Osteoporotik Kalça K›r›kl› Hastada Medikal Tedavi
Medical Treatment in Patients with Osteoporotic Hip Fracture
Ö Özzeett
‹kinci kalça k›r›¤› insidans›n›n oldukça yüksek oldu¤u, kalça k›r›¤› geçirenlerin %6-10’unun 4 y›l içinde ikinci bir kalça k›r›¤› geçirdi¤i bilinmektedir. Önceki kal-ça k›r›¤› sadece yeni bir kalkal-ça k›r›¤› için de¤il, ayn› zamanda vertebra, ön kol k›r›¤› gibi di¤er osteoporotik k›r›klar›n geçirilmesi için de önemli bir risk faktö-rüdür. Kalça k›r›¤› sonras› dual-enerji X-ray absorbsiyometre tetkiki istenmesi ve tedavi oranlar› halen çok düflük düzeylerdedir. Kemik mineral yo¤unlu¤u öl-çümü yap›lan hastalara daha çok tedavi uygulanmaktad›r. Dolay›s› ile k›r›k ge-çiren kiflilere ortopedi klini¤inde iken kemik mineral yo¤unlu¤u istenmesi os-teporozun de¤erlendirilmesini ve tedavi oran›n› artt›rabilir. Osteoporozla iliflki-li tüm k›lavuzlar osteoporotik k›r›k geçirmifl bir kiflinin mutlaka medikal tedavi yöntemleriyle tedavi edilmesi gerekti¤ini vurgulamaktad›r. Kalsiyum ve D vita-mini destek tedavisi osteoporoz tedavisinin temelini oluflturmaktad›r. K›r›kla-r›n engellenmesi için minimum etkin doz kalsiyum için 1200 mg/gün; D vitami-ni için ise 800 IU/gündür. Kalça k›r›¤›n› engellemede etkin osteoporoz tedavi ajanlar› bulunmaktad›r. Ancak k›r›¤› önlemeye yönelik koruyucu önlemler ve k›r›k sonras› tedavi halen çok yetersizdir. Hastalara medikal tedavi önerilse bi-le büyük k›sm› erken dönemde tedaviyi b›rak›r. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2009; 55 Özel Say› 1: 46-50.
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Kalça k›r›¤›, osteoporoz, medikal tedavi
S
Suummmmaarryy
The incidence of second hip fracture is high, reaching to 6-10% in the first four years after the first hip fracture. Previous hip fracture is not only a risk factor for subsequent hip fracture but also for other osteoporotic fractures including vertebra and distal radius. The incidences of osteoporotic diagnostic test requests including dual-energy X-ray absorbsiometry and treatment are still very low. Patients who undergo a bone mineral density examination are more likely to receive treatment. Therefore, ordering a bone mineral density examination in the orthopaedic clinics can dramatically improve osteoporosis evaluation and treatment rates following fragility fractures. Different guidelines all agree that older individuals with previous osteoporotic fractures should receive treatment. Calcium and vitamin D treatment forms the basis of any treatment for osteoporosis. The minimum effective dose to prevent osteoporotic fractures is 1200 mg/day for calcium and 800 IU/day for vitamin D. There are some effective agents to prevent hip fractures. There is a low rate of primary prevention and a still insufficient post-fracture therapy, along with an early discontinuation of osteoporosis medication in patients with previous hip fracture. Turk J Phys Med Rehab 2009; 55 Suppl 1: 46-50.
K
Keeyy WWoorrddss:: Hip fracture, osteoporosis, medical treatment
Yeflim K‹RAZLI
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, ‹zmir, Türkiye
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Yeflim Kirazl›, Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Bornova, ‹zmir, Türkiye Tel: +90 232 390 31 01 Gsm: +90 536 568 55 34 E-mail: yesim.kirazli@ ege.edu.tr GGeelliiflfl ttaarriihhii//RReecceeiivveedd:: fiubat/February 2009 KKaabbuull ttaarriihhii//AAcccceepptteedd:: Mart/March 2009
Osteoporozun Amerika Birleflik Devletlerinde her y›l 1,5 milyon k›r›¤a neden oldu¤u, bu say›n›n en az 1/5’ini (y›lda 300.000 adet) kalça k›r›klar›n›n oluflturdu¤u ve sadece kalça k›r›k insidans›n›n meme kanseri y›ll›k insidans›ndan daha fazla oldu¤u bilinmektedir. Bir y›l içinde osteoporotik k›r›klar için harcanan tutar›n meme kanseri için tüketilen miktardan daha fazla olmas› nedeniyle de osteoporozun ne kadar önemli bir toplum sa¤l›¤› sorunu oldu¤u aç›kt›r.
