• Sonuç bulunamadı

Pediatrik renal transplant alıcılarında transplantasyon sonrası yeni gelişen diyabetes mellitus riskini arttıran faktörler

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Pediatrik renal transplant alıcılarında transplantasyon sonrası yeni gelişen diyabetes mellitus riskini arttıran faktörler"

Copied!
104
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Prof. Dr. Kaan KAVAKLI

PEDİATRİK RENAL TRANSPLANT ALICILARINDA

TRANSPLANTASYON SONRASI YENİ GELİŞEN DİYABETES

MELLİTUS RİSKİNİ ARTTIRAN FAKTÖRLER

UZMANLIK TEZİ

Dr. Gülçin KAYAN KAŞIKÇI

Tez Danışmanı

Prof. Dr. S. Caner KABASAKAL

(2)

II

ÖNSÖZ

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’nda eğitimim ve tez çalışmam süresince bilgi ve tecrübeleri ile beni yönlendiren tez danışmanı sayın hocam Prof. Dr. S. Caner KABASAKAL’a, başta Uzm. Dr. Sevgin TANER olmak üzere Çocuk Nefroloji BD. öğretim üyelerine, ayrıca tez verilerinin büyük bölümün düzenlenmesinde yardımcı olan Dr. Deniz ERGÜN’e uzmanlık tezimin hazırlanmasında verdikleri destekten dolayı teşekkür ederim. Asistanlık eğitimimizi sürekli yükseğe taşımayı hedef belirleyen başta Anabilim Dalı Başkanı sayın hocam Prof. Dr. KAAN KAVAKLI olmak üzere kliniğimizde beraber çalıştığım hocalarım, uzmanlar ve araştırma görevlilerine teşekkürü bir borç bilirim.

Uzmanlık eğitimimde tanıştığım, iş ve özel hayatımda paha biçilemez katkısı olan canım eşkıdemlerime,

Ömrüm boyunca beni destekleyen, yanımda olan, sevgisinden, ilgisinden ve şefkatinden eksik bırakmayan, tüm asistanlık ve tez çalışma sürem boyunca destek olan annem Nevşirin KAYAN’a, babam Necip Fazıl KAYAN’a, kardeşim Fatih Göktuğ KAYAN’a,

Asistanlık ve tez çalışma sürem boyunca desteklerini esirgemeyen eşimin annesi Vesile KAŞIKÇI ve babası Osman KAŞIKÇI’ya,

Güler yüzüyle, neşesiyle bana pozitif enerji veren, her an yanımda hissettiğim, karşılık beklemeden maddi ve manevi desteğini esirgemeyen biricik eşim Ali Kemal KAŞIKÇI ve hayatımın anlamı biricik oğlum Poyraz KAŞIKÇI’ya teşekkürlerimi sunuyorum.

Dr. Gülçin KAYAN KAŞIKÇI İZMİR-2019

(3)

III İÇİNDEKİLER ÖZET ... V ABSTARCT ... VII TABLOLAR DİZİNİ ... IX ŞEKİLLER DİZİNİ ... X KISALTMALAR ... XI 1. GİRİŞ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3

2.1. Kronik Böbrek Hastalığı ... 3

2.2. Böbrek Nakli ... 4

2.2.1. Böbrek Naklinin Tarihçesi ve Önemi ... 4

2.2.2. Epidemiyoloji ... 5

2.2.3. Etiyoloji ... 5

2.2.4. Böbrek nakli endikasyonları ... 7

2.2.5. Böbrek nakli kontrendikasyonları ... 8

2.2.6. Böbrek Nakline Hazırlık ... 9

2.2.7. Böbrek Nakli Sonrasında Kullanılan İmmünsüpresif İlaçlar ... 12

2.2.8. Allograft sağkalımı için risk faktörleri ... 14

2.2.9. Allogreft Rejeksiyonu ... 15

2.2.10. Böbrek Nakli Sonrasında Görülen Cerrahi Komplikasyonlar ... 19

2.2.11. Böbrek Nakli Sonrasında Görülen Medikal Komplikasyonlar ... 19

2.3. Nakil Sonrası Yeni Gelişen Diyabetes Mellitus ... 22

2.3.1. Tanım ... 22

2.3.2. İnsidans ... 25

2.3.3. Risk faktörleri ... 26

2.3.4. NODAT'ın Klinik Etkileri ve Sonuçları ... 32

(4)

IV

2.3.6. NODAT’ın Yönetimi ve Tedavisi ... 35

3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 38

4. BULGULAR ... 40

4.1. Demografik özellikler ... 40

4.2. NODAT gelişimi ve ilişkili risk faktörleri ... 42

5. TARTIŞMA ... 53

6. SONUÇ ... 59

7. KAYNAKLAR ... 61

EKLER Ek 1: Etik Kurul Onayı ... 79

Ek 2: Olgu Rapor Formu ... 80

Ek 3: Bilgilendirilmiş gönüllü onam formları ... 83

(5)

V

ÖZET

Amaç: Nakil sonrası yeni gelişen diyabetes mellitus (NODAT), böbrek naklinin önemli bir

komplikasyondur. Bu çalışmanın amacı, tek bir merkezdeki böbrek nakli alıcıları arasında NODAT insidansını ve ilişkili faktörleri değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem: Mayıs 1994 – Temmuz 2018 ayları arasında Ege Üniversitesi Tıp

Fakültesi Çocuk Nefroloji Kliniğinde böbrek transplantasyonu yapılan 1-19 yaş aralığında 138 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Daha öncesinde diyabetes mellitus tanısı olmayan, en az 6 aylık izlem süresi olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Literatürde bildirilen risk faktörleri araştırılarak demografik, antropometrik ve laboratuvar parametrelerine ilişkin veriler kaydedildi. Hastalar istatistiksel karşılaştırma için NODAT olan ve olmayan olarak iki gruba ayrıldı.

Bulgular: Çalışma süresince böbrek nakli olan toplam 145 hastadan 138 böbrek nakil alıcısı

analize dahil edildi. NODAT insidansı %9,4 (n=13) olarak saptandı. NODAT grubunda kız cinsiyeti %84, yaş ortalaması 13,9±2,5, kadavra vericiden nakil %84 idi. NODAT tanı alma ortanca süresi nakil sonrası 60 (10-750) gün olarak saptandı. Bu hastaların 9’u (%69) ilk 6 ay içerisinde tanı almıştı. NODAT gelişmeyen grupta (n=125) kız cinsiyeti %42,9, yaş ortalaması 11,2±4,3, kadavra vericiden nakil %46,4 idi. Kız cinsiyet ve kadavra vericili nakil açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (sırasıyla p=0,004, p=0,009). Erkek verici cinsiyeti, 13 yaş ve üzeri alıcı yaşı, periton diyaliz öyküsü NODAT grubunda daha fazla sıklıktaydı, ancak iki grup istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Takrolimus alan hastalar (%14,1), siklosporin alan hastalardan (%3,3) daha yüksek NODAT insidansına sahipti. Alıcı cinsiyetine bakıldığında kız erkeğe göre 6,7 kat NODAT gelişimi açısından daha riskli saptandı (p=0,013). Verici tipine göre ise kadavra vericili nakil, canlı nakile göre 5,6 kat daha riskli bulundu (p=0,024). İlk yıl takrolimus kan düzeyi ortalamasına göre ilaç kan düzeyi arttıkça NODAT gelişim riski 1,34 kat arttığı (p=0,02), 2. yıl takrolimus kan düzeyi ortalamasına göre ilaç kan düzeyi arttıkça riskin 1,37 kat arttığı saptandı (p=0,02).

Sonuç: Pediatrik böbrek nakli alıcılarımızda, özellikle nakil sonrası ilk 6 ay NODAT

(6)

VI

faktörleriydi. İmmünsüpresif tedavi seçimi, anlamlılığa ulaşan tek değiştirilebilir risk faktörüydü. Yakın izlem ve modifiye edilmiş protokoller takrolimusun yan etkilerini en aza indirmeye yardımcı olabilir. Risk faktörlerinin daha net anlaşılması, nakil sonrası izlemede ve klinik karar vermede rehberlik edebilir.

(7)

VII

ABSTARCT

Aim: New-onset diabetes mellitus after transplantation (NODAT) is a major complication of

kidney transplant. The aim of this study was to evaluate the incidence and associated factors of NODAT among kidney transplant recipients in a single center.

Material and Method: Between May 1994 and July 2018, 138 patients 1- 19 years of age

who underwent renal transplantation in Ege University Medical Faculty Pediatric Nephrology Clinic were evaluated retrospectively. Patients who had no previous diagnosis of diabetes mellitus and had a follow-up of at least 6 months were included in the study. Risk factors reported in the literature were investigated and data on demographic, anthropometric and laboratory parameters were recorded. Patients were divided into two groups: With and without NODAT – for statistical comparison.

Result: A total of 145 patients with renal transplantation during the study, of them 138 kidney

transplant recipients were included in the analysis. The incidence of NODAT was 9.4% (n = 13). In the NODAT group, female gender was 84%, mean age was 13.9 ± 2.5 years, and the rate of transplantation from cadaver donor was 84%. The median time of NODAT diagnosis was 60 (10-750) days after transplantation. Nine (69%) of these patients were diagnosed within the first 6 months. In the non-NODAT group (n = 125), female gender was 42.9%, mean age was 11.2 ± 4.3 years and transplantation from cadaver donor was 46.4%. A statistically significant difference was found between the two groups in terms of female gender and cadaver donor transplantation (p = 0.004, p = 0.009, respectively). Male donor gender, age of 13 years and older, and history of peritoneal dialysis were higher frequent in the NODAT group, but there was no statistically significant difference between the two groups. Patients receiving cyclosporine (3.3%) had a lower incidence of NODAT than patients receiving tacrolimus (14.1%). When the gender of the recipient was examined, it was found to be 6.7 times greater risk for the development of NODAT than boys (p = 0.013). According to donor type, cadaver donor was found to be 5.6 times greater risk than living donor (p = 0.024). According to the average blood level of tacrolimus during the first year, as the blood level of the drug increased, the risk of developing NODAT increased by 1.34 times (p = 0.02), according to the mean tacrolimus blood level during the second year, the risk increased by 1.37 times as the drug blood level increased (p = 0.02).

