýklarýyla ilgili olarak aktardýklarý, kendi ifadeleriyle örneðin farkýndalýklarýnda, çevrelerin-deki þeylerle ilgili önem(lilik) algýlarýnda meydana gelen artýþla ilgili aktardýklarý anektodlarý öne sürmektedir. Örneðin mahalledeki bir kiþiye birden ayrý bir önem yüklenmekte, ya da iþyerindeki bir
obje birden fark edilir hale gelmektedir. Yüzlerce benzerinden ayrý bir önem kazanan bu "þey" daha sonra "her þeyin açýklýk kazandýðý, bütün taþlarýn yerine oturduðu" hezeyanlý açýklamalarýn da anahtarýdýr. Hastalýðýn nörobiyolojisiyle baðlantýlý olarak bu durum süreðen olmakta ve anlamlandýr-ma çabasýyla þekillenen bir kognitif adaptasyonla karþýlanmaktadýr. Sonucunda bu bozuk önem atfetme deneyimleriyle ilgili hastanýn dinamikleri ve kültürel ortamla uyumlu açýklamalara varýlmasý sonucu hezeyan sistemi kurulmakta ve bu kognitif yapý daha sonraki yaþantýlarda hezeyan sistemiyle ilgili verileri toplamaya devam etmektedir. Halusinasyonlar da benzer þekilde kiþinin algý ve bellek yüküyle ilgili iç(sel) temsillere bozuk önem atfetmesinden kaynaklanmaktadýr. Özellikle þizof-reni hastalarýnda henüz hastalýk ortaya çýkmadan önce bulunan kognitif ve sosyal defisitler de psikotik semptomlarýn oluþmasýna katkýda bulun-maktadýr.
Bu hipotezde antipsikotik tedavinin bozulmuþ önem atfetmeyi bastýrarak etkinlik gösterdiði önerilmektedir (Kapur 2003). Bozuk önem atfet-meye neden olan aþýrý dopaminerjik aktivitenin antipsikotik ilaçlarla önüne geçilmesi ile öncelikle mevcut hezeyan ya da halusinasyonlarýn artýk eskisi kadar önemli, rahatsýz edici olmamalarý saðlan-makta ve davranýþa yansýmalarý engellenmektedir. Bir baþka deyiþle antipsikotiklerin temel etkisi psikotik semptomlarý kesip atmak deðil bunlarýn hasta için önemini (salience) azaltmaktýr. Zamanla, antipsikotik tedaviyle saðlanan biyolojik ortam ile hastalar genellikle kendi imkanlarý ölçüsünde kog-nitif þemalarýný gözden geçirme ve her zaman baþarýlamasa da deðiþtirme olanaðý bulurlar, böylece yanlýþ inançlarý ve algýlarý konusunda iler-leme saðlarlar. Bu baðlamda biyolojik tedaviler için dopaminerjik sistem üzerinde etkinlik temel olsa da iyileþme sürecinde psikoterapötik müda-halelerin de eklenmesinin kritik olabileceðine iþaret edilmektedir. Antipsikotik tedaviler altta yatan biyolojik bozukluðu deðiþtirmek yerine son yolak üzerinden etki ettikleri için etkileri bir þekil-de azaldýðýnda (örneðin ilaç kesimi veya stres kay-naðý yaþam olaylarýyla) semptomlarda alevlenme görülebilmektedir.
Bozulmuþ önem atfetme hipotezi þizofreninin tüm yönlerini kapsamak için deðil, psikotik
semptom-Klinik Psikiyatri 2010;13(Ek 1):5-8
Þizofreni Hastalarýnda Önem Atfetme Ýþlevinde Bozukluk ve DSM-V Çalýþmalarý
7 larýn patogenezindeki biyolojik deðiþiklikler ile
psikolojik/davranýþsal deðiþiklikler arasýnda bir bað kurmak için ortaya atýlmýþtýr. Kapur tarafýndan önerildikten sonra bu hipotezi test etmek için çeþitli görüntüleme çalýþmalarý ve davranýþsal çalýþ-malar yapýlmýþ ve hipotez lehine sonuçlar alýnmýþtýr (Jensen ve Kapur 2009).