Kalça k›r›klar›n›n genel insidans› çeflitli çal›flmalar yoluyla araflt›r›lsa da, ikinci kalça k›r›¤› epidemiyolojisi ayn› derinlikte incelenmemifltir. Yap›lan az say›daki çal›flmada ikinci kalça k›r›-¤› insidans›n›n oldukça yüksek oldu¤u, kalça k›r›k›r›-¤› geçirenlerin
%6-10’unun 4 y›l içinde ikinci bir kalça k›r›¤› geçirdi¤i bilinmek-tedir (1,2). Kalça k›r›¤› geçiren 12 kifliden birinin 2 y›l içinde ikin-ci kalça k›r›¤› geçirmesi söz konusudur (3). ‹kinikin-ci kalça k›r›¤› riski, birinci kalça k›r›¤›n› izleyen ilk 8 ayda giderek artar ve 8. ayda maksimum seviyeye ç›kar (2). Önceki kalça k›r›¤› sadece yeni bir kalça k›r›¤› için de¤il, vertebra, ön kol k›r›¤› gibi di¤er osteoporotik k›r›klar için de önemli bir risk faktörüdür (4). Tüm bu gerçekler nedeniyle konuyla ilgili de¤iflik k›lavuzlarda oste-oporozun önlenmesine yönelik farkl› öneriler olmas›na ra¤men tüm k›lavuzlar osteoporotik k›rk geçirmifl bir kiflinin mutlaka medikal tedavi yöntemleriyle tedavi edilmesi gerekti¤ini vur-gulamaktad›r.
‹kinci kalça k›r›¤› geçirme riskinin baz› faktörlerle iliflkili oldu-¤u bulunmufltur. Bunlar ilk kalça k›r›¤›ndan sonra egzersiz olarak yürüyüfl yapmama, kötü mobilite, tekrarlayan düflmeler, derinlik duyusunda bozulma, düflük vücut a¤›rl›¤›, düflük kemik mineral yo¤unlu¤u, osteomalazi, kognitif bozukluk, nörolojik hastal›klar ve huzurevinde yaflamad›r (1). Ayr›ca psikotrop ilaçlar›n yürüyüflü bozdu¤u ve düflme riski ile düflmeyle iliflkili k›r›klar› artt›rd›¤› bilin-mektedir. Bu ilaçlar›n ilk k›r›ktan sonra yayg›n olarak kullan›ld›¤›, ikinci k›r›k oldu¤u s›rada hastalar›n 2/3’nün, düflme riskini artt›ran ilaçlar› almakta oldu¤u gözlenmifltir (3).