(8)

VIII

Conclusion: The incidence of NODAT was high in our pediatric kidney transplant recipients,

especially in the first 6 months after transplantation. Female gender, cadaver donor transplantation and high tacrolimus blood level were risk factors. The choice of immunosuppressive therapy was the only modifiable risk factors reaching significance. Close monitoring and modified protocols can help minimize the side effects of tacrolimus. A clearer understanding of risk factors can help guide posttransplant monitoring and clinical decision making.

(9)

IX

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 1. Kronik böbrek hastalığının KDIGO (2012) kılavuzuna göre sınıflaması ... 4

Tablo 2. Pediatrik böbrek nakli alıcılarının primer tanısı ... 6

Tablo 3. 2011 yıl sonu itibarıyla pediatrik kronik hemodiyaliz programında izlemde olan hastaların etiyolojik nedenlere göre dağılımı... 6

Tablo 4. 2011 yıl sonu itibarıyla pediatrik kronik periton diyalizi programında izlemde olan hastaların etiyolojik nedenlere göre dağılımı. ... 7

Tablo 5. 2011 yıl sonu itibariyle fonksiyone greftle izlenmekte olan pediatrik böbrek nakilli hastaların etiyolojik nedenlere göre dağılımı. ... 7

Tablo 6. İmmünsüpresif ajanların yan etkileri (9) ... 14

Tablo 7. Amerikan Diyabet Derneği’nin (ADA) ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) diyabetes mellitus ve bozulmuş glikoz toleransı tanı kriterleri ... 24

Tablo 8. Çocuklarda NODAT ve glikoz intoleransı taramasına önerilen yaklaşım ... 35

Tablo 9. İndüksiyon ve idame tedavilerin verici tipine göre dağılımı ... 42

Tablo 10. Hastaların demografik özellikleri ve diğer değişkenler (n:) ... 44

Tablo 11. İki grup arasında nakil öncesi antropometrik ölçüm değerleri (n:) ... 45

Tablo 12. İki grup arasında nakil öncesi lipid profili, magnezyum değerleri, nakil öncesi ile sonrası hipertansiyon (n:) ... 46

Tablo 13. Nakil sonrası magnezyum, lipid profili ve VKİ persantil değerleri ... 47

Tablo 14. İki grup arasında immünsüpresif rejimde kullanılan tedaviler (n:) ... 48

Tablo 15. İzlemdeki takrolimus ve siklosporin kan düzeyleri ... 49

Tablo 16. Hastalarda akut rejeksiyon, ek pulse metilprednizolon ve CMV enfeksiyon öyküsü (n:) ... 49

Tablo 17. Demografik özellikler Cox regresyon analizi sonuçları ... 50

Tablo 18. İzlemde lipid profili ve VKİ persantili Cox regresyon analizi sonuçları... 51

Tablo 19. İdame tedavi Cox regresyon analizi sonuçları ... 51

Tablo 20. Nakil öncesi magnezyum ve nakil sonrası magnezyum değerleri Cox regresyon analizi sonuçları ... 52

(10)

X

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 1. Primer hastalık dağılımı ... 40

Şekil 2. HLA doku uyumsuzluğu sayı dağılımı ... 41

Şekil 3. İki grubun hasta sayısının karşılaştırması ... 42

Şekil 4. NODAT grubunda primer hastalık dağılımı ... 43

Şekil 5. Grupların alıcı yaşının karşılaştırılması ... 43

Şekil 6. Grupların nakil öncesi VKİ persantili karşılaştırılması ... 45

Şekil 7. Grupların arasında bozulmuş açlık glikozu karşılaştırması ... 46

Şekil 8. Kalsinörin inhibitörü kullanımının NODAT grubunda karşılaştırılması... 48

Şekil 9. İki grup arasında alıcı cinsiyetinin karşılaştırılması ... 50

(11)

XI

KISALTMALAR

ADA : Amerikan Diyabet Derneği AKŞ : Açlık kan şekeri

ATG : Anti timosit globülin (timoglobulin)

AZA : Azatiyoprin

CAKUT : Böbrek ve üriner sistem konjenital anomalileri

CMV : Sitomegalovirüs

CSA : Siklosporin

DM : Diyabetes mellitus DSA : Donör spesifik antikor DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü EBV : Epstain-Barr Virüs

FDA : Amerikan Gıda ve İlaç Merkezi FPG : Açlık plazma şekeri

FSGS : Fokal Segmental Glomerüloskleroz GFH : Glomerüler filtrasyon hızı

HCV : Hepatit C virüsü HLA : İnsan lökosit antikor HbA1c : Glikolize hemoglobin

IFG : Bozulmuş açlık plazma şekeri IGT : Bozulmuş glukoz toleransı IL-2 : İnterlökin-2

İVİG : İntravenöz immunglobulin İYE : İdrar yolu enfeksiyonu KBH : Kronik böbrek hastalığı

(12)

XII

KNİ : Kalsinörin inhibitörü MMF : Mikofenolat mofetil

mTor inhibitörü : Memeli rapamisin reseptör inhibitörü

NAPRTCS : Kuzey Amerika Çocuk Böbrek Nakli Çalışma Grubu

NKF-KDOQI : Ulusal Böbrek Vakfı- Böbrek Hastalığı Sonuçları Kalite Girişimi NODAT : Nakil sonrası yeni gelişen diyabetes mellitus

OGTT : Oral glukoz tolerans testi OPTN : Organ Nakli Bilgi Sistemi PRA : Panel reaktif antikor

PTLH : Posttransplant lenfroproliferatif hastalık RRT : Renal replasman tedavisi

SDBH : Son dönem böbrek hastalığı

Tac : Takrolimus

TODS : Türkiye Organ ve Doku Bilgi Sistemi UNOS : Birleşmiş Organ Paylaşım Ağı USRDS : Amerikan Böbrek Bilgi Sistemi VKİ : Vücut kitle indeksi

(13)

1

1. GİRİŞ

Çocuklarda kronik böbrek hastalığı ilerleyici, geri dönüşümsüz böbrek hasarı ve/veya böbrek fonksiyonlarının azalmasıdır. Son dönem böbrek hastalığı, herhangi bir kronik diyaliz veya böbrek nakli gerektiren böbrek yetmezliği ile karakterize bir hastalık olarak tanımlanır. Konservatif renal replasman tedavisinde pek çok gelişme olmasına rağmen, böbrek nakli son dönem böbrek hastalığı olan çocuklar için en iyi tedavi yöntemidir (1).

Son birkaç yılda, hastaların bakımındaki iyileşmeler ve immünsüpresif tedavideki ilerlemeler ile allogreft ve hasta sağkalımı artmıştır. Uzun dönem greft sağkalımı, bağışlanan böbreğin kalitesi (canlı ve kadavra verici, doku grubu uyumsuzluğu, gecikmiş greft fonksiyonu, verici yaşı ve böbreğin büyüklüğü), alıcı yaşı ve ırk/etnik kökeni, primer hastalığın tekrarlanması, allogreft enfeksiyonu, akut veya kronik rejeksiyon epizotlarından kaynaklanan greft yaralanması, diyabetes mellitus ve diğer uzun dönem komplikasyonlar dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden etkilenir (2).

Steroid kullanımına bağlı böbrek nakli sonrası diyabetes mellitus gelişimi ilk olarak 1964 rapor edilmiştir (3). Böbrek naklinin bir komplikasyonu olarak 1970’li yıllarda kabul edilmiştir. Bugüne kadar çeşitli isimler ile adlandırılmış olup son olarak nakil sonrası yeni gelişen diyabetes mellitus (NODAT) ismini almıştır (4). İlk olarak uluslararası tanı ve yönetimi kılavuzu 2003 yılında oluşturulmuştur. Bu kılavuzda NODAT tanısının Amerikan Diyabet Derneği’nin (ADA) diyabetes mellitus ve bozulmuş glikoz toleransı tanı kriterlerine göre konulması öngörülmüştür (5).

NODAT gelişimi artmış kardiyovasküler morbiditeye, greft fonksiyonun ve hasta sağkalımının azalmasına neden olmaktadır (6).

Artmış insülin direnci ve bozulmuş insülin üretimi NODAT gelişimine katkıda bulunmaktadır. Hem geleneksel tip 2 diyabetes mellitus hem de nakile bağlı risk faktörleri bu durumu etkilemektedir. Değiştirilemeyen faktörler arasında yaş, cinsiyet, ırk/etnik köken, aile öyküsü, artan insan lökosit antijeni (HLA) uyuşmazlıkları, erkek vericiden nakil, akut rejeksiyon öyküsü ve altta yatan primer hastalık yer almaktadır. Değiştirilebilir faktörler, rejeksiyonu önlemek veya tedavi etmek için kullanılan immünsüpresif ajanlar, nakil öncesi bozulmuş açlık glikozu veya bozulmuş glikoz toleransı, obezite ve diğer metabolik sendrom kriterleri, hepatit C enfeksiyonu, sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu ve hipomagnezemiyi içerir (7).

(14)

2

Nefroloji Bilim Dalı’nda son dönem böbrek hastalığı nedeniyle böbrek nakli yapılan hastaların dosyaları geriye dönük incelenmiştir. NODAT insidansı ve bununla ilişkili öngörülebilecek risk faktörlerinin değerlendirmesi, böylece hastaların klinik yönetiminin geliştirilmesi, hastalığı önleme stratejilerinin belirlenmesi, morbidite ve mortalitelerin azaltılması amaçlanmaktadır.

(15)

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Kronik Böbrek Hastalığı

Kronik böbrek hastalığı (KBH), böbrek fonksiyonlarının progresif olarak azalmasına neden olan geri dönüşümsüz böbrek hasarı olarak tanımlanır. Son dönem böbrek hastalığı (SDBH), herhangi bir kronik diyaliz veya böbrek nakli gerektiren böbrek yetmezliği ile karakterize bir hastalık durumudur.

