Pediatrik böbrek nakli sayısı son on yılda, erişkinlere eşit veya daha yüksek olan genel başarı oranları ile önemli ölçüde artmıştır (36,160). Cerrahi tekniklerde ve immünsüpresif ilaçlarda olan yeni gelişmeler, bu hasta grubunda yaşam süresini uzatmaktadır ve kısa dönem greft sağkalımında artışa yol açmaktadır. Ancak uzun dönem greft sağ kalımında belirgin artış görülmemiştir ve hasta yaşam süresi uzadıkça metabolik komplikasyonların görülme sıklığı da artmaktadır (152).
Uzun dönemde alıcı ve greft sağkalımını etkileyen metabolik komplikasyonlarından biri, nakil sonrası yeni gelişen diyabetes mellitustur (NODAT). NODAT, enfeksiyon ve kardiyovasküler komplikasyon riskinde artışın yanı sıra azalmış hasta ve greft sağkalım oranları ile ilişkilidir (6,109).
Çalışmalarda bildirilen NODAT insidansı; farklı tanı kriterleri kullanılması, rutin tarama çeşitliliği ve takip süresi farklılığından gibi nedenlerle geniş bir çeşitlilik göstermektedir. NAPRTCS çalışmasında 1365 çocuğun retrospektif analizinde NODAT insidansı %3 (107), diğer büyük ölçekli 2168 hastada yapılan bir çalışmada %7,1 saptanmıştır (161). Daha az sayıdaki hasta üzerinde yapılan çalışmalarda insidansın %2-%20 arasında değiştiği bildirilmiştir (106,108,109,162). Literatüre benzer şekilde, çalışmamızda 13 hastada (%9,4) NODAT gelişmiştir.
NODAT görülme sıklığının, nakilden sonraki ilk altı ay içinde arttığı bildirilmektedir (5,104); benzer şekilde çalışmamızda da 13 hastanın 9’u (%69) ilk 6 ay içerisinde tanı almıştır.
Nakil yaşı 45’in üstünde olan erişkin böbrek alıcılarında NODAT geliştirme riskinin 2 kattan fazla olduğu görülmüştür (6,115,116). Prokai ve arkadaşlarının pediatrik böbrek nakil alıcılarında yaptığı çalışmada, bozulmuş glikoz toleransı ve NODAT gelişen hastaların daha küçük yaşta olduğu tespit edilmiştir (108). Diğer bir çalışmada ise, tersine çocukların nakil yaşının artması ile birlikte NODAT insidansının arttığı bulunmuştur (161). Literatürdeki bazı çalışmalarda ise yaşın risk faktörü olduğu saptanmamıştır (106,162). Çalışmamızda NODAT tanılı hastaların %69’u 13 yaş ve üzerinde olmakla birlikte, NODAT ile yaşın artması arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmamıştır.
Bir erişkin çalışmasında erkek cinsiyetin NODAT insidansını arttırdığı gösterilmiştir (114). Bununla birlikte diğer çalışmalarda cinsiyet risk faktörü olarak bulunmamıştır (115,163). Almardini ve arkadaşlarının son zamanlarda yaptığı pediatrik bir çalışmada ise kız hastalarda NODAT insidansı yüksek saptanmıştır (162). Çalışmamızda kız cinsiyet ile
54
NODAT riskinde artış olduğu görülmüştür (HR:6.7, 95% CI 1.48-30.3, p=0,013). Almardini ve arkadaşlarının çalışması ile uyumlu bulunmuştur.