Kalça k›r›¤› geçiren bir kifli mutlaka tedavi edilmelidir. Kamel ve ark. 2000 y›l›nda yay›nlad›klar› çal›flmalar›nda (5), kalça k›r›¤› nedeniyle hospitalize edilen kiflilerde Dual-X-Ray Absorbsiyometri (DXA) çekiminin %3 oran›nda yap›ld›¤›n›, kalsiyumun %8, D vita-mininin %4 oran›nda verildi¤ini, di¤er osteoporoz ajanlar›yla te-davinin %1 dolay›nda oldu¤unu belirterek, bu hasta grubunda os-teoporoz tan› ve tedavisi baflar›s›zl›¤›n› bildirmifllerdir. Daha son-raki y›llarda DXA cihazlar›n›n yayg›nlaflmas› ve osteoporoz tedavi ajanlar›n›n etkinliklerinin çeflitli çal›flmalarla kan›tlanm›fl olmas› nedeniyle tedavi oranlar›n›n artmas› beklenebilir. ‹ki bin alt› y›l›n-da yay›nlanan ve hemen hemen tüm ‹talya’y› kapsayan, 2191 adet daha önce kalça k›r›¤› geçirmifl ambulatuar durumdaki hastay› içeren bir çal›flmada kalça k›r›¤› öncesi osteoporoz tedavisi al-makta olan hastalar›n bile %20’sinin tedaviyi kestikleri, daha ön-ceden hiçbir tedavi almayanlar›n k›r›k sonras› sadece %40’n›n te-daviye bafllad›klar› gösterilmifltir (6). Ayr›ca hastalar›n %52’si os-teoporoz için verilen ilaçlar›n› ortalama 1,4 y›l sonra b›rakmakta-d›rlar. Lojistik regresyon analizlerine göre yafl›n artmas›, hastan›n a¤r›s›n›n olmas› ve osteoporoz için DXA gibi bir tan› testinin yap›l-mam›fl olmas› ilac› kesme olas›l›¤› üzerinde pozitif bir etkiye sa-hiptir. Di¤er yandan kad›n cinsiyet, ilac› kesme olas›l›¤›n› yar› yar›-ya azaltmaktad›r. Daha genç yar›-yafllarda ortayar›-ya ç›kan distal radius k›-r›¤› durumunda ise osteoporoz fark›ndal›¤› ve tedavisi daha da düflük oranlardad›r (7). Bir çal›flmada distal radius k›r›¤› sonras› hastalar›n %21’ine DXA incelemesi yap›ld›¤›, %27,5’ine ise oste-oporoz tedavisi baflland›¤› belirtilmifltir. Ayn› çal›flman›n ikinci aya¤›nda ise DXA yap›lanlarda tedavi oran›n›n yap›lmayanlara gö-re 2,5 kat fazla oldu¤u gösterilmifltir (7). Tüm bu çal›flma sonuç-lar› osteoporotik k›r›kl› hastalara daha ortopedi klini¤inden tabur-cu olmadan önce DXA tetkik yap›lmas›n›n veya planlanmas›n›n önemini göstermektedir.
M
Me
ed
diik
ka
all T
Te
ed
da
av
vii Y
Yö
ön
ntte
em
mlle
errii
K
Kaallssiiyyuumm vvee DD VViittaammiinnii DDeesstteekk TTeeddaavviissii
Konuyla ilgili çok say›daki literatür, D vitamininin etkisinin kul-lan›lan analo¤a, doz ve k›r›k tipine göre de¤iflti¤ini göstermekte-dir. Vitamin D2 (ergokalsiferol) yerine Vitamin D3 (kolekalsiferol) tercih edilmektedir. ‹ki bin alt› y›l›nda yay›nlanan Cochrane analizi tek bafl›na kullan›lan D vitamininin kalça k›r›¤› ve vertebral k›r›k üzerine etkili olmad›¤›n›, kalsiyum ve D vitamininin birlikte kulla-n›lmas›n›n k›r›klar› engellemede baflar›l› oldu¤unu ve bu etkinin özellikle huzurevlerinde yaflayan yafll›larda daha belirgin görüldü-¤ünü vurgulamaktad›r (8).
