Risk faktörleri

2.3.3.1. Değiştirilemeyen risk faktörleri

Erişkin ve pediatrik çalışmaların çoğu, diyabet veya bozulmuş glikoz toleransı için birinci derece akrabalar arasında önemli aile öyküsü olan bireylerin, NODAT gelişimi açısından artan bir risk olduğunu göstermiştir (101,108). Greenspan ve ark. tarafından 229 pediatrik böbrek nakil alıcılarında yapılan çalışmada, birinci ve ikinci derece akrabalarında tip 2 DM aile öyküsü olan alıcıların NODAT gelişimi için en önemli risk faktörü olduğu gösterilmiştir (106). Diğer pediatrik çalışmalar, ailede diyabet öyküsünün bir risk faktörü olduğunu göstermemiştir (107,112).

Bazı erişkin çalışmaları HLA-B13 ve HLA-B15 fenotipleri olan hastalarda NODAT oranının arttığını göstermiştir (113). Al Uzri, çocuklarda NODAT gelişimi ile ilişkili herhangi bir spesifik HLA antijeninin üstünlüğünü bulamamıştır (107).

Birçok erişkin çalışmasında, hem Afroamerikan hem de İspanyol etnik kökeninin NODAT risklerinin daha yüksek olduğu rapor edilmiştir (114,115). NAPRTCS raporunda, NODAT riski beyaz ırk ile karşılaştırıldığında Afroamerikanlarda daha yüksek ve İspanyollarda daha düşük saptanmıştır (107).

Erişkinlerde, böbrek nakli alıcılarında 45 yaş üzerinde olanların, daha gençlere göre NODAT gelişim riski 2 kattan daha fazla bulunmuştur (6,115,116). Bir pediatrik çalışmada, bozulmuş glikoz toleransı ve NODAT gelişen hastaların daha genç yaşta olduğu bulunmuştur (108).

Artmış HLA uyumsuzluğu ve HLA-B27 fenotipi bazı çalışmalarda artmış NODAT riski ile ilişkilendirilmiştir (5,115).

Bugüne kadar rapor edilen yetişkinlerle ilgili çoğu çalışmada, erkek cinsiyeti veya kadavra vericiden böbrek nakli, NODAT gelişimi için risk faktörü olarak bulunmamıştır(114,115).

2.3.3.2. Değiştirilebilir risk faktörleri 2.3.3.2.1. Obezite

Çocuklarda obezite prevalansı son on yılda önemli ölçüde artmıştır. 2003-2004 yılları arasında ABD'deki çocukların %17'sinde vücut kitle indeksi 95 persantil üstünde olduğu tahmin edilmiştir (117). Benzer şekilde, 1987'den 2002'ye kadar olan NAPRTCS analizi, transplantasyon için başvuran çocuklarda obezitenin artan bir problem olduğunu; son

27

yıllarda artış göstererek obezite prevalansının 1995’den önce %8 iken, 1995’den sonra %12,4 olduğunu göstermektedir (118).

Çok sayıda erişkin çalışması, obezitenin NODAT için bir risk faktörü olduğunu göstermiştir (114,116). Pediatrik böbrek nakil alıcılarında yapılan çalışmalarda, veriler tutarlı değildir. Bazı yazarlar vücut kitle indeksi (VKİ) ile NODAT'ın gelişimi arasında bir ilişki olmadığını bildirmiştir, bazıları ise yüksek VKİ Z-skorları ve trigliserid konsantrasyonlarının majör risk faktörleri olduğunu tespit etmiştir (110). NODAT'a yol açan altta yatan mekanizma muhtemelen aşırı yağ dokusu ile ilişkili artan periferal insülin direncidir (119).

Erişkin nakil olmayan hastalarda, yaşam tarzı değişikliği tip 2 DM gelişme riskini yaklaşık %60 oranında azaltır (120). Bu nedenle, böbrek nakil alıcılarında yaşam tarzı değişikliği, NODAT riskini azaltabilir. Bir çalışmada, pediatrik böbrek nakil alıcılarında obezite prevalansı nakil sırasında %13, nakilden 1 yıl sonra %29 saptanmıştır (121). Bu artan obezite prevalansı, glikokortikoid kullanımına ve üremik durumun tersine çevrilmesinden sonra iştah ve kalorik alımın uyarılmasına bağlanabilir.

2.3.3.2.2. Hipertrigliseridemi

Tek merkezli 1811 böbrek nakli alıcısında yapılan çalışmada, hipertrigliserideminin, NODAT olan alıcılarda, olmayanlara göre daha belirgin olduğu bulunmuştur, ayrıca hem trigliseridlerin hem de total kolesterol seviyelerinin artmasının NODAT gelişiminden risk faktörü olduğu gösterilmiştir (5). Hipertrigliseridemi ayrıca NODAT gelişiminde merkezi bir patofizyolojik mekanizma olan insülin direnci ile de ilişkilidir (122).