Erişkinde verici tipinin risk faktörü olduğuna dair çelişkili çalışmalar vardır. Sumrani ve arkadaşları ile Gourishankar ve arkadaşlarının yaptığı ayrı iki çalışmada kadavra vericili nakil risk faktörü olarak bulunmuş iken (164,165), diğer çalışmalarda risk faktörü olarak bulunmamıştır (114,115,163). Kasiske ve arkadaşlarının 11659 böbrek nakil alıcısını içeren çok değişkenli analizi, verici tipi ve yaşı ile NODAT arasında bir ilişki bulamamıştır, diğer taraftan erkek verici cinsiyetinin NODAT ile ilişkisi olduğunu göstermiştir (115). Literatürde pediatrik çalışmalarda verici ile ilgili risk faktörü gösterilememiştir. Bu çalışmada, NODAT gelişen hastaların %69,2’si erkek vericiden nakil olurken, verici cinsiyeti ile NODAT arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmamıştır. NODAT tanılı hastaların %84,6’sında nakil kadavra vericili olmuştur ve NODAT gelişim riskinde artış ile ilişkili bulunmuştur (HR:5.6, 95% CI 1.25-25.5, p=0,024). Bu sonuç Sumrani ve arkadaşları ile Gourishankar ve arkadaşlarının çalışmalarıyla uyumludur.
Alıcı ve verici arasındaki HLA uyumsuzluk sayısı ile NODAT riski arasındaki olası ilişki hakkında zayıf kanıtlar saptanmıştır. Erişkinde yapılan bir çalışmada, HLA uyumluluğu olmayan hastaların NODAT gelişme riski, tam HLA uyumu olanlara göre anlamlı derecede yüksek olduğu belirlenmiştir (115). Ancak, diğer çalışmalar HLA uyumsuzluk derecesi ile NODAT riski arasında bir ilişki bulamamıştır (114,163,166). Benzer şekilde çalışmamızda da HLA uyumsuzluk sayısı artışı ile NODAT arasında istatistiksel anlamlı ilişki gösterilememiştir.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olan hastalarda NODAT gelişimi için risk artışını gösteren erişkin çalışmaları vardır (116,167). Diğer taraftan yapılan pediatrik çalışmalarda, bu ilişki gösterilememiştir (106,162). Sistinozis tanılı pediatrik böbrek nakil alıcılarında, bozulmuş insülin sekresyonuna sekonder NODAT riskinde artış olduğu gösterilen çalışmalar vardır (146,168). Bu çalışmada üç hastada sistonozis tanısı vardı, ancak izlem süreleri 6 yıl, 1,5 yıl ve 1 yıl olan bu hastalarda NODAT gelişimi görülmemişti. Polikistik böbrek hastalığı tanılı 10 hastanın sadece 2’sinde NODAT geliştiği görülmüş, bu sonuçlarla primer hastalık ile NODAT arasında ilişki bulunamamıştır.
Genel popülasyonda tip 2 DM insidansının artmasına neden olan obezite gibi faktörler, pediatrik NODAT insidansını da artırabilir. Çok sayıda erişkin çalışması, obezitenin NODAT için bir risk faktörü olduğunu göstermiş olsa da (114–116), bazı çalışmalarda gösterilememiştir (122,164). Kasiske ve arkadaşları NODAT riskinin VKİ≥30 kg/m2
olan hastalarda VKİ<30 kg/m2 olanlara göre anlamlı derecede yüksek olduğunu göstermiştir (115). Pediatrik böbrek alıcılarında yapılan çalışmalarda, veriler tutarlı değildir. Yapılan geniş
55 ölçekli pediatrik çalışmada VKİ≥30 kg/m2
olan hastalarda NODAT riskinin arttığı görülmüştür (161). Buyan ve arkadaşları yüksek VKİ Z-skorlarının NODAT için risk faktörü olduğunu tespit etmişlerdir (110). Greenspan ve arkadaşlarının 229 pediatrik böbrek nakil alıcısında VKİ risk faktörü olarak bulunmamıştır (106). Çalışmamızda NODAT grubunda nakil öncesi VKİ ortalaması 17,8±3,1 kg/m2, persantil ortalaması 26,1±35,2 saptanmıştır. NODAT ile nakil öncesi ve sonrası VKİ takipleri arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulunmamıştır.