Huzurevlerinde kalan, subklinik D vitamini yetmezli¤i olan yafll›larda sadece kalsiyum ve D vitamininin kullan›ld›¤› bir çal›fl-mada; günde 1200 mg elemental kalsiyum ve 800 IU D vitamini alanlar ile plasebo karfl›laflt›r›lm›flt›r. On sekiz ay sonunda nonver-tebral k›r›klar›n %32, kalça k›r›klar›n›n ise %43 azald›¤› gösteril-mifltir (9). Birçok meta-analizden baz›lar›nda kalsiyum ve
stan-dart D vitamini için k›r›k riskinde azalma gösterirken, baz›lar›nda da gösterilememifltir. Di¤er bir deyiflle sonuçlar tutarl› de¤ildir. ‹ki bin yedi y›l›nda yap›lan bir meta-analiz tüm kan›tlar› detayl› incele-di¤i ve önemli sorulara aç›k yan›tlar verincele-di¤i için oldukça de¤erlidir (10). Bu meta-analize 50 yafl ve üstü kalsiyum/D vitamini kullan-makta olan 64,000 kiflinin yer ald›¤› 29 randomize çal›flma dahil edilmifltir. Bu meta analizde destek tedavi alanlarda tüm tipteki k›-r›klar›n %12 azald›¤› gösterilmifltir. Tedavi uyumu olanlarda bu oran iki kat artm›fl ve %24’e ç›km›flt›r. Etkinlik 70 yafl üstü kifliler-de, huzurevlerinde yaflayanlarda, diyetle kalsiyum al›m› düflük olanlarda, kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) de¤iflikli¤i tedavi s›ra-s›nda ≥%1 art›fl gösterenlerde daha belirgindir. K›r›klar›n engellen-mesi için minimum etkin doz kalsiyum için 1200 mg/gün; D vita-mini için ise 800 IU/gündür. Kalsiyum gereksinivita-minin mümkün oldu¤unca en büyük k›sm› diyetle sa¤lanmal›d›r.
D vitamini sadece kemik mineral yo¤unlu¤unu artt›rarak de¤il, ayn› zamanda kas gücü, denge ve alt ekstremite fonksiyonlar› üzerindeki olumlu etkiyle düflmeleri azaltarak osteoporotik k›r›k-lar üzerinde olumlu etkiye sahip olur. Düflmelerin engellenmesi için de minimum etkin D vitamini dozunun 800 IU/gün oldu¤u be-lirtilmifltir (11).
D vitamini analoglar› (1,25-hidroksivitamin D ve 1-hidroksivita-min D), plasebo ile karfl›laflt›r›ld›klar›nda 3 meta-analizde verteb-ra k›r›k riskinin azald›¤›ndan söz edilebilir. Non-vertebverteb-ral ve kalça k›r›klar› için ise kan›tlar kar›fl›kt›r. Alfakalsidol ile plasebonun kar-fl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada nörolojik hastal›k nedeniyle immobilize olmufl yafll› bireylerde kalça k›r›¤› riskinin tedavi grubunda azal-m›fl oldu¤u gösterilmifltir (8).
D vitamini tedavisindeki amaç kiflinin serum 25 hidroksivita-min D seviyelerinin 20-25 ng/ml üzerinde tutulmas›d›r. Bu amaca ulaflmay› sa¤layacak kadar D vitamini d›flar›dan destek olarak ve-rilmelidir. Günlük D vitamini al›m› konusunda uyumlu olmayan ki-flilerde daha uzun aralarla tedavi yoluna gidilebilir. Ayda bir kez 50,000 IU ve ayda bir kez 100,000-300,000 IU oral veya her 4-12 ayda bir enjeksiyon yoluyla 300,000 IU D vitamini kullan›lan çal›flmalarda hiperkalsemi kan›t›na rastlanmam›flt›r. Günde 2000 IU’den fazla D vitamini kullan›lan baz› olgularda hiperkalse-mi geliflhiperkalse-mifltir.
B
Biis
sffo
os
sffo
on
na
attlla
arr
A
Alleennddrroonnaatt
Alendronat nitrojen içeren bir bisfosfonat olup, kemik kayb›n›n engellenmesinde, postmenopozal osteoporoz ve glukokortikoid kullan›m›na ba¤l› geliflen osteoporoz tedavisinde FDA onay› alm›fl-t›r. On mg günlük ve 70 mg haftal›k dozu bulunmaktad›r. Yurt d›fl›n-da ayr›ca 5 mg günlük ve 35 mg haftal›k dozu bulunmaktad›r. Yeni menopoza girmifl kad›nlarda kemik kayb›n›n engellenmesinde ve erkekler ile östrojen eksikli¤i olmayan kad›nlarda glukokortikoid osteoporozu tedavisi için onay alm›fl olan doz 5 mg günlük veya 35 mg haftal›k dozdur. Postmenopozal osteoporoz tedavisinde ve östrojen eksikli¤i olan kad›nlardaki glukokortikoid osteoporozu te-davisinde onay alm›fl olan doz 10 mg günlük veya 70 mg haftal›k dozdur. Haftal›k dozun günlük doza eflde¤er KMY ve biyokimyasal belirleyicilerde de¤ifliklik yapt›¤› gösterilmifltir ancak haftal›k dozu günlük dozla karfl›laflt›ran k›r›k verisi bulunmamaktad›r.