KBH’nin değerlendirilmesi, sınıflandırılması ve katmanlaştırılması için Ulusal Böbrek Vakfı- Böbrek Hastalığı Sonuçları Kalite Girişimi (NKF-KDOQI) kılavuzu 2002 yılında yayınlanmıştır (8). Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi (KDIGO) organizasyonuyla, NKF-KDOQI KBH kılavuzunu gözden geçirmek ve güncellemek için 2009’da uluslararası bir çalışma grubu düzenlenmiştir (9). Uluslararası KDIGO rehberi 2013 yılında yayınlanmıştır (10). KDIGO sınıflaması; etiyolojiyi, glomerül filtrasyon hızına (GFH) göre renal fonksiyonları, idrar albumin atılım varlığını ve miktarını içermektedir (Tablo 1).

KBH nedenleri böbrek ve üriner sistem konjenital anomalileri, herediter nefropatiler, primer ve sekonder glomerülonefritler, kistik/tübülointerstisyel nefropatiler olarak sınıflandırılabilir (11).

Amerika Birleşik Devletleri Böbrek Veri Sistemi (USRDS) 2015 kayıtlarına göre 0-19 yaş grubunda 2013 yılı SDBH prevalansı milyon nüfus başına 0-1981 ve aynı yıl için SDBH insidansı ise milyon nüfus başına 363 olarak belirtilmiştir (12). Avrupa'da, ortanca tahmini yıllık pediatrik evre 3-5 KBH insidansı, benzer yaştaki milyon nüfusta 11,9 çocuk hasta olarak bildirilmiştir (13). Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi verilerine göre, 2013 yılında SDBH insidansı milyon nüfus başına 138, prevalansı ise 870 olarak hesaplanmıştır (14,15). 2015 yılında ise SDBH prevalansı milyon nüfus başına 935,4 olarak saptanmıştır. Bu sayılara pediatrik hastalarda dahil edilmiştir (15).

Konservatif renal replasman tedavisinde (RRT) pek çok gelişme olmasına rağmen, böbrek nakli SDBH olan çocuklar için en iyi tedavi yöntemidir (1). Avustralya ve Yeni Zelanda'da yapılan bir çalışmada, böbrek nakli yerine diyalizle tedavi edilen SDBH'li çocuklarda ölüm riskinin dört kattan fazla olduğu gösterilmiştir (1).

(16)

4

Tablo 1. Kronik böbrek hastalığının KDIGO (2012) kılavuzuna göre sınıflaması KBH Kriterleri (en az biri 3 aydan uzun süredir var olmalı)

Böbrek hasarının belirteçleri

 Albüminüri (*AER ≥30 mg/24 saat; **ACR ≥30 mg/gr)  İdrar sediment anormallikleri

 Tübüler bozukluklara bağlı anormallikler  Histolojik olarak saptanmış anormallikler  Görüntüleme ile saptanmış yapısal anormallikler  Böbrek nakli öyküsü

GFH azalması GFH <60 ml/dk/1,73m2

Evresi GFH

(ml/dk/1,73m2) Tanımlama

Evre 1 ≥90 Normal veya artmış GFH ile birlikte olan böbrek hasarı

Evre 2 60-89 GFH’da hafif bir azalma ile birlikte olan böbrek hasarı

Evre 3a 45-59 GFH’da hafif-orta dereceli bir azalma Evre 3b 30-44 GFH’da orta-şiddetli dereceli bir azalma

Evre 4 15-29 GFH’da şiddetli azalma

Evre 5 <15 Böbrek yetmezliği

Albüminüri Evreleri AER (mg/gün) Tanımlama

A1 <30 Normal/ Yüksek Normal

A2 30-300 Yüksek

A3 >300 Çok yüksek

*AER: albümin atılım oranı **ACR: albümin kreatinin oranı

2.2. Böbrek Nakli

2.2.1. Böbrek Naklinin Tarihçesi ve Önemi

İlk kez Macar kökenli bir cerrah olan Dr. Emerich Ullman tarafından Viyana'da 1902 yılında hayvanlar üzerinde başarılı böbrek nakli gerçekleştirilmiştir (16). Bu alandaki çalışmalara 1950'li yıllarda hız veren Amerika’daki bilim adamları başarılı organ nakilleri yaparak, organ naklini normal bir tıbbi uygulamaya dönüştürmüşlerdir. Plastik cerrah olan Joseph Murray tarafından tek yumurta ikizleri arasında ilk başarılı böbrek nakli 1954’te gerçekleştirilmiştir. Toronto'da Gordon Murray, ilk başarılı ikiz olmayan kardeşlerde böbrek naklini 1959 yılında gerçekleştirmiştir. Birkaç yıl sonra beyin ölümü olan vericiden başarılı organ alımı yapılmıştır (17). Türkiye’de ilk kez 1969 yılında Ankara ve İstanbul'da kalp nakli yapılmış, ancak başarılı sonuç alınamamıştır. İlk başarılı organ nakli ise 1975’de Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Dr. Mehmet Haberal tarafından bir anneden oğluna canlıdan canlıya böbrek nakli ile olmuştur (18).

(17)

5

İlk immünsüpresif ajan olan azatiyoprin 1960'ların başlarında ilk klinik deneylerde steroidlerle birlikte kullanılmıştır (19). Ancak 1 yıllık greft sağkalımı için erken başarı oranları, verici tipine bağlı olarak %50-70 aralığında saptanmış ve yüksek steroid dozları, önemli ve yaygın yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. 1970'lerin sonlarında başarısız bir antifungal ajan olarak siklosporinin ortaya çıkışından ve transplantasyon alanında kullanılmaya başlanmasından sonra greft sağkalımı %75-85 yükselmiştir (20). 1980'lerin sonlarında ve 1990'da takrolimus, mikofenolat mofetil (MMF) ve daha etkili antikor indüksiyon ajanları gibi günümüzde kullanılabilen immünsüpresif ajanlar eklenmiştir (21).

Böbrek nakli, yaşam kalitesinin daha iyi olması ve daha iyi büyüme-gelişme sağlaması, kronik diyalize göre mortalitenin az olmasının yanı sıra daha düşük maliyetli olması sebebi ile diğer RRT’lerden daha değerlidir. Hasta sağkalımı da böbrek nakli olmuş çocuklarda, diyalizde kalanlara göre daha üstündür (11). Tüm bu nedenlerden dolayı böbrek nakli, SDBH olan çocuklar için öncelikle tercih edilen renal replasman tedavisidir.

2.2.2. Epidemiyoloji

Amerika Birleşik Devletleri'nde, 18 yaşın altındaki çocuklarda yılda yaklaşık 800 böbrek nakli gerçekleştirilmektedir. 2006-2013 yılları arasında Amerikan Birleşik Devletleri’nde yapılan tüm nakillerin %5’ini pediatrik böbrek alıcılarının oluşturduğu bildirilmiştir (22). Türkiye’ de ise bu oran 2016 yılında %10 olarak tespit edilmiştir (23).

Kuzey Amerika Pediatrik Böbrek Nakli Çalışma Grubu (NAPRTCS) verilerine göre 1987'de canlı verici oranı %43 iken, artarak 2001 yılında %64’e ulaşmış, 2014 yılında yeniden düşüşe geçerek %50 olarak saptanmıştır (11).

NAPRTCS verilerine göre pediatrik nakillerin demografik özelliklerinin analizi, nakillerin yaklaşık %20'sinin 6 yaşından küçük alıcılara yapıldığını ve primer nakillerin yaklaşık %25'inin preemptif olarak yapıldığını ortaya koymaktadır. Preemptif nakil oranı, canlı vericiden %34 ve kadavra vericiden %14 olarak tespit edilmiştir (11).

NAPRTCS verilerinde, SDBH’ye ilerleyen böbrek ve üriner sistem konjenital anomalileri erkeklerde daha fazla sayıda olması nedeniyle, erkek çocuklarda (yaklaşık %60'ı) kadın cinsine göre daha fazla böbrek nakli yapıldığı tespit edilmiştir (11).

2.2.3. Etiyoloji

SDBH’na yol açan sebebin bilinmesi, greft ömrü, oluşabilecek komplikasyonlar ve hastalığın tekrarı açısından önemlidir.

NAPRTCS verilerinde pediatrik böbrek nakli alıcılarının primer tanısı en sık böbrek ve üriner sistem konjenital anomalileri olmuştur (11). Primer hastalıkların dağılımı Tablo 2’de

(18)

6

gösterilmiştir. Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi verilerine göre, 2011 yılı sonunda RRT alan pediatrik hastaların dağılımının gelişmiş ülkelere olan farkını yansıtacak şekilde daha doğru gösterilmesi amacıyla 3 grup RRT bir arada sunulmuştur (24) (Tablo 3, 4 ve 5).

Tablo 2. Pediatrik böbrek nakli alıcılarının primer tanısı

Etiyoloji Yüzde

(%) Böbrek ve üriner sistem konjenital anomalileri (CAKUT) (obstrüktif üropati ve

böbrek aplazisi / hipoplazi / displazi dahil) 31

Herediter böbrek hastalıkları (Polikistik böbrek hastalığı, nefronofitizis, sistinoz, konjenital nefrotik sendrom, oksalozis, kalıtsal nefrit, atipik hemolitik üremik sendrom ve Drash sendromu)

16

Fokal segmental glomerüloskleroz 12

Diğer glomerülonefrit nedenleri (primer ve sekonder) 11

Reflü nefropatisi ve piyelo/interstisyel nefrit 7

Hemolitik üremik sendrom 3

Böbrek enfarktüsü 1

Wilms tümörü 0,5

Tanımlanan diğer sebepler 13

Bilinmeyen 6

Tablo 3. 2011 yıl sonu itibarıyla pediatrik kronik hemodiyaliz programında izlemde olan

hastaların etiyolojik nedenlere göre dağılımı.

Hasta sayısı (n) Yüzde (%)

Piyelonefrit 16 19,3

Glomerülonefrit 15 18,1

Polikistik böbrek hastalıkları 2 2,4

Hipertansiyon 2 2,4

Renal vasküler hastalık 1 1,2

Amiloidoz 0 0,0

Diyabetes mellitus 0 0,0

Diğer 43 51,8

Etiyoloji bilinmiyor 4 4,8

(19)

7

Tablo 4. 2011 yıl sonu itibarıyla pediatrik kronik periton diyalizi programında izlemde olan

hastaların etiyolojik nedenlere göre dağılımı.