Hiperlipidemi, nakil sonrası sık görülen bir komplikasyon olup kardiyovasküler komplikasyonlar için değiştirilebilir bir risk faktörüdür. Transplantasyon sonrası, immünsüpresif ilaçların hiperlipidemik etkileri nedeniyle total kolesterol, LDL ve trigliseritte artış olabilmektedir (169). Cosio ve arkadaşları transplantasyon yapılan 1811 erişkin böbrek alıcılarının retrospektif analizinde, transplantasyon öncesi yüksek trigliserid düzeylerinin, NODAT gelişimi ile ilişkili olduğunu göstermiştir (114). Pediatrik popülasyonda da Prokai ve arkadaşlarının yaptığı 45 hastanın retrospektif analizinde, NODAT tanılı hastalarda trigliserid seviyeleri yüksek saptanmıştır (108). Buyan ve arkadaşları yüksek trigliserid seviyelerinin NODAT için yüksek risk faktörü olduğunu bildirmiştir (110). Çalışmamızda, nakil öncesi ve sonrası total kolesterol, trigliserid değerleri ile NODAT arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmamıştır.
Anormal glikoz metabolizmasının bazı çalışmalarda NODAT'ın gelişimi için bir risk faktörü olduğu rapor edilmiştir. Cosio ve arkadaşları 490 erişkin böbrek alıcısından oluşan bir çalışmada, yüksek pretransplant glikozun NODAT için bir risk faktörü olduğunu göstermiştir. Referans grup olarak, pretransplant açlık plazma glikoz düzeyi 90 ile 100 mg/dl arasında olan hastalar kullanıldığında; plazma glikozu, 90 mg/dl'nin altında olan hastalarda NODAT riski düşük saptanırken, pretransplant açlık plazma glikoz seviyeleri arttıkça NODAT riskinin artığı gösterilmiştir (6). Pediatrik popülasyonda, Shishido ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada böbrek nakil alıcılarının %33'ünün transplantasyon öncesi bozulmuş glikoz toleransı varken, bu bireylerin çok azının NODAT geliştirdiğini bildirmiştir (112). Aynı şekilde, Greenspan ve arkadaşları tarafından çocuklarda yapılan çalışmada da nakil öncesi hiperglisemi ile NODAT arasında ilişki saptanmamıştır (106). Bu çalışma grubunda, NODAT grubunda nakil öncesi açlık kan şekeri ortalaması 88±8,1 mg/dl saptanmıştır, nakil öncesi bozulmuş açlık glikozu olan 10 hastadan (%7,2) sadece 1’inde NODAT gelişmiştir. Shishido ve Greenspan’ın sonuçlarına uyumlu şekilde, bozulmuş açlık glikozu ile NODAT arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır.
Hepatit C ve CMV enfeksiyonunu da NODAT ile ilişkilendiren çalışmalar vardır (115,125,161). Hepatit C virüsü karaciğer fonksiyon bozukluğu, glikoz metabolizma
56
anormallikleri ve pankreas beta hücre disfonksiyonu sonucunda insülin direncine neden olabilmektedir. Benzer şekilde, CMV enfeksiyonu olan hastalar da, düşük median insülin salınımı rapor edilmiştir, bu da olası bozulmuş pankreas hücre fonksiyonunu göstermektedir (125). Çalışmamızda HCV enfeksiyonu olan bir hastada NODAT gelişmemiştir, yeterli hasta sayısı olmadığı için NODAT ile ilişkisi değerlendirilememiştir. Literatürde bildirilen diğer çalışmalara benzer olarak (162,163,170), bu çalışmada da NODAT ile CMV enfeksiyonu arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir.
Kortikosteroidlerin NODAT gelişiminde rol oynadığı bilinmektedir. Steroid kullanımı ile ilişkili diyabetojenik risk, doza ve zamana bağlı olduğu bildirilmektedir (129). Tek merkezli bir çalışma, nakilden bir yıl sonra oral prednizolon dozunun günlük 5 mg'a azaltılmasının glikoz toleransını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir (171), ancak başka bir çalışmada günde 5 mg'ın altına düşürülmesinin glikoz metabolizması üzerinde hiçbir faydalı etkisi olmadığı öne sürülmüştür (172). Bu çalışmaya benzer olarak bizim çalışmamızda da bir yıldan sonra prednizolon dozunun 5mg/gün’e düşürülememesi ile NODAT arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır.