K›r›k Müdahale Çal›flmas›-Fracture Intervention Trial-(FIT) ile osteoporozlu 3658 kad›nda 3-4 y›l boyunca al›nan alendronat te-davisinin yeni k›r›k geliflimi riski üzerindeki etkisi araflt›r›lm›flt›r (12). FIT çal›flmas›nda postmenopozal osteoporozlu vertebra k›r›¤›
olan kad›nlarda 3 y›lda kemik rezorbsiyon belirleyicilerinde %59 azalma, lomber vertebra KMY’de %6,2, femur boyun KMY’de %4,1 art›fl gösterilmifltir. Alendronat›n osteoporozlu kad›nlarda kalça k›-r›klar›n› azaltmadaki etkinli¤i FIT çal›flmas›nda aç›kca gösterilmifl-tir. Kalça k›r›k riskindeki azalma 3 y›l boyunca alendronat alan ve daha önceden vertebra k›r›¤› bulunan kad›nlarda %51, 4 y›l boyun-ca alendronat alan ve vertebra k›r›¤› bulunmaks›z›n sadece oste-oporozu olanlarda (femur boynunda T-skoru ≤ -2,5 SD olarak ta-n›mlanm›fl) ise %56 fleklindedir. Kalça k›r›klar›n› önleyici etkisi, ver-tebral k›r›klar› olan ve olmayan kad›nlarda 18. aydan itibaren an-laml› olup (p<0,05), bu etki 36. ay boyunca korunmufltur.
Randomize, kontrollu çal›flmalar›n bir meta-analizi alendrona-t›n osteoporozlu postmenopozal kad›nlarda kalça k›r›klar›n› %55 dolay›nda azaltt›¤›n› göstermifltir (13). Bu meta-analizde ayr›ca kalça k›r›k riskindeki azalman›n alendronat tedavi grubundaki ke-mi¤e özgü alkalen fosfotaz düzeylerindeki azalma ile korelasyon gösterdi¤i belirtilmifltir.
Kalça k›r›kl› yafll›larda cerrahi tamir hemen sonras› alendronat›n anti-rezorbtif etkinli¤ini gösteren ilk çal›flmada 239 kalça k›r›kl› has-ta iki gruba randomize edilmifl ve bir gruba sadece kalsiyum (500 mg/gün) ve D vitamini (400 IU/gün) verilirken di¤er gruba bunlara ek olarak alendronat (70 mg/hafta) verilmifltir. Alendronat grubun-da total kalça KMY %2,32, trokanterik KMY %2,96 artm›flt›r. Kemik döngüsü belirleyicileri alendronat grubunda azalm›flt›r. ‹ki grup aras›nda anlaml› femur boyun ve lomber bölge KMY de¤iflikli¤i saptanmam›flt›r. Bu çal›flmada k›r›k son nokta olarak ele al›nma-m›flt›r. Araflt›r›c›lar alendronatla elde edilen KMY üzerindeki etkin-li¤in ileride ki k›r›k oranlar›n› da pozitif olarak etkileyebilece¤ini belirtmifllerdir (14).
R
Riisseeddrroonnaatt
Risedronat nitrojen içeren bir bisfosfonat olup, kemik kayb›n›n engellenmesinde, postmenopozal osteoporoz ve glukokortikoid osteoporozu önlem tedavisinde FDA onay› alm›flt›r. Befl ve 35 mg’l›k tabletleri bulunmaktad›r. Osteoporozun hem önlenmesi, hem de tedavisinde önerilen doz günde 5 mg veya haftada bir kez 35 mg olarak kullan›lmas›d›r.