2.3.3.2.3. Hepatit C virüsü enfeksiyonu

Hepatit C virüsü (HCV) erişkinlerde NODAT için önemli değiştirilebilir bir risk faktörüdür. USRDS’den elde edilen veriler, HCV pozitif hastalar, HCV negatif hastalarla karşılaştırıldığında 1 yıllık NODAT insidansında anlamlı bir artış olduğunu göstermiştir (115). Kamar ve ark. Hepatit C'nin nakil öncesi interferon ile başarılı tedavisinin NODAT insidansını azalttığını göstermiştir (123). HCV enfeksiyonundan sonra NODAT gelişimi için mekanizma, virüsün pankreas beta hücreleri üzerindeki doğrudan etkisi ile hepatik glikoz alımının inhibisyonu ve insülin sekresyonunun bozulması kombinasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir (124).

28

2.3.3.2.4. Sitomegalovirüs enfeksiyonu

Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonunun, NODAT riskini arttırdığı bildirilmiştir (125). İlk olarak 1985 yılında bir böbrek nakil alıcısında ortaya konmuştur (126). Hjelmesaeth ve arkadaşları asemptomatik CMV enfeksiyonunda NODAT gelişim riskinde 4 kat artış tespit etmişlerdir, çalışmada aktif CMV enfeksiyonlu hastalarda CMV negatif grup ile karşılaştırıldığında medyan insülin salınımında belirgin bir azalma gözlenmiştir. CMV ile ilişkili NODAT gelişiminde pankreatik beta hücre insülin salınımındaki bozulma sorumlu tutulmuştur. CMV enfeksiyonunda salınan proinflamatuar sitokinlerin pankreas beta hücre fonksiyonlarında harabiyete yol açabileceği düşünülmüştür (125).

2.3.3.2.5. Nakil öncesi bozulmuş glikoz intoleransı

Çok sayıda erişkin çalışmasında nakil öncesi IGT, NODAT gelişimine bağlı önemli değiştirilebilir risk faktörüdür (116,127). Çocuklarda, Shishido ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada böbrek nakli alıcılarının %33'ünde transplantasyon öncesi IGT varken, bu bireylerin çok azında NODAT geliştirdiği bildirilmiştir (112). Bu çalışmada, siklosporin alan pretransplant IGT hastalarının hiçbirinin nakil sonrası 1 yıla kadar NODAT geliştirmemiş olması, NODAT gelişen iki hastanın takrolimus alması ve nakil öncesi normal glikoz toleransı olması dikkat çekmiştir. Bu sonuçlar, immünsüpresanların NODAT gelişimindeki rolünü vurgulamaktadır.

2.3.3.2.6. İmmünsüpresif ilaçlar

Erişkin böbrek nakli alıcılarını içeren çalışmalarda, bazı immünsüpresif ilaçların NODAT gelişimi için risk faktörü olduğu, glikokortikoidlerin ve takrolimusun en büyük risk ile ilişkili olduğu saptanmıştır (115).

2.3.3.2.6.1. Kortikosteroidler

Glikokortikoidlerin insülin direncini artırarak, insülin sekresyonunu azaltarak ve beta hücrelerinin apoptozisini indükleyerek hiperglisemiye yol açtığı iyi bilinmektedir; glikoz transporter-2 ve glukokinaz ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir (128).

29

Böbrek naklinde kalsinörin inhibitörü kullanımından önce, glikokortikoid kullanımına sekonder olarak NODAT görülme oranı yüksek saptanmıştır (124). Erişkin böbrek nakli alıcılarında kümülatif glikokortikoid dozu ve tedavi süresine bağlı olarak NODAT prevalansının %50 olduğu bildirilmiştir (5).

Boots ve arkadaşları glikokortikoidlerin glisemik etkisinin doza ve süreye bağlı olduğunu bildirmiştir. Yaptıkları çalışmada, 1 hafta içinde steroid tedavisi kesilen böbrek nakli alıcılarında 3-6 aydan daha uzun sürende kesilenlere göre NODAT insidansı anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Akut rejeksiyon insidansı her iki grupta da benzer saptanmıştır (129). Pediatrik çalışmalarda da erken steroid tedavisi kesilen hastalarda hiperglisemi ve NODAT insidansı daha düşük, daha iyi glikoz ve lipid metabolik profili gösteren benzer gözlemler bildirilmiştir ve steroid tedavisi alan ve almayanlar karşılaştırıldığında, rejeksiyon oranı üzerinde hiçbir etkisi görülmemiştir (130,131). Buna karşılık, son zamanlarda yapılan çok merkezli kontrollü bir çalışmada, 3 yıllık takipte steroid tedavisi alan ve almayan pediatrik böbrek nakil alıcılarında NODAT oranlarında anlamlı bir fark bulunmamıştır (132).