Boots ve arkadaşları prednizolonun erken azaltıp kesilmesinin, böbrek nakil alıcılarında glikoz metabolizmasında düzelme ile ilişkili olduğunu göstermiştir (129). Pediatrik çalışmalarda da benzer gözlemler bildirilmiştir (131). NAPRTCS verilerini kullanarak Al Uzri ve arkadaşlarının yaptığı çalışma, NODAT’ın ilk 6 ayda daha yüksek dozda steroidle ve sık intravenöz pulse steroid tedavisi ile ilişkili olduğunu göstermiştir (107). Prokai ve arkadaşları da bu bulguları doğrulamıştır (108). Son zamanlarda yapılan çok merkezli kontrollü bir çalışmada, 3 yıllık izlemde steroid tedavisi alan ve almayan pediatrik böbrek nakil alıcılarında NODAT oranlarında anlamlı bir fark bulunamamıştır (132). Benzer şekilde çalışma grubumuzdaki hastaların %23,1’i 6. ayda henüz prednizolon azaltma şemasına alınamamışken bunların %18,7’sinde NODAT gelişmiştir, istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır.
Tedavi edilen rejeksiyon epizotlarının sıklığının artması, NODAT insidansının artması ile ilişkilendirilmiştir (173). Akut rejeksiyonun tek başına NODAT riskinin artmasıyla ilişkili olduğu veya özellikle tedavisinde ek pulse metilprednizolon başta olmak üzere immünsüpresyon tedavilerdeki artışın bu ilişkiye yönelik açıklama olup olmadığı belirsizdir. Çalışmamızda akut rejeksiyon epizotlarını tedavi etmek için ek pulse steroid tedavisi de verilmiştir. Literatürde bildirilen Greenspan ve Gomez’in çalışmalarına benzer olarak (106,163), çalışmamızda akut rejeksiyon ve pulse steroid tedavisi ile NODAT arasında ilişki saptanmamıştır.
57
Kalsinörin inhibitörleri de NODAT riskinde artış ile ilişkilendirilmektedir (111,115,173). 1783 erişkin böbrek nakli alıcısında yapılan prospektif çok merkezli araştırmada Marcén ve arkadaşları takrolimus kullanımının NODAT gelişim riskini arttırdığını net olarak göstermişlerdir (174). Yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar hem takrolimus hem de siklosporinin böbrek nakil alıcıları arasında artmış NODAT riski ile ilişkili olduğunu ve takrolimusun, siklosporinden daha fazla diyabetojenik etkiye sahip olduğunu göstermiştir (173,175). Pediatrik böbrek nakil alıcılarında da takrolimusun NODAT görülme insidansını arttırdığı gösterilmiştir (106–108,161). Prokai ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, takrolimus ile tedavi edilen hastaların %35'inde, siklosporin grubunda ise %9'unda NODAT ve bozulmuş glikoz toleransı geliştirdiğini bildirmiştir. Ayrıca NODAT grubunda takrolimus ilaç kan düzeylerinin daha yüksek olduğu da saptanmıştır (108). Çalışmamızda da takrolimus alan hastalar (%14,1), siklosporin alan hastalardan (%3,3) daha yüksek NODAT insidansına sahipti. Takrolimus alan hastalar ile siklosporin alan hastaların NODAT geliştirme ilişkisi incelenmiştir; ki-kare ile takrolimus kullanımında anlamlı fark saptanmıştır, ancak cox regresyon analizi ile bakıldığında takrolimus kullanımında belirgin fark var ise de anlamlılık sınırında kalmıştır. Daha fazla hasta ile yapıldığında istatistiksel anlamlılığın ortaya çıkabileceğini düşündürmüştür. Bununla birlikte, takrolimus ortalama kan düzeyi arttıkça NODAT riskinde 1.yıl 1,34 kat ve 2.yılda 1,37 kat artış saptanmıştır (p=0,02).