ABD, Avrupa ve Avustralya’y› kapsayan iki büyük çal›flmada vertebra k›r›¤› olan 60’l› yafllar›n sonlar›ndaki postmenopozal ka-d›nlarda risedronat›n yeni vertebra k›r›¤› riskini azaltt›¤› gösteril-mifltir. Amerikan çal›flmas›nda (85 yafl alt›, postmenopozal, en az 1 vertebra k›r›¤› olan 2458 kad›n hastada yap›lm›fl randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, 3 y›ll›k çal›flma) günde 5 mg risedronat kul-lan›m›yla nonvertebral k›r›klar %39 oran›nda azalm›flt›r (15).
Risedronat›n yafll› kad›nlarda kalça k›r›k riskine etkisinin araflt›-r›ld›¤› büyük bir çal›flmada (Hip Intervention Program- HIP çal›fl-mas›) iki grup hasta oluflturulmufltur (16). Birinci gruba 70-79 yafl-lar› aras›nda t skoru de¤erlerine göre osteoporoz tan›s› alm›fl olan 5445 kad›n al›nm›flt›r. ‹kinci gruba ise 80 yafl ve üstü 3886 kad›n al›nm›flt›r. ‹kinci gruptaki kiflilerde ya femur boynunda düflük KMY mevcuttur ya da KMY de¤erlerine bak›lmaks›z›n kalça k›r›¤› için en az bir iskelet d›fl› risk faktörü olmas› gerekmektedir. Hastalar iki gruba randomize edilip, 3 y›l boyunca ya risedronat, ya da plasebo alm›fllard›r. Birinci grupta (70-79 yafllar› aras›nda t skoru de¤erleri-ne göre osteoporoz tan›s› alm›fl olan kiflilerde) risedronat kullan›m› kalça k›r›k riskinde e¤er kiflilerde sadece düflük kemik kütlesi söz konusuysa %40 dolay›nda, düflük KMY yan› s›ra daha önceden vertebra k›r›¤› da varsa %60 dolay›nda azalma ile sonuçlanm›flt›r. ‹kinci grupta (primer olarak iskelet d›fl› risk faktörlerine göre seçil-mifl grup) ise risedronat kullan›m› kalça k›r›k riskinde azalma ile so-nuçlanmam›flt›r. HIP çal›flmas› grup 2 sonuçlar›n›n yorumu,
bisfos-fonatlar›n tedavide verilmesinde KMY ölçümü ile osteoporoz tan›-s› alm›fl kad›nlar›n hedeflenmesi gere¤ini vurgulamaktad›r. Rised-ronat tedavisi ile vertebra d›fl› k›r›k riskinde azalma daha tedavinin 6. ay›ndan itibaren istatiksel olarak anlaml›d›r.
‹‹bbaannddrroonnaatt
Azot içeren bir bisfosfonat olan ibandronat›n osteoporozun hem önlenmesi, hem de tedavisinde önerilen dozu günde 2,5 mg tablet veya ayda bir kez (her ay›n ayn› tarihinde) 150 mg tablet fleklindedir. Her 3 ayda bir 3 mg IV ibandronat uygulamas› da os-teoporoz tedavisi için onay alm›flt›r.
Günlük ve aral›kl› oral ibandronat›n k›r›klar üzerindeki etkinli-¤i BONE (the iBandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe) çal›flmas›nda araflt›r›lm›flt›r (17). Has-talar randomize edildikten sonra ya 2,5 mg/gün ibandronat, ya her üç ay›n ilk 24 gününde gün afl›r› 20 mg ibandronat, ya da pla-sebo tedavi alm›fllard›r. Günlük ve aral›kl› uygulama ile yeni mor-fometrik vertebra k›r›klar› s›ras›yla %52 ve %50 oran›nda azal-m›flt›r. Yüksek riskli hastalar› içeren bir alt grupta (femur boyun T-skor <-3,0 SD) nonvertebral k›r›k insidans› %69 azalmaktad›r.