Hasta sayısı (n) Yüzde (%)

Piyelonefrit 114 25,5

Glomerülonefrit 73 16,3

Polikistik böbrek hastalıkları 18 4,0

Renal vasküler hastalık 11 2,5

Amiloidoz 7 1,6 Hipertansiyon 1 0,2 Diyabetes mellitus 0 0.0 Diğer 183 40,9 Etiyoloji bilinmiyor 40 8,9 Toplam 447 100,0

Tablo 5. 2011 yıl sonu itibariyle fonksiyone greftle izlenmekte olan pediatrik böbrek nakilli

hastaların etiyolojik nedenlere göre dağılımı.

Hasta sayısı (n) Yüzde (%)

Glomerülonefrit 73 17,6

Piyelonefrit 36 8,7

Polikistik böbrek hastalıkları 16 3,9

Amiloidoz 5 1,2

Renal vasküler hastalık 4 1,0

Diğer 255 61,4

Etiyoloji bilinmiyor 26 6,3

Toplam 415 100,0

2.2.4. Böbrek nakli endikasyonları

Günümüzde, GFH 15 ml/dk/1,73m2

altına düştüğünde (KBH evre 5) çocuklarda da erişkinlerde olduğu gibi RRT’lerin kullanımı gerekmektedir. Avrupa'da yapılan bir çalışmada, RRT başlandığında ortalama GFH 9 ml/dk/1,73m2 olarak saptanmıştır (25).

RRT gereksinimi yaklaştığında böbrek nakli düşünülmelidir. Nakil öncesinde, beslenme ve metabolik koşulların en uygun hale getirilmesi veya uygun bir verici beklenirken geçecek sürede diyaliz gerekli olabilir. Amerikan Organ Nakli Hekimleri Derneği Çocuk Komitesi, çocuklarda böbrek nakli için endikasyonlarını; standart tedaviye cevap vermeyen üremi semptomları, toplam kalori alımındaki sınırlamalar nedeniyle gelişmenin gerilemesi, gecikmiş psikomotor gelişim, hipervolemi, hiperkalemi ve renal osteodistrofi nedeniyle metabolik kemik hastalığı olarak listelemiştir (26). Birçok pediatrik merkez, vasküler tromboz

(20)

8

riskini en aza indirmek ve daha büyük böbrekleri de yerleştirmek için 10 kg’dan fazla bir alıcı ağırlığı yeğlemektedir (27).

2.2.5. Böbrek nakli kontrendikasyonları

Nakil, geri dönüşümsüz ve ilerleyici KBH olan tüm hastalarda düşünülmelidir. Ancak çocuklarda böbrek nakli için kontrendikasyonlar da vardır, bunlar aşağıda maddeler halinde özetlenmiştir.

 Kontrolsüz böbrek dışı maligniteler

 Sistemik sepsis

 Organ nakli ile düzelmesi beklenmeyen, ağır, geri dönüşümsüz multiorgan yetmezliği

 Multiorgan nakili için aday olmayan bir hastada ağır kardiyak veya pulmoner disfonksiyon

 Organ nakli ile düzelmesi beklenmeyen böbrek dışı kaynaklı hayatı tehdit eden bozukluk

 Dolaşan antiglomerüler bazal membran antikorlarının yüksek seviyeleri

Geçmiş yıllarda, ABO uyumsuzluğu ve vericiye karşı sitotoksik antilenfosit antikorlarının varlığı nakil için kontrendikasyon olarak kabul edilmekteydi; ancak, belirli protokollerle daha sonraki gelişmeler bazı merkezlerde bu tür nakillerin yapılmasına olanak sağlamıştır (28).

İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu geleneksel olarak nakil için mutlak kontrendikasyon olarak kabul edilmekteydi (29). Ancak, HIV enfeksiyonu olan kişilerin uzun süreli prognozundaki gelişmeler, birçok nakil programının, HIV enfeksiyonu olan hastaların dışlanmasına ilişkin politikalarını yeniden değerlendirmesine neden olmuştur. Son zamanlarda HIV böbrek nakli için kesin kontrendikasyon değildir.

Devam eden aktif enfeksiyonu olanlarda veya böbrek yetmezliğinden sorumlu olan hastalık aktif ve hızlı ilerleyen hastalıklarla ilişkili ise (hemolitik üremik sendrom, kresentrik glomerülonefrit gibi) böbrek nakli birkaç ay ertelenmelidir. Nakil sadece bu koşulların başarılı bir şekilde tedavi edilmesi durumunda gerçekleştirilmeli, böylece allogrefti olumsuz etkilememelidir. Hepatit B veya C enfeksiyonu, hastalarda aktif karaciğer hastalığı olmadıkça kontrendikasyon değildir.

(21)

9

2.2.6. Böbrek Nakline Hazırlık 2.2.6.1. Alıcının Değerlendirilmesi

Böbrek naklinden önce, alıcı komplikasyonlarını azaltmak, allogreft ve hasta sağkalımını artırmak için değerlendirme ve hazırlık yapılmalıdır. Genel olarak, pediatrik alıcı değerlendirmesi yetişkinlerde kullanılanlardan farklı değildir. Aile öyküsü ve primer böbrek hastalığının tipi, aile içi uygun verici seçimi açısından son derece önemlidir. Ayrıntılı anamnez ve fizik muayene ile birlikte rutin kapsamlı laboratuvar çalışmaları (ayrıntılı biyokimya, lipid profili, geniş viral seroloji, idrarda protein tayini gibi), akciğer grafisi ve elektrokardiyogram başlangıç noktalarıdır. Operasyon öncesi dönemde kan grubu, insan lökosit antijeni (HLA), cross match ve panel reaktif antikor (PRA) uyumluluklarını içeren immünolojik çalışmalar yapılmalı ve gerekli görülürse birden çok kez yinelenmelidir. Sosyal hizmet ve psikososyal değerlendirme, değerlendirme sürecinin özellikle önemli bir parçasıdır ve pediatrik böbrek nakli hastalarının bakımının iyi anlaşılmayan yönlerini temsil eder. Uyumsuzluk, özellikle gençlerde, nakil sonrası önemli bir greft kaybı ve hasta ölümü kaynağı olmaktadır (30).

Avrupa’da ve ülkemizde böbrek yetmezliğine giden çocukluk çağı olgularının üçte biri obstrüktif üropati, renal hipoplazi ve piyelonefrit sonucudur. Mesane ve üreter anomalileri, allogreftin üreterohidronefrozundan sorumlu olabilir, sonuçta allogreft kaybı riskini artırabilir. Bu nedenle hastalarda alt üriner sistem mutlaka çok iyi incelenmeli ve gereken cerrahi ve medikal tedaviler nakil öncesi yapılmalıdır. Voiding sistoüretrografi bu aşamadaki en gerekli tetkiktir.

Yüksek dereceli vezikoüreteral reflü veya persistan üriner sistem enfeksiyonu olan hastalarda ürosepsisin gelişmesini önlemek için nefroüreterektomi yapılması gerekebilmektedir. Alt üriner sistem üropatileri (posterior üretral valv, Prune-belly sendromu ve nörojenik mesane vb.) ve mesane fonksiyon bozukluğu olan çocuklar ürodinamik çalışmalarla dikkatlice değerlendirilmelidir. Küçük patolojik mesanesi olan hastalarda, mesanenin bir intestinal segment ile büyütülmesi gerekli olabilir.

Böbrek nakli yapılan hastalarda nativ böbreklere nefrektomi, nakil başarısız olursa rezidüel boşaltım kapasitesinin kaybı ve eritropoietin üretimi gibi komplikasyonları olması nedeniyle yapılması tartışmalıdır. Bazı durumlarda, veriler sınırlı olmasına rağmen, nativ nefrektomi faydalı olabilir. Bu endikasyonlar arasında inatçı idrar yolu enfeksiyonu, yüksek dereceli vezikoüreteral reflü, ciddi refrakter hipertansiyon, belirgin poliüri veya persistan nefrotik sendrom ileri sürülmüştür (31). Nefrektomi, ayrıca böbrekler yerinde kalırsa Wilms

(22)

10

tümörünün sıklığı yüksek olduğu için, XY gonadal disgenezi ile böbrek yetmezliği (Drash sendromu) olmuş çocuklar için de önerilmiştir. Ek olarak, nativ nefrektomi antihipertansif terapötik önlemleri azaltabilir (32).

Her böbrek nakli alıcı adayının canlı aşıları nakil öncesinde tamamlanmalıdır. Nakil tarihinden en az 4 hafta önce canlı aşılar yapılması önerilmektedir (33).

2.2.6.1.1. Desensitizasyon

Nakilde en önemli sorun, alıcı ve verici arasındaki immünolojik uyumsuzluktan dolayı greftin fonksiyon görememesi ve rejeksiyonla sonlanmasıdır. Bunun önlenebilmesi için alıcının allogrefte karşı immün yanıtının (sensitizasyonun-duyarlılığının) belirlenmesi gerekir (34). Duyarlı alıcının immün sistemi, yabancı antijenlere (HLA antijenleri) karşı uyarılmış durumdadır ve alıcıda antijenlere karşı antikor gelişmiştir (35). Duyarlılanmaya; çok sayıda gebelik geçirme, kan transfüzyonları, retransplantasyon, geçirilen bakteriyel ve viral enfeksiyonlar, primer hastalıklar (sistemik lupus eritematozus, vaskülit gibi) neden olabilmektedir.

İmmünolojik yüksek riskli hasta, abartılı duyarlılanma gösteren hastadır; bu hastaların serumları yüksek seviyede alloantikor taşır (anti-HLA antikor). Duyarlılığın derecesini donör spesifik antikor (DSA) düzeyi belirler ve panel reaktif antikor (PRA) yüzdesi duyarlığın derecesiyle doğru orantılıdır. Bu antikorlar PRA testi veya komplemana bağlı lenfosit çapraz uyum (crossmatch) testi ile saptanır. Akım sitometrik çapraz uyum, düşük düzeyde olan ve sitotoksik olmayan antikorları da saptayabilen daha duyarlı bir testtir.