NAPRTCS verilerini kullanarak Al Uzri ve arkadaşlarının yaptığı çalışma, NODAT’ın ilk 6 ayda yüksek dozlarda steroid ile ve sık pulse steroid tedavisi ile ilişkili olduğunu doğrulamıştır (107).

2.3.3.2.6.2. Kalsinörin inhibitörleri

Kalsinörin inhibitörleri (KNİ) adacık hücreleri için toksiktir ve insülin gen ekspresyonunu ve insülin sekresyonunu bozar. Bu etkiler dozla ilgilidir ve kısmen geri dönüşümlüdür (133). Mikofenolat mofetilin kullanılmasından önce muhtemelen daha yüksek seviyelerde KNİ ihtiyacına sekonder KNİ'lerle ilişkili NODAT riski daha yüksek bulunmuştur (134). Nakil sonrası erken dönemde yüksek dozlarda glikokortikoid ve takrolimus kullanıldığında NODAT riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (129).

Pediatrik böbrek nakli alıcılarında Prokai ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, takrolimus ile tedavi edilen hastaların %35'inde, siklosporin grubunda ise %9'unda NODAT ve bozulmuş glikoz toleransı geliştirdiğini bildirmiştir. Nakil sonrası 6 ay veya daha erken sürede takrolimustan siklosporin rejimine geçildiğinde, açlık ve random plazma glikoz seviyelerinde önemli bir düzelme ve vakaların %50'sinde NODAT'ın tersine döndüğü gözlenmiştir (108). Greenspan ve arkadaşları böbrek nakil alıcılarında takrolimus tedavisinde önce NODAT insidansı %2-4 iken, takrolimus tedavisi sonrası %20 olarak bildirmiştir (106).

30

Ayrıca, maruziyetin daha kısa olması durumunda takrolimus veya siklosporin tedavisi kesildikten sonra NODAT’ın tersine dönme olasılığının daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Boots ve arkadaşları takrolimus kan seviyelerinin terapötik aralıktan %30 azaltılmasının, hem insülin hem de C peptid sekresyonunu sırasıyla %24 ve %36 arttırdığını göstermiştir (129).

2.3.3.2.6.3. Sirolimus

mTOR kinaz inhibitörü olan sirolimus, NODAT riskini azaltması amacıyla KNİ'lerin yerine geçmiştir. Sirolimus kaynaklı hiperglisemi, insülin sinyal kaskadının inhibisyonuna, insülinin aracılık ettiği glikojenolizin baskılanmasına, hipertrigliseridemiye sekonder artan insülin direncine ve doğrudan adacık hücresi toksisitesine bağlıdır (124).

Çok sayıda çalışma, böbrek nakli alıcılarında sirolimus kullanımının siklosporine kıyasla daha fazla hastada bozulmuş glikoz intoleransı gelişmesine ve eşit sayıda NODAT gelişmesine neden olduğu gösterilmiştir (135). Teutonico ve arkadaşlarının çalışmasında, immünsüpresyon tedavisinin kalsinörin inhibitöründen sirolimusa değiştirilmesi, 2. saat tokluk plazma glikoz seviyesinin yükselmesi ve insülin duyarlılığının azalması ile ilişkili saptanmıştır. Ayrıca yüksek doz sirolimus, düşük doz sirolimus ve takrolimus kombinasyonundan daha diyabetojenik bulunmuştur (136).

2.3.3.2.6.4. Basiliksimab

Retrospektif bir çalışmada, böbrek nakli alıcılarında indüksiyon için kullanılan bir interlökin-2 reseptör antikoru olan basiliksimabın bozulmuş glikoz intoleransı ve NODAT gelişimi için artmış risk ile ilişkili olduğu bulunmuştur (137). Altta yatan mekanizma belirsizdir. Olası bir teori, basiliksimabın immünolojik toleransı sağlamada ve diyabet gibi otoimmün hastalıkların gelişimini kontrol etmede rol oynayabilecek düzenleyici T lenfositleri tüketmesidir. Basiliksimab grubu glikokortikoidlere ve siklosporine daha düşük dozlarda maruz kalmasına rağmen, indüksiyon almayan grupta %37, basiliksimab grubunda %51 NODAT’da dahil olmak üzere glukoz intoleransı gelişmiştir (137).