Nakil olmayan popülasyondaki birkaç çalışma, yüksek magnezyum tüketiminin, daha düşük bir diyabet riski ile ilişkili olduğunu gösterirken, başka çalışmalar ise, tip 2 DM olan hastaların olmayanlara göre daha yüksek hipomagnezemi insidansına sahip olduğunu bildirmiştir (142,176–179). Bununla birlikte, böbrek nakil alıcılarında bu ilişki çelişkili bulgular nedeniyle tartışmalıdır. Erişkinde yapılan birçok kohort çalışması serum magnezyum ve NODAT arasındaki ilişkiyi inceleyerek, çelişkili sonuçlar vermiştir. Osorio ve arkadaşları 589 diyabet olmayan, böbrek nakli sonrası ilk yıl boyunca serum magnezyum ölçümleri yapılan alıcılarda, hipomagnezemi ve NODAT arasında bir ilişki olmadığını bildirmiştir (144). Hipomagnezeminin, özellikle nakil sonrası erken dönemde yaygın bir bulgu olduğu ve kalsinörin inhibitörlerinin kullanımıyla özellikle ilişkili olduğu çalışmalarda gösterilmiştir (140,180,181). Buna karşın, Van Laecke ve arkadaşları immünsüpresif rejimden bağımsız olarak nakil sonrası ilk aydaki hipomagnezeminin böbrek nakli hastalarında NODAT'ın bağımsız bir belirleyicisi olduğunu göstermiştir (182). Benzer şekilde pediatrik böbrek nakil alıcılarında yapılan çalışmalar da çelişkili sonuçlar vermiştir. Hayes ve arkadaşlarının 173 pediatrik böbrek nakli alıcısı üzerinde yaptıkları araştırma, NODAT gelişimi için hipomagnezemiyi önemli bir bağımsız risk faktörü olarak tanımlamaktadır (183). Chanchlani ve arkadaşları 451 pediatrik solid organ nakil alıcısında hipomagnezemi ve NODAT
58
arasındaki ilişkini sorgulanmış, aralarında ilişki bulunamamıştır (184). Çalışmamızda sadece 13 NODAT gelişen hasta gözlenmiş ve hem nakil öncesi hem de sonrası hipomagnezemi ile NODAT arasında istatistiksel anlamlı bir ilişki saptanamamıştır.
Merkezimizde canlı vericili nakillerde daha çok siklosporin ve kadavra vericili nakillerde takrolimus kullanılmış olması nedeniyle; çalışma grubumuzda istatistiksel anlamlı saptanan kadavra vericili nakillerde NODAT’ın artmış bulunması sonucuyla, NODAT - takrolimus ilişkisinin karşılıklı etkilenmiş olabileceği akla gelmektedir.
Diğer taraftan hasta sayımızın sınırlı olması NODAT’ın hem kadavra vericili nakiller hem de takrolimus kullanımı arasında daha belirgin düzeyde saptanabilecek ilişki sonuçlarının çalışmamızda daha zayıf olarak ortaya çıkmasına yol açmış olabileceği de düşünülebilir. Benzer şekilde hasta sayısının az olması nedeniyle; 13 yaş ve üzeri alıcı yaşı, prednizolon tedavisinin 6. ayda azaltma şemasına alınamaması ve verici cinsiyeti, istatistiksel anlamlılık sınırında kalan sonuçlar vermiş olabilir.
Çalışmamızın birtakım kısıtlamaları mevcuttur. Tek merkez deneyimini yansıtan, literatürdeki çalışmalarla karşılaştırıldığında görece daha az hasta sayısı içeren retrospektif bir çalışma özelliğindedir. Çalışma süresince OGTT merkezimizde NODAT tarama testi olarak rutin kullanılmamıştır.
59