Organ Bulma ve Nakil Ağı (OPTN) 2015 verilerine göre, bekleme listesindeki hastaların yaklaşık %13'ü HLA'ya karşı yüksek oranda duyarlıdır (36). Duyarlılanmış hastalar; uyumlu verici bulma olasılığı düşük olduğu için diyalizde daha fazla zaman geçirmektedir; bu da daha kötü hasta ve allogreft sağkalımı ile ilişkilidir. Canlı veya kadavra verici transplantasyonunu bekleyen hastalarda desensitizasyon protokolleri uygulanabilir. Desensitizasyonda temel yaklaşım; antikorların plazmadan temizlenmesi, kompleman aktivasyonu ve antikor kalıntılarının inhibisyonu, antikor yapan hücrelerin azaltılması, T hücre yanıtının baskılanmasıdır. Erişkinlerde; intravenöz immunglobulin (IVIG), rituksimab, plazma değişimi ve bunların kombinasyonları kullanılmaktadır. Pediatrik popülasyonda desensitizasyon protokolü ile ilgili yeterli kontrollü çalışma yoktur (37).

Duyarlılanmış hastalarda nakilin, hiperakut antikor aracılı rejeksiyonla ve erken greft kaybıyla sonuçlanma olasılığı yüksektir. Buna rağmen son zamanlarda kullanılan

(23)

11

desensitizasyon protokolleriyle ile pediatrik nakiller başarıyla yapılabilmekte ve diyalize göre daha iyi bir sağkalım sunabilmektedir (38).

2.2.6.2. Vericinin Seçimi

Geri dönüşümsüz ve ilerleyici kronik böbrek yetmezliği olan ve böbrek nakli için kontrendikasyonu olmayan tüm hastalara GFH 30 ml/dk/1,73m² altına inince böbrek transplantasyonu hakkında bilgi verilmeli ve transplantasyon programına yönlendirilmelidir. Böbrek nakli, beyin ölümü gerçekleşmiş kadavradan veya akraba ile akraba dışı canlı vericiden yapılabilmektedir. Canlı vericisi olmayan SDBH hastaları da diyalize başladıklarında kadavra bekleme listesine kayıt için transplantasyon merkezine yönlendirilmelidir. Kadavradan böbrek nakli olmak için hasta Türkiye Organ ve Doku Bilgi Sistemine (TODS) kayıt olmalıdır (39).

Vericilerin değerlendirilmesi, ayrıntılı fizik muayeneleri, kan sayımı, koagülasyon testleri, biyokimyasal tetkikler, kan grubu ve HLA doku grubunun saptanması, vericinin medikal, cerrahi ve psikososyal açıdan değerlendirilmesi şeklinde yapılır. Amaç sağlıklı, böbrek yapısı ve fonksiyonu normal olan, alıcıya viral veya diğer infeksiyonların geçiş riskini oluşturmayan ve böbrek bağışı nedeniyle belirgin bir risk altına girmeyecek vericiyi sağlamaktır (40). Çoğu merkez verici olarak kabul etmek için kreatinin klirensinin alt sınırını 80 ml/dk/1,73m² olarak kabul eder (41). Canlı vericilerin 18 ila 21 yaş arasında olması rölatif kontrendikasyon olarak kabul edilir (42). 18 yaşın altında olanlar, mental geriliği olanlar, kontrolsüz hipertansiyonu veya hipertansiyona bağlı hedef organ hasarı olanlar, diyabet hastaları, vücut kitle indeksi 35 ve üzerinde olanlar, aktif veya yetersiz tedavi edilmiş malign hastalığı, tedavi edilmemiş psikiyatrik hastalığı, tekrarlayan böbrek taşı ve dirençli enfeksiyonu olanlar verici olarak kabul edilmezler (40,42).

Çocuklarda canlı vericili nakil, kadavra verici nakillerinden daha yaygındır (4). Ancak, çocuklarda canlı vericili nakil oranları, 2002'den bu yana düşmekte ve 2004'te %50 iken, 2015'te yalnızca %34'ü canlı vericili böbrek nakli olmuştur. Türk Nefroloji Derneği’nin 2015 verilerine göre ülkemizde böbrek nakillerinin %21,5’i kadavra, %78,5’i canlı vericilerden gerçekleştirilmiştir (14).

Birleşmiş Organ Paylaşım Ağı (UNOS) verilerinin çok değişkenli analizi, yaşlı canlı vericiden böbrek alanların, genç kadavra vericiden böbrek alanlara göre daha uzun süreli allogreft sağkalım avantajına sahip olduğunu göstermiştir (43). Canlı ve kadavra verici allogreftleri için 2014 NAPRTCS yıllık raporunda beş yıllık allogreft sağkalım oranları %83 ve %71 olarak bildirilmiştir (11).

(24)

12

Canlı vericiyle böbrek nakli sonuçları, kadavra verici olanlardan daha üstündür. Canlı verici böbrek nakli avantajları; gecikmiş allogreft fonksiyonunun görülme sıklığının daha düşük olması, uzun süreli allogreft sağkalımının yüksek olması, nakil zamanına önceden karar verilebilmesi nedeniyle diyalizden kaçınılması veya diyaliz süresinin kısaltılması olarak sıralanabilir. Bu avantajlara rağmen, canlı vericilerin oranı ülkeler ve bölgeler arasında büyük farklılıklar göstermektedir (44).

2.2.7. Böbrek Nakli Sonrasında Kullanılan İmmünsüpresif İlaçlar

Çocuklarda böbrek naklinde uzun süreli allogreft sağkalımını sağlayan ana ilerleme, immünsüpresif ilaçların kullanılması ile olmuştur. İmmünsüpresyonun amacı, ilaç yan etkilerini en aza indirirken akut rejeksiyonu önlemektir. Çocuklarda kullanılan immünsüpresif protokoller büyük ölçüde erişkinlerden elde edilen deneyimlerden uyarlanmıştır. Ancak, çocuk hastalarda steroidden kaçınma yetişkinlerden daha önemlidir. Erişkinlerde görülen yaygın yan etkilere ek olarak ilaç uyumsuzlukları ve posttransplant lenfoproliferatif hastalıklar, büyüme-gelişme geriliği ve kozmetik problemler (hirşutizm, dişeti hiperplazisi, kaba yüz özellikleri) çocuk popülasyonu özellikle etkilemektedir (45).

Farklı merkezlerde farklı rejimler kullanılmaktadır; ancak bunlar üç ana kategoriye ayrılabilir.

İndüksiyon tedavisi, akut rejeksiyonu önlemek için perioperatif dönemde uygulanan yoğun immünsüpresif tedavidir. T hücre aktivasyonunu önlemek için kullanılır. İndüksiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar aşağıda özetlenmiştir:

 Antilenfosit antikorlar

 Poliklonal antikorlar: Anti-timosit globülin poliklonal at türevli lenfosit globülin (ATGAM), Anti-timosit globülin poliklonal tavşan türevli lenfosit globülin (rATG-timoglobulin)

 Monoklonal antikorlar: Muromonab-CD3 (OKT3-Anti CD3)  İnterlökin-2 (IL-2) reseptör antagonistleri: Basiliksimab, daklizumab

 Biyolojik olmayan ajanlar: Kortikosteroid, kalsinörin inhibitörleri (takrolimus ve daha az sıklıkta siklosporin), antimetabolitler (mikofenolat ve daha az sıklıkta azatiyoprin)

NAPRTCS çalışmalarından elde edilen gözlemsel veriler, pediatrik böbrek nakli allogreft sağkalımında profilaktik anti-T hücre antikor tedavisinin yararlı etkisi olduğunu göstermektedir (11). Erişkin çalışmalarından ve NAPRTCS kayıtlarından elde edilen sonuçlara dayanarak, çocuk böbrek nakli alıcılarında geleneksel immünsüpresyon ile birlikte antikor indüksiyon tedavisi kullanılmalıdır (11). KDIGO tarafından çocuk böbrek naklinde

(25)

13

indüksiyon tedavisinde, yüksek immünolojik risk taşıyanlar için antilenfosit antikor, düşük immünolojik risk taşıyanlar için IL-2 reseptör antagonistleri kullanılması önerilmektedir (9). Günümüzde çocuk böbrek nakli merkezleri arasında indüksiyon immünsüpresif tedavisi için, kullanımı ve rejimi ile ilgili bir fikir birliği yoktur. Uygun ajan seçimi, hasta popülasyonundaki etkinliği ve yan etki profiline göre olmalıdır.

İdame tedavisi, perioperatif dönemden sonra akut rejeksiyonu önlemek ve graft sağkalımını sağlamak için kullanılan uzun süreli immünsüpresif tedavidir. İdame tedavisinde kullanılan ajanlar aşağıda özetlenmiştir:

 Kortikosteroid

 Kalsinörin inhibitörleri: Takrolimus (Tac), siklosporin (CSA)

 Memeli rapamisin reseptör inhibitörleri (mTORi): Sirolimus, everolimus  Antimetabolik ajanlar: Mikofenolat mofetil (MMF), azatiyoprin (AZA)

İdame tedavi rejimleri genellikle farklı etki mekanizmalarına sahip ajanların kombinasyonundan oluşur (46). Kombinasyon tedavisi, her bir ajanın yan etkilerini en aza indirirken, akut rejeksiyon insidansını azaltan sinerjik immünsüpresif etki sağlar. KDIGO tarafından idame tedavisinde, kalsinörin inhibitörü, antimetabolik ajan ve kortikosteroidden oluşan kombine tedavi önerilmektedir (9). NAPRTCS raporunda, kalsinörin inhibitörü kullanımının siklosporinden takrolimus lehine kaydığı belirtilmektedir. Rejeksiyon ve greft kaybının azalmasıyla ilişkili olarak, takrolimus kullanımı 1996'da %6 iken 2015'te %96,3'e yükselmiştir. Eş zamanlı olarak, antimetabolik ajan kullanım eğilimi azatiyoprinden mikofenolat mofetile geçiş göstermiştir (11).

Akut rejeksiyon tedavisinde immünsüpresif tedaviler kullanılmaktadır. Akut rejeksiyon, T hücre aracılı ve antikor aracılı olmak üzere iki ana histolojik formu içerir. Genel olarak, T hücre aracılı rejeksiyonun ilk tedavisi, tipik olarak art arda üç gün boyunca 10 ila 30 mg/kg arasında bir dozla verilen pulse intravenöz metilprednizolondur. Bazı durumlarda, akut rejeksiyon tedavisine ek olarak alternatif immünsüpresif stratejiler düşünülmesi gerekebilir. Antikor aracılı rejeksiyon, plazma değişimi, yüksek doz IVIG ve anti-CD20 terapisi dahil olmak üzere çeşitli şekillerde tedavi edilmektedir. İmmünsüpresif ajanların yan etkileri Tablo 6’te özetlenmiştir.