31

2.3.3.2.6.5. Belatacept

Belatacept, sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen-4'ün hücre dışı alanına bağlanan ve ortak stimulatör blokaj yoluyla T-hücresi aktivasyonunu seçici olarak inhibe etmek için kullanılan insan immünglobülin Gl’den oluşan bir füzyon molekülüdür. Son çalışmalarda, siklosporin alanlara göre belatacept grubunda NODAT riskinin azaldığını gösteren umut verici etkiler gösterilmiştir (138).

2.3.3.2.7. Hipomagnezemi

Magnezyum, membranlar arasında glukoz taşınımı, glukoz oksidasyonu ve insülin aracılı tirozin kinaz yolları için gerekli hücre içi bir kofaktördür (139). Hipomagnezemi, kalsinörin inhibitörleri kullanan böbrek nakli alıcıları arasında yaygın olarak görülür. Kalsinörin inhibitörlerinin, renal tübüllerde magnezyum taşıma proteinlerini azalttığı, magnezyum atılımına neden olduğu öne sürülmektedir (140,141).

Nakil olmayan hastalarda düşük magnezyum seviyeleri insülin direnci ve diyabet ile ilişkilendirilmiştir (142). Serum magnezyum düzeyleri ile NODAT gelişimi arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmalar çelişkili sonuçlar göstermiştir. Geniş, retrospektif 948 diyabetik olmayan böbrek nakli alıcısında yapılan bir çalışmada, hipomagnezemi (serum magnezyumu <1,8 mg/dl) varlığı, diğer risk faktörlerini kontrol ettikten sonra artmış NODAT riski ile ilişkili bulunmuştur. Nakil sonrası ilk ayda serum magnezyumunda her 0,24 mg/dl’lik düşüş önemli ölçüde artmış NODAT riski ile ilişkilendirilmiştir (143). Hipomagnezemi ve NODAT arasındaki ilişki iki düşük metodolojik kalitede olan gözlemsel çalışma ile de sorgulanmış, aralarında ilişki bulunamamıştır (144,145).

2.3.3.3. Diğer risk faktörleri 2.3.3.3.1. Altta yatan hastalık

Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olan hastalar, NODAT gelişimi için yüksek risk taşımaktadır. Patogenez, altta yatan gen mutasyonları ile doğrudan ilişkili olan artan insülin direncine bağlı olabilir (116).

Benzer şekilde, sistinozis tanılı pediatrik böbrek nakil alıcılarında da bozulmuş insülin sekresyonuna sekonder NODAT riskinde artış olduğu bulunmuştur (146).

Bilateral kistik böbrek hastalığına sekonder KBH olan hastalarda gençlikte ortaya çıkan erişkin tip diyabeti (MODY) ekarte etmek için böbrek naklinden önce glikoz

32

intoleransına yönelik dikkatli bir tarama düşünülmelidir. Hepatosit nükleer faktörü (HNF-1 beta) geninin (TCF2) mutasyonundan kaynaklanır, çok çeşitli böbrek anomalilerine ve artmış diyabet riskine neden olmaktadır (147).

Hemolitik üremik sendrom, pankreasın etkilendiği ve enterotoksin kaynaklı bir mikroanjiyopatik beta hücre hasarına neden olduğu bilinen başka bir hastalıktır. Glikoz metabolizmasındaki anormallikler, hastalık sırasında hiperglisemi yaşamamış olan hastalarda bile akut hastalıktan 5 yıl sonra ortaya çıkabilir (148).

Benzer şekilde, Bardet-Biedl ve Alstrom sendromlu hastalarda NODAT gelişim riski altındadır ve böbrek nakli öncesi glikoz metabolizmasında anormalliklerin varlığı açısından taranmalıdır (149).

2.3.3.3.2. Büyüme hormonu

İnsan büyüme hormonu tedavisinin glikoz metabolizması üzerindeki etkisi birçok çalışmada değerlendirilmiştir. Filler ve arkadaşları, transplantasyon öncesi ve sonrası çocuklarda büyüme hormonu kullanımının, özellikle diğer risk faktörlerinin varlığında, glikoz intoleransı ve diyabet riskini artırabileceğini göstermiştir (150). Shishido ve arkadaşları büyüme hormonu kullanımının, transplantasyon öncesi çocuklarda anormal glikoz toleransı prevalansını etkilemediğini ileri sürmüştür (112). Alman Büyüme Hormonu Tedavisi Çalışma Grubu, KBH ve böbrek nakli hastalarında uzun süreli rekombinant büyüme hormonu tedavisinin, glikoz toleransını etkilemediğini, ancak KBH'li çocuklarda önceden var olan hiperinsülinemiyi şiddetlendirdiğini göstermiştir (151).