Bozulmuþ Önem Atfetme Hipotezi ve DSM-V Çalýþmalarý
Þizofreninin tanýsý için de kullanýlan DSM ve ICD taný sistemlerinin yeni versiyonlarýnýn (DSM-V, ICD-11) oluþturulmasý için yapýlan revizyon çalýþ-malarý sürmektedir. Kapur'un önerdiði bozuk önem atfetme hipotezi bu çalýþmalara da yansýmýþ ve Amerikan Psikiyatri Derneði DSM-V Psikotik Bozukluklar Çalýþma Grubu üyelerinden J. Van Os tarafýndan þizofreniyi de kapsayan psikotik bozuk-luklar için 'önem atfetme sendromu' ismi ve yeni bir kategorik taný sistemi önerilmiþtir (van Os 2009a, van Os 2009b). Deðiþiklik önerisinin dayanaklarý aþaðýda ayrýntýlarýndan bahsedilecek olan psikotik bozukluklarýn mevcut taný kategorileriyle ilgili aksaklýklar ve þizofreni isminin beraberinde getirdiði sakýncalar olarak özetlenebilir.
DSM-IV'de psikotik bozukluklar non-affektif psikotik bozukluklar, affektif psikotik bozukluklar, madde ile tetiklenen psikotik bozukluklar ve genel týbbi duruma baðlý psikotik bozukluk ana baþlýklarý altýnda toplanabilecek 11 ayrý taný ile yer almak-tadýr. Ýdeal olarak, taný kategorilerinin geçerlilik-leri için, etiyoloji, semptomatoloji, tedaviye yanýt ve prognoz açýsýndan özgüllük kriterini karþýlamasý gerekmesine raðmen (Robins ve Guze 1970) ben-zer genetik ve çevresel yatkýnlýklarý, kognitif deðiþiklikleri ve tedavi yanýtlarýný paylaþan psikotik bozukluklarýn özgüllüklerine dair yeterli kanýt olmadýðý düþünülmektedir (Kendell ve Jablensky 2003). Bunun karþýlýðýnda tanýlar arasýnda bazý hastalýk boyutlarýnýn prezentasyonlarýnýn (örneðin Schneider belirtileri, negatif semptomlar) yoðun-luðu açýsýndan farklarýn olduðu öne sürülse de bu belirtiler taný için düþük olasýlýk oranýna sahiptir, taný deðeri taþýmamaktadýrlar (Peralta ve Cuesta 1999). Þu ana kadar elde edilen veriler ýþýðýnda hastalarla ilgili faktörlerden sadece manik semp-tomlarýn ve þizofrenideki hastalýk öncesi çocukluk çaðýnda görülen geliþimsel kognitif bozukluklarýn
psikotik bozukluklar arasýnda yeterince ayýrt edici özelliðe sahip olduðu bilinmektedir (van Os ve ark. 2000a, Murray ve ark. 2004).
Þizofreni ve diðer psikotik bozukluklarýn tanýsý için kullanýlan semptomlarýn normal topluluklarda da yaygýn olduðu görülmektedir. Örneðin, yakýn zamanda yapýlan bir meta-analizde pozitif psikotik semptomlarýn toplumdaki prevalansý yaklaþýk %8, insidansý yaklaþýk %3 bulunmuþtur (van Os ve ark. 2009). Epidemiyolojik çalýþmalarda subklinik psikotik semptomlarýn genellikle geçici olduðu (Hanssen ve ark. 2005) fakat psikotik bozukluklar-la epidemiyolojik, psikopatolojik ve etiyolojik bir devamlýlýk gösterdikleri ortaya çýkmaktadýr (van Os ve ark. 2009). Ayrýca psikotik bozukluklarla ilintili çeþitli semptom boyutlarý klinikte görülen hastalar-dakine oranla daha gevþek de olsa bir arada bulun-ma eðilimindedirler (van Os ve ark. 2000b). Bu fenotipin hastalýk olarak klinik psikiyatrinin konusu olmasý ise semptom boyutlarýndan en az birinin tedaviyi gerektirecek düzeyde ilerlemesi nedeniyle olmaktadýr. Dolayýsýyla þizofreni normalden ayrý duran bir hastalýk olmaktan ziyade, normalle devamlýlýk gösteren çeþitli semptomlarýn, nedenini bilmediðimiz þekilde bir araya gelmesin-den oluþan bir sendrom görünümündedir . Þizofreni kelimesi de çeþitli sorunlarý beraberinde getirmektedir. Van Os isim deðiþikliði ihtiyacýnýn sosyal stigmatizasyonu önlemenin yanýsýra iyatro-jenik stigmatizasyonu da engelleme amacý taþýdýðý-na iþaret etmektedir (van Os 2009b). Þizofreni kelimesinin klinik kullanýmý adeta sahte bir onayla-ma ile, bilimsel verilerle örtüþmeyen þekilde, þizofreninin doðada var olan bir 'hastalýk' olarak hem klinisyenler hem de toplum tarafýndan kabul görmesi sonucunu doðurmaktadýr. Buna ek olarak þizofreninin kelime anlamýnýn 'bölünmüþ zihin' olmasý ve bu tanýmýn kiþiler tarafýndan kendi uslamlamalarýyla iliþkilendirilememesi nedeniyle toplumda korkuya yol açmakta ve sonucunda etiketin taþýyýcýlarýný ayýrýma maruz býrakmaktadýr (van Os 2009b).