(26)

14

Tablo 6. İmmünsüpresif ajanların yan etkileri (9)

Yan Etkiler Steroid CSA Tac mTORi MMF AZA

Diyabet + + ++ +

Dislipidemi + + ++

Hipertansiyon ++ ++ +

Osteopeni ++ + +

Anemi-lökopeni + + +

Gecikmiş yara yeri iyileşmesi +

Diyare, bulantı/kusma + ++

Proteinüri ++

Azalmış glomerüler filtrasyon hızı + +

Hirşutizm +

Malignite + + ++ ++

+: hafif-orta şiddetli komplikasyon, ++: orta-ağır şiddetli komplikasyon

2.2.8. Allograft sağkalımı için risk faktörleri

Çocuklarda böbrek naklinin sonuçları son on yılda iyileşmiştir (47,48). Amerika Birleşik Devletleri Nakil Alıcılarının Bilimsel Kayıt Defterinden elde edilen verilere dayanan bir çalışmada bir yıllık greft sağkalımı 1987’de %81 iken 2010’da %97’ye artış olduğu, beş yıllık greft sağkalımı 1987’de %59 iken 2006’da %78’e artış olduğu ve on yıllık greft sağkalımı 1987’de %47 iken 2001’de %60’a artış olduğu gösterilmiştir (47). Çocuklarda allogreft sağkalımını etkileyen faktörler aşağıda maddeler halinde özetlenmiştir (2,11).

Allogreft sağkalımını etkileyen faktörler;

 İmmünsüpresif tedavi

 Vericinin kaynağı

 Preemptif nakil

 HLA doku uyumluluğu

 Verici ve alıcının yaşı

 Önceden oluşmuş anti-HLA antikorlarının varlığı (duyarlılık)

 Uzun süreli soğuk iskemi süresi

 Alıcının etnik kökeni

 Gecikmiş allogreft fonksiyonu

(27)

15

 Enfeksiyonlar

 Tedaviye uyumsuzluk

 Nakil tekrarı

 Altta yatan primer hastalık

İlk kalsinörin inhibitörü olan siklosporinin ve takrolimus gibi diğer yeni immünsüpresif ajanların piyasaya sürülmesi ile allogreft sağkalımı iyileşmiştir (2,11).

Vericinin kaynağı ve alıcının yaşı iki önemli prognostik faktördür (49). Canlı verici greftleri hem birinci hem de ikinci nakil için kadavra verici greftlere kıyasla daha uzun süre sağkalım göstermektedir. OPTN verilerine göre 2006-2010 yılları arasında ölçülen, 1 ve 5 yıllık pediatrik greft sağkalımları canlı vericiler için sırasıyla %96,5 ve %86,1, kadavra vericilerde benzer ancak daha düşük oranda sırasıyla %96,3 ve %77,5 olarak bulunmuştur. Ayrıca alıcı yaşına göre, 11 yaşından küçük canlı verici alıcılarında %89,1 ile en iyi 5 yıllık greft sağkalım oranı saptanmıştır (36). Adölesanlar, yetişkinler de dahil olmak üzere herhangi bir yaş grubunun en kötü 5 yıllık sonucuna sahiptir. Kadavra vericili alıcılarından yaşları 11 ila 17 yıl arasında olanlarda, %81 ile en düşük 5 yıllık greft sağkalımı ve en yüksek akut rejeksiyon insidansı saptanmıştır (36,50).

Yetişkinlere benzer şekilde, alıcı ve verici arasındaki HLA doku uyumu, çocuklarda da en iyi uzun süreli greft sağkalımı sonuçları ile ilişkilidir (51). İngiltere Nakil Kayıt Defteri'nden yapılan bir analizde, dört ila altı HLA doku uyumsuzluğu canlı vericilerden yapılan böbrek nakline göre, sadece sıfır ila bir HLA doku uyumsuzluğuyla kadavra vericilerden yapılan nakillerin on yıllık daha iyi greft sağkalım oranları bildirilmiştir (52).

Transplantasyondan sonraki ilk 72 saat veya ilk hafta boyunca diyaliz ihtiyacı ile tanımlanan gecikmiş allogreft fonksiyonu, kötü sonuçlarla ilişkilidir (53). Kadavra vericiden allogreft alan hastalarda daha sık görülmektedir ve gecikmiş allogreft fonksiyonu insidansı soğuk iskemi zamanı ile artmaktadır.

2.2.9. Allogreft Rejeksiyonu

Böbrek naklinde önemli sorunlardan biri alıcı ve verici arasındaki immünolojik uyumsuzluktan dolayı greftin fonksiyon görememesi ve rejeksiyonla sonlanmasıdır. İmmün sistem, yabancı bir patojenin tehditine karşı birbiri ardına sıralanmış ve şiddeti devamlı artan yanıtla ortaya çıkan, yasaklayıcı bir savunma sistemini temsil etmektedir. Rejeksiyon, herhangi bir organ naklinde alıcı immün sistemi tarafından grefte verilen immünolojik yanıttır.

(28)

16

Etiyoloji, klinik tablo ve histolojik değerlendirmeler sonucunda rejeksiyon tipleri; hiperakut (nakil sonrası saatler içerisinde), akut (günler, haftalar içerisinde) ve kronik (yıllar içerisinde) olarak sınıflandırılabilir.

2.2.9.1. Hiperakut rejeksiyon

Hiperakut rejeksiyon, nakil sonrası ilk dakikalar içerisinde meydana gelen, greftin vasküler endotel hücrelerine bağlanan, kompleman kaskadı ve endotel hasarı aktivasyonu ile sonuçlanan daha önceden oluşan verici HLA ve ABO antijenlerine karşı gelişen antikorlardan kaynaklanmaktadır (54). Hiperakut rejeksiyonun daha önce bir veya daha fazla nakil olmuş hastalarda görülme olasılığı daha fazladır (55).

Hiperakut rejeksiyonun tipik klinik göstergesi vasküler anastomoz tamamlandıktan dakikalar veya birkaç saat sonra siyanoz gelişmesi ve ilerlemiş kortikal nekroz görülmesidir (56). Bu durumlarda, organ nakli prosedürü genellikle greftin çıkarılmasıyla sona ermektedir. Nakil öncesi verici-alıcı ABO uyumu ve vericiye özgü antikorları daha iyi tespit edebilen çapraz uyum tekniklerinin gelişmesiyle bu duruma nadiren rastlanmaktadır (57).

2.2.9.2. Akut rejeksiyon

Akut böbrek allogreft rejeksiyonu, nakilden birkaç gün, hafta veya ay sonra ortaya çıkabilecek pediatrik renal alıcılarında sık görülen bir komplikasyondur. Böbrek nakli yapılan çocuklarda yeni immünsüpresif ajanlarla birlikte son 30 yılda akut rejeksiyon oranı azalmıştır (11). OPTN tarafından nakil sonrası birinci yıl hastalarında akut rejeksiyon insidansı 2009-2010 döneminde %10'dan 2013-2014 döneminde %8'e düştüğü bildirilmiştir (36).

Akut rejeksiyon atakları genel olarak uzun dönem allogreft sağkalımında azalmayla ilişkilendirilir, ancak bütün rejeksiyon atakları uzun dönem greft fonksiyonu üzerinde aynı etkiye sahip değildir. Rejeksiyonun zamanlaması, şiddeti ve akut rejeksiyon sayısı ve tedaviden sonra fonksiyonun iyileşme derecesi gibi faktörlerin tümü uzun vadeli sonuçları etkilemektedir (58).

Ateş ve greft hassasiyeti gibi klasik akut rejeksiyon belirtileri, günümüzde kullanılan immünsüpresif rejimler dolayısıyla daha az görülmektedir. Bu yeni rejimlerde, akut rejeksiyon atakları genellikle sadece kreatinin serum konsantrasyonundaki artışıyla tespit edilir.

(29)

17

Akut rejeksiyonun iki ana histolojik formu, akut T hücre aracılı (hücresel) rejeksiyon ve akut antikor aracılı rejeksiyondur. Mikst akut rejeksiyon olarak hem hücresel hem antikor aracılı rejeksiyon aynı renal allogreft içerisinde görülebilir.

2.2.9.2.1. Akut hücresel rejeksiyon

Akut hücresel rejeksiyon; tübüller, intertisyum, damarlar ve allogreftin glomerüllerinde bulunan verici antijenlerine reaksiyon gösteren T hücreleri tarafından kaynaklanır. Meydana gelen patolojik değişiklikler; tübüler bazal membranların infiltrasyon hücreleri tarafından bozulmasını, mononükleer hücreler ve eozinofillerle interstisyel infiltrasyonunu içermektedir (59). Tübülit ve interstisyel mononükleer hücre inflamasyonu primer lezyonlardır. İntimal arterit, akut hücresel rejeksiyonda görülebilir ancak antikor aracılıda da bulunabilir. Akut hücresel rejeksiyon en sık nakil sonrası ilk yıl içerisinde ortaya çıkar ve beş yıldan sonra nadiren görülür (60).

Pulse metilprednizolon, çoğu merkezde akut hücresel rejeksiyon için ilk basamak tedavidir (61). Steroid dirençli rejeksiyon atak tedavisinde anti lenfosit antikorlar yer alır.

2.2.9.2.2. Antikor aracılı rejeksiyon

Antikor aracılı rejeksiyon, böbrek nakli sonrası allogreft başarısızlığının en sık nedenidir (62,63). B hücresi ve plazma hücresi aktivasyonu, renal allogreft içindeki endotelyal hücrelerde eksprese edilen HLA veya HLA olmayan moleküllere bağlanan DSA’ların üretilmesiyle sonuçlanır (64). Yüksek duyarlılığa sahip hastalarda (desensitizasyon protokolleri ile tedavi edilenler de dahil olmak üzere) transplantasyondan hemen sonra veya de novo DSA'ları geliştiren hastalarda herhangi bir zamanda oluşabilir.

Kronik antikor aracılı rejeksiyon, endotel hücre hasarı ve allogreft matriksinin yeniden şekillenmesine neden olan tekrarlayan bir trombotik olay paterni ve inflamatuar değişikliklerden kaynaklanan belirgin bir patofizyolojik süreçtir. Histolojik olarak transplant glomerülopatisi olarak ortaya çıkar ve böbrek fonksiyonlarında yavaş ve progresif bir düşüşle sonuçlanır (65).

Antikor aracılı rejeksiyon tanısı; akut doku hasarı histolojik kanıtı, peritübüler kapiller C4d boyanması, dolaşımdaki DSA’ların serolojik kanıtı bileşenlerini içermektedir. Banff 2017 güncellemesinde, peritübüler C4d boyamasının varlığı ve/veya antikor aracılı rejeksiyonla kuvvetli ilişkisi olan doğrulanmış gen panellerinin ifadesi tanıda DSA'ların yerini

(30)

18

alabilir denmektedir (66). C4d-negatif antikor aracılı rejeksiyon, genellikle kronik mikrovasküler remodelling ile sonuçlanan, DSA ve persistan mikrosirkülasyon inflamasyonu (kapillerit ve/veya glomerülit) olan hastalarda görülür.

Antikor aracılı rejeksiyonu tedavi etmenin birincil amacı, mevcut DSA'ları ortadan kaldırmak ve üretimlerinden sorumlu olan B hücrelerinin veya plazma hücrelerinin klonal popülasyonunu yok etmektir. Optimal tedavi belirsizdir ve yeterli randomize kontrollü çalışma yoktur (67). Nakil sonrası aktif antikor aracılı rejeksiyon tanısı alan hastalarda; glukokortikoidler, plazmaferez, IVIG, anti lenfosit antikorlar ve bazı hastalarda rituksimab kombinasyonu tedavide kullanılmaktadır.

2.2.9.3. Kronik allogreft nefropatisi

Kronik allogreft nefropatisi, allogreft yetmezliğinin ikinci en yaygın sebebidir. Görülme sıklığı belirsizdir, çünkü evrensel olarak kabul görmüş tanısal kriterler yoktur. Klinik tanının yavaş plazma kreatinin konsantrasyonunun artması, proteinürinin artması ve hipertansiyonun kötüleşmesi ile ortaya çıkan greft fonksiyonunun kademeli olarak bozulması ile konulması önerilmektedir (68,69). Akut rejeksiyon, ilaç toksisitesi veya diğer nefrolojik hastalıkların yokluğunda, nakil sonrası en az üç ay sonra oluşmaya başlar.

Patolojik değişiklikler damarlar, glomerül, intertisyum ve tübüller dahil olmak üzere, renal parankimin tüm kısımlarını içerir (68,70). Tübüler atrofisi olan interstisyel fibrozis ve çift kontur görünümünün varlığı, Banff sınıflandırma sistemindeki kronik nefropati için en karakteristik bulgular olarak kabul edilir (66,70).

Akut rejeksiyon öyküsü olan hastalarda kronik renal allogreft nefropatisi insidansı artmıştır. Diğer risk faktörleri arasında ilaç toksisitesi, hipertansiyon, glomerüler hiperfiltrasyon ve hipertrofi, nüks renal parankimal hastalık, gecikmiş greft fonksiyonu ve hiperlipidemi yer almaktadır.

Kronik böbrek allogreft rejeksiyonunun önlenmesi ve yönetimi en büyük zorluklardan biridir. Tedavide immünsüpresif ilaçlar hastaya göre bireyselleştirilmeli ve yan etkileri minimize edilmelidir. Öncelikle kan basıncının ve hiperlipideminin agresif kontrolüne odaklanılmalıdır. D vitamini, böbrek nakli alıcılarında kronik böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatabilir (71).

(31)

19

2.2.10. Böbrek Nakli Sonrasında Görülen Cerrahi Komplikasyonlar

Cerrahi komplikasyonlar intraabdominal, ürolojik ve vasküler komplikasyonları içerir ve greft kaybının başlıca nedenlerindendir (72,73). İntraabdominal komplikasyonlar intraperitoneal nakilli çocuklarda daha sık görülür, cerrahi drenaj gerektiren sıvı koleksiyonlarını (ürinom, seroma, lenfosel) ve intestinal obstrüksiyonu içermektedir (73). Ürolojik komplikasyonlar üreteral darlık veya obstrüksiyon, vezikoüreteral reflü ve üretral obstrüksiyondur. Vasküler komplikasyonlar arteriyel veya venöz darlık ve trombozdur (73). Vasküler komplikasyon riski altı yaşından küçük hastalarda daha yüksektir ve greft kaybına neden olabilir (72).

2.2.11. Böbrek Nakli Sonrasında Görülen Medikal Komplikasyonlar 2.2.11.1. Kardiyovasküler Hastalıklar

Son dönem böbrek hastalığı olan çocuklar, kardiyovasküler hastalık gelişimi için yüksek risk altındadır (74). Ateroskleroza neden olan risk faktörleri genel popülasyondakilere benzer şekilde dislipidemi ve hipertansiyondur. Transplantasyondan sonra allogreft rejeksiyonunu önlemek için uygulanan immünsüpresif ilaçlarla risk daha da artar (75). İmmünsüpresif protokollerdeki değişiklikler riski azaltabilir.

2.2.11.2. Hipertansiyon

Hipertansiyon, çocuklarda böbrek nakli sonrası sık görülür. Transplantasyonu takip eden ilk ayda kadavra vericili nakillerde %80, canlı vericili nakillerde %60 oranında görülmektedir (76). İnsidansı zamanla azalır. Çocuklarda transplant sonrası hipertansiyon; kronik allogreft nefropatisi, azalmış allogreft sağkalımı, kardiyovasküler komplikasyonlar, ensefalopati, nörolojik sekeller ve mortalite riski ile ilişkilidir (77).

Hipertansiyonun nedenleri, nakil sonrası geçen süreye göre değişmektedir. Postoperatif erken dönemde sıvı yüklenmesinden, akut rejeksiyondan veya spesifik immünsüpresif ajanların yan etkilerinden kaynaklanabilir. Bu süreden sonra hipertansiyonun ana nedenleri kortikosteroidler ve/veya kalsinörin inhibitörleri, renal arter darlığı, hipoperfüzyonlu son dönem nativ böbrek veya daha önce başarısız olmuş allogreft, primer hastalığın tekrarı ve üriner sistem tıkanıklığıdır.

(32)

20

Prednizolon ve kalsinörin inhibitörlerinin dozunun azaltılmasıyla hemen hemen tüm hipertansif hastalar yönetilebilir, ancak bazı hastalarda çoklu ilaç rejimleri gerekli olabilir. Farmakolojik tedavi her bir hasta için altta yatan nedene göre uyarlanmalıdır.

2.2.11.3. Enfeksiyonlar

Enfeksiyonlar, immünsüpresif ilaçlar alan hastalarda kalıcı bir risktir. Transplantasyon sonrası hastaneye yatışın en sık nedenidir. Enfeksiyonlar, transplantasyondan sonraki ilk altı ayda, immünsüpresyona maruz kalmanın en yüksek derecede olduğu durumlarda meydana gelir (78). Postoperatif erken dönemde idrar yolu ve pulmoner enfeksiyonlar sık görülür.

Yapılan bazı çalışmalarda, enfeksiyon risk faktörleri alıcı yaşının küçük olması, indüksiyon tedavisinde monoklonal veya poliklonal antikor kullanımı, HLA uyumsuzluğu ve ilk kalsinörin inhibitörü olarak takrolimus yerine siklosporin kullanımı olarak bildirilmiştir (79,80).

İdrar yolu enfeksiyonu (İYE), özellikle SDBH'nin ürolojik etiyolojisine sahip hastalarda nakil sonrası yaygın bir bulgudur (81). İYE, nakil sonrası ilk 3 ayda oldukça yaygındır ve nakilden sonraki ilk 3 yılda hastaların %50'sinde görülebilir (82). İYE hasta ölümü ve allogreft hasarı yönünden yüksek risklere yol açabilir (83). KDIGO rehberi, tüm böbrek nakli alıcılarının, nakil sonrası en az 6 ay boyunca günlük trimetoprim-sulfametoksazol ile İYE profilaksisi almasını önermektedir (9). Ürolojik primer hastalığı veya mesane disfonksiyonu olan hastalar için profilaksi genellikle daha uzun sürmektedir.

Sitomegalovirüs (CMV), nakil alıcılarını etkileyen bulaşıcı komplikasyonların son derece önemli bir nedenidir. CMV seropozitif vericiden greft alan seronegatif alıcıda primer bir enfeksiyon olarak ortaya çıkabilir. Seropozitif alıcıda latent virusun aktivasyonu ile sekonder oluşabilir. CMV enfeksiyonunun doğrudan etkileri, nefropati ve allogreft kaybına yol açabilen böbrek hücreleri üzerindeki sitopatik etkilerdir, şiddetli CMV hastalığında morbidite ve ölüme neden olabilir (84). Dolaylı etkileriyle, HLA'ları ve adezyon moleküllerini upregüle ederek akut rejeksiyona, allogreft kaybına ve ölüme neden olabilir (85). Enfeksiyon asemptomatik olabilir veya ateş, lökopeni, trombositopeni, pnömoni, hepatit ve allogreft fonksiyon bozukluğu ile ortaya çıkabilir. Profilaktik tedavi, seropozitif böbrek alan tüm seronegatif hastalar ve T hücre antikoru ile indüksiyon alan tüm hastalar için endikedir. Hem oral gansiklovirin hem de valgansiklovirin, böbrek allogreft fonksiyonunu korurken CMV hastalığı ve mortalite riskini azalttığı gösterilmiştir (86).

(33)

21

Pediatrik böbrek alıcılarında ensefalit, pnömoni, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve ölüm gibi ağır hastalıklardan varisella enfeksiyonu sorumlu olabilir. Canlı varisella aşısı ile aşılama, bağışık olmayan tüm çocuklarda nakil öncesinde önerilir. Aşı uygulaması hastalık insidansını azaltır ve ağır hastalıkların önlenmesine yardımcı olur (87). Varisella ile karşılaşan bağışıklığı olmayan pediatrik alıcı, bulaşmadan sonraki 72 saat içinde varisella zoster immunglobuni ile profilaksi almalıdır. Hastalığın klinik semptomları gelişirse intravenöz asiklovir verilmelidir ve azatiyoprin veya mikofenolat mofetil tedavisi kesilmelidir.