Van Os DSM-V'de psikotik bozukluklarla ilgili kategorik sýnýflandýrmanýn yerine biyolojik deðiþik-liklerle psikolojik deðiþiklikler arasýnda baðlantýyý açýklayan, böylece kiþilerin durumun doðasýný kavramasýna yardýmcý olabilecek 'önem atfetme sendromu' tanýsýnýn geçmesini teklif etmektedir.
Klinik Psikiyatri 2010;13(Ek 1):5-8 Yüksel Ç, Üçok A.
8
Mevcut psikotik bozukluk tanýlarý için ayýrt ediciliði bilinen manik epizod ve geliþimsel kognitif defisit-lerin bulunduðu ve her ikisinin de bulunmadýðý hastalarý ayýrmak için 'affektif özellikli önem atfetme sendromu', 'geliþimsel özellikli önem atfetme sendromu' ve 'baþka türlü adlandýrýla-mayan önem atfetme sendromu' kategorik tanýlarýný önermektedir. Bu taným bilimsel verilere dayanmasýnýn yaný sýra, þizofreni kelimesinin aksine bu durumun normal uslamlamayla iliþkisini, bir hastalýk olmaktan çok bir sendrom olarak
mevcudiyetini ve psikiyatrinin bu sendromla ilgili agnostik durumunu yansýtmaktadýr (van Os 2009b). Ancak baþta da belirttiðimiz gibi bu muðlaklýk ve açmazlarýn giderilebilmesi ancak þizofreninin etiy-olojisine iliþkin daha tutarlý verilerin ortaya çýk-masýný beklememiz gerekecektir.
Yazýþma adresi: Dr. Alp Üçok, Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ýstanbul, alpucok@superonline.com
Berridge KC, Robinson TE (1998) What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive önem atfetme? Brain Res Brain Res Rev, 28(3): 309-369.
Hanssen M, Bak M, Bijl R ve ark. (2005) The incidence and out-come of subclinical psychotic experiences in the general popula-tion. Br J Clin Psychol, 44(Pt 2): 181-191.
Howes OD, Kapur S (2009) The dopamine hypothesis of schiz-ophrenia: version III--the final common pathway. Schizophr Bull, 35(3): 549-562.
Jensen J, Kapur S (2009) Salience and psychosis: moving from theory to practise. Psychol Med, 39(2): 197-8.
Kapur S (2003) Psychosis as a state of aberrant salience: a framework linking biology, phenomenology, and pharmacology in schizophrenia. Am J Psychiatry, 160(1):13-23.
Kapur S, Mizrahi M, Li M ve ark. (2005) From dopamine to salience to psychosis--linking biology, pharmacology and phe-nomenology of psychosis. Schizophr Res, 79(1):59-68.
Kendell R, Jablensky A (2003) Distinguishing between the validity and utility of psychiatric diagnoses. Am J Psychiatry, 160(1): 4-12.
Murray RM, Sham P, Van Os J ve ark. (2004) A developmental model for similarities and dissimilarities between schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res, 71(2-3): 405-416. Peralta V, Cuesta MJ (1999) Diagnostic significance of
Schneider's first-rank symptoms in schizophrenia. Comparative study between schizophrenic and non-schizophrenic psychotic disorders. Br J Psychiatry, 174: 243-8.
Robins E, Guze SB (1970) Establishment of diagnostic validity in psychiatric illness: its application to schizophrenia. Am J Psychiatry, 126(7): 983-987.
Schultz W (2002) Getting formal with dopamine and reward. Neuron, 36(2): 241-263.
van Os J (2009a) A salience dysregulation syndrome. Br J Psychiatry, 194(2): 101-103.
van Os J (2009b) 'Salience syndrome' replaces 'schizophrenia' in DSM-V and ICD-11: psychiatry's evidence-based entry into the 21st century? Acta Psychiatr Scand, 120(5): 363-372.
van Os J, Gilvarry C, Bale R ve ark. (2000a) Diagnostic value of the DSM and ICD categories of psychosis: an evidence-based approach. UK700 Group. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 35(7): 305-311.
van Os J, Hanssen M, Bijl R V ve ark. (2000b) Strauss (1969) revisited: a psychosis continuum in the general population? Schizophr Res, 45(1-2): 11-20.
van Os J, Linscott RJ, Myin-Germeys I ve ark. (2009) A system-atic review and meta-analysis of the psychosis continuum: evi-dence for a psychosis proneness-persistence-impairment model of psychotic disorder. Psychol Med, 39(2): 179-195.