Epstein-Barr virüsü (EBV) serolojisi pozitif vericiden allogreft alan EBV serolojisi negatif alıcıda primer enfeksiyon yaygındır. Böbrek nakli olan çocuklarda primer EBV enfeksiyonu sağlıklı çocuklara benzer şekilde ortaya çıkabilir (farenjit, ateş, servikal lenfadenopati, splenomegali, mononükleoz sendromu). Seroloji pozitif bir alıcıda, EBV'nin reaktive olup asemptomatik olma olasılığı daha yüksektir. Kronik immünsüpresyonlu hastalarda, posttransplant lenfoproliferatif hastalığın (PTLH), EBV enfeksiyonun indüklediği B hücresi proliferasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. EBV seropozitif vericiden allogreft alan seronegatif alıcıda PTLH riski en yüksek bulunmuştur (88).

BK (polyomavirüs) viral enfeksiyonu, pediatrik böbrek nakli alıcılarında allogreft fonksiyon bozukluğunun önemli bir nedenidir (89). NAPRTCS analizinde, BK virüsünün neden olduğu nefropati insidansı %5 oranında saptanmıştır (90). Seronegatif hastalar BK virüsünün neden olduğu nefropatinin gelişimi için en büyük risk altındadır. Üreteral stent varlığı, BK virüs nefropatisi riskinde artışla ilişkilidir. Böbrek nakli alıcılarında klinik semptomlar belirsiz olabilir, serum kreatininindeki artış genellikle tek laboratuvar anormalliğidir. İdrar ve kan için PCR analizlerinin geliştirilmesiyle birlikte, posttransplantın ilk yılında rutin tarama önerilmiştir (91). BK virüsü nefropatisi için etkili bir tedavi kanıtlanmamış olmasına rağmen, denenen ajanlar arasında IVIG, sidofovir, leflunomid ve siprofloksasin bulunmaktadır (92).

2.2.11.4. Malignite

Böbrek nakli alıcılarında uzun süreli immünsüpresif tedavi kullanımı normal popülasyona göre malignite riskinde artışa neden olmaktadır (93). NAPRTCS verilerinde, genel malignite insidansı % 2,6 oranında görülmüştür (11). Çocukluk çağı nakillerinde en sık görülen malignite posttransplant lenfoproliferatif hastalıktır (PTLH). Fransız retrospektif çalışmasında, solid organ nakli yapılan 1326 çocuğun nakil sonrası %6 oranında malignite görülmüş ve tümörlerin % 80'inde PTLH tanısı konmuştur (93). Diğer maligniteler; deri

(34)

22

kanserleri, renal hücreli karsinom, tiroid papiller karsinom ve overyan seminomdur. Mesane büyütme operasyonu geçiren hastalarda transizyonel hücreli karsinom ve gastrik adenokarsinom rapor edilmiştir. Mesane büyütme işleminden 10 yıl sonra rutin ultrason ve endoskopik izleme önerilmektedir. Aşırı immünsüpresyondan kaçınmak ve malignite gelişenler için immünsüpresif tedaviyi azaltmak alınacak önlemlerdir.

2.2.11.5. Kemik Mineral Hastalığı

Mineral metabolizması ve kemik yapısındaki anormallikler, ilerleyici kronik böbrek hastalığında evrensel bir bulgudur. Bu komplikasyon, nakil sırasında önceden varolan renal osteodistrofiden, sonrasında kortikosteroid tedavisi ve greft fonksiyonlarının azalmasından kaynaklanmaktadır. Diğer katkıda bulunan faktörler arasında rezidüel hiperparatiroidizme bağlı hipofosfatemi, yüksek fibroblast büyüme faktörü-23 ve D vitamini eksikliği sayılmaktadır (94).

2.2.11.6. Anemi

Anemi pediatrik allogreft alıcılarında oldukça yaygındır. Retrospektif bir kohort çalışmasında, böbrek nakli yapılan 167 çocukta anemi prevalansı nakil sonrası 6. ve 60. aylarda sırasıyla yaklaşık %60 ve %80 olarak saptanmıştır. Anemi gelişimi; demir eksikliği, immünsüpresif tedavi, kemik hastalığı ve azalmış böbrek fonksiyonu gibi birçok faktörle ilişkili bulunmuştur (95). Yüksek hemoglobin düzeyleri daha iyi greft ve hasta sağkalımı ve hipertansiyon riskinde azalma ile ilişki bulunmuştur (96). Parvovirus B19 enfeksiyonu da pediatrik böbrek nakli alıcılarında şiddetli aneminin bir nedeni olarak bildirilmiştir (97).

2.3. Nakil Sonrası Yeni Gelişen Diyabetes Mellitus 2.3.1. Tanım

Steroid kullanımına bağlı böbrek nakli sonrası diyabetes mellitus gelişimi ilk olarak 1964 yılında rapor edilmiştir (3). Böbrek naklinin bir komplikasyonu olarak 1970’li yıllarda genel kabul görmüştür. Bugüne kadar çeşitli isimler ile adlandırılmış olup son olarak nakil sonrası yeni gelişen diyabetes mellitus (NODAT) ismini almıştır (4).

NODAT insülin sekresyonunda kısmı veya mutlak bir bozulma ile birlikte, insülinin etkisine değişen derecelerde periferik direnç ile ilişkili metabolik bir bozukluktur. Tip 2 diyabetes mellitus ile benzerlik gösterir. İlk olarak uluslararası NODAT tanı ve yönetimi

(35)

23

kılavuzu 2003 yılında oluşturulmuştur (5). Buna göre NODAT tanısının Amerikan Diyabet Derneği’nin (ADA) diyabetes mellitus ve bozulmuş glikoz toleransı tanı kriterlerine göre konulması öngörülmüştür (5,98). ADA kriterleri 1999 yılında yayınlanan Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterleri ile uyumludur. DSÖ ve ADA verilerine göre diyabet; diyabetik belirtiler (poliüri, polidipsi, kilo kaybı), açlık kan glikozu ≥126 mg/dl ya da rastlantısal bakılan kan glikozu ≥200 mg/dl veya insülin/oral diyabetik ilaç kullanımı ile tanımlanmıştır. Anormal glikoz düzeyleri tanıyı doğrulamak için iki kez değerlendirilmelidir. Açlık kan glikozu 100-125 mg/dl arasında ise, oral glikoz tolerans testi (OGTT) yapılarak 2. saat plazma glikoz seviyesi ölçülmelidir. Bakılan 2. saat plazma glikoz seviyesi ≥200 mg/dl ise diyabetes mellitus, 140-199 mg/dl arasında ise bozulmuş glikoz toleransı olarak tanımlanmaktadır (Tablo 7).

Hemoglobin A1c (HbA1c)’nin standardizasyonundaki sorunlar ve tanı eşiğindeki belirsizlik nedeniyle uzun yıllardır tanı amaçlı kullanılması önerilmemekteydi. Ancak ADA, Avrupa Diyabet Çalışma Birliği, Uluslararası Diyabet Federasyonu ve Uluslararası Kimyacılar Federasyonu temsilcilerinin oluşturduğu bir komitenin 2008 yılından beri yaptıkları bir dizi çalışma sonrasında, uluslararası standardizasyon kurallarını sağlamak koşuluyla diyabet tanısı için HbA1c değerini %6,5 (48 mmol/mol) olarak belirlemişler ve HbA1c’nin >%6,5, açlık plazma glikozu değerinin >126 mg/dl olduğu durumların diyabet olarak kabul edilmesini önermişlerdir. HbA1c değerinin standart oral glikoz toleransına alternatif bir tanı yöntemi olarak benimsenmesini önermişlerdir (99). Ancak erken nakil sonrası dönemde normal bir HbA1c, nakil sonrası anemi (cerrahi kan kaybı, demir eksikliği, immünsüpresif ilaçlar) veya dinamik renal allogreft fonksiyonlarından dolayı diyabetes mellitus tanısını dışlayamayacağından, komitenin önerisi NODAT tanısının ilk bir yılda tek başına HbA1c ile konulmaması ve diğer testler ile doğrulanması şeklinde olmuştur (100).

Şekil

Tablo 1. Kronik böbrek hastalığının KDIGO (2012) kılavuzuna göre sınıflaması  KBH Kriterleri (en az biri 3 aydan uzun süredir var olmalı)
Tablo 2. Pediatrik böbrek nakli alıcılarının primer tanısı
Tablo 5. 2011  yıl sonu itibariyle fonksiyone greftle izlenmekte olan pediatrik böbrek nakilli
Tablo 6. İmmünsüpresif ajanların yan etkileri (9)
+7

Referanslar

Benzer Belgeler

As we are doing the privacy-preserving public auditing task for the data which is shared in cloud, there is method called ring signatures which we build for homomorphism

Hedeflerine ulaştıklarında ise, genellikle daha yüksek bir hedef belirlerler, çünkü bir hedefe ulaşıldığında bu hedefin kişinin performansından duyduğu tatmin

Romanm ozellikle ii&lt;;iindi bolii- miinde Patrona Halil Ayaklanma- s1'mn, yiizy1llardir bir sedef gibi i§le- nen istanbul'u ne hale getirdigi, mi- marisini yok ettigi,

İnönü’nün geleceği gün olan 16 Ağustos 1949 günü Muğla halkı Hükümet Konağı ile Muğla Ortaokulu (Bugün Kız Meslek Lisesi) arasındaki caddeyi

Thus, the increased likelihood of poor prognostic factors among MELF-positive cases in our cohort emphasizes the implications of accurate histologic assessment of myometrial

Escan baksı, ilk önce Kallıcağıs’ta yaşayan meşhur Muvsa baksının çırağı Şernazar’a çırak olmuştur. Şernazar’m yanında 5 yıl çırak olarak

Orijinal MSOS’un alt boyutlarını; Sosyal Normlara Uyum (örn: Maçı kaybetsem de rakibimi tebrik ederim.), Kurallara ve Yönetime Saygı (örn: Hakem kararlarına uyarım.),

Periyodik tablodaki elementler; iletkenlik, saydamlık, parlaklık, tel ve levha haline geti- rilebilme, fiziksel hal, elektron almaya yat- kınlık, kırılganlık gibi