Baz› veri-tabanlar›n› inceleyerek, osteoporoz tedavi ajanlar›n› kullanmakta olan hastalar› (‹bandronat=7345 kifli, alendronat= 35,865 kifli, risedronat= 20,972 kifli) retrospektif olarak de¤erlen-diren VIBE (Evaluation of Ibandronate Efficacy) çal›flmas›nda, ger-çek-yaflam klinik ortam›nda ayl›k ibandronat veya haftal›k bisfos-fonat tedavisi almakta olanlarda 12. aydaki kalça k›r›k veya non-vertebral k›r›k riskinin benzer oldu¤u gösterilmifltir (18). Vertebra k›r›k riskinin ise ibandronat kullananlarda daha düflük oranda ol-du¤u da vurgulanm›flt›r.
Z
Zoolleeddrroonniikk AAssiidd
Zoledronik asidin postmenopozal osteoporozlu kiflilerde ver-tebral, nonvertebral ve kalça k›r›klar›n›n engellenmesinde etkinli¤i-nin gösterilmifltir ve postmenopozal osteoporoz tedavisinde onay alm›flt›r. Ayr›ca osteoporotik kalça k›r›¤› sonras›nda yeni geliflecek k›r›klar›n engellenmesinde FDA onay› alm›fl olan tek ajand›r.
Zoledronik asid y›lda 1 kez, 5 mg (100 ml solüsyon içinde) doz-da intravenöz olarak ofis ortam›ndoz-da 15 doz-dakika içinde uygulan›r.
Zoledronik asidin postmenopozal osteoporozda etkinli¤ini saptamak amac›yla yap›lan HORIZON-PFT çal›flmas›nda 3881 has-taya bafllang›ç, 12 ve 24 aylarda zoledronik asid uygulamas› yap›l-m›flt›r. Hastalar 3 y›l boyunca izlenmifller ve plasebo grubu ile kar-fl›laflt›r›lm›fllard›r (19). Bu çal›flmada primer son nokta olarak yeni vertebra k›r›¤› ve kalça k›r›¤› al›nm›flt›r. Zoledronik asid grubunda morfometrik vertebra k›r›¤› riski 3 y›l içinde %70, kalça k›r›¤› ris-ki %41 azalm›flt›r.
HORIZON Yinelenen K›r›k Çal›flmas›na ise son 3 ay içinde os-teoporotik kalça k›r›¤› nedeniyle cerrahi ifllem yap›lm›fl, yafl or-talamas› 74,5 olan kifliler al›nm›fl ve primer hedef olarak yeni kli-nik k›r›k geçirme oranlar› göz önünde tutulmufltur (20). Zoled-ronik asid uygulanan grupta yeni klinik k›r›k geçirme riski plase-boyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda ortalama 19 ay içinde %35 azalm›flt›r. Zoledronik asid uygulamas› mortalite oran›n› da %28 azaltm›fl-t›r. Kalça k›r›¤› geçirmifl olan bu kiflilerde en fazla görülen ölüm nedenleri aritmi, di¤er kardiyak, inme, pnömoni ve neoplazidir. Zoledronik asid aritmi ve pnömoniye ba¤l› ölüm oranlar›n› azalt-m›flt›r. Zoledronik asidin ölüm görülme oran› üzerindeki yararl› etkisinin sadece sekonder k›r›klar›n engellenmesiyle aç›klana-mayaca¤›; bu ajan›n akut hastal›ktan iyileflme yetene¤i ve fizyo-lojik rezerv üzerinde de etkisi olabilece¤i fleklinde bir sonuca var›lm›flt›r. Çal›flman›n yeni analizleri maksimum etki için zoled-ronik asidin kalça k›r›¤›ndan en az 6 hafta sonra uygulanmas› gerekti¤ini göstermektedir.
Y›lda tek doz olarak 15 dakika IV infüzyon ile verilmesi, hasta uyumunu artt›raca¤› ve etkinli¤i pekifltirece¤i için önemli bir avantaj say›labilir.
S
Sttrroonnssiiyyuumm RRaanneellaatt
Stronsiyum ranelat vertebra ve kalça k›r›k riskinin azalt›lma-s›nda postmenopozal osteoporoz tedavisi için onay alm›fl bir ajan-d›r (21). Stronsiyum ranelat›n hem kemik rezorbsiyonunu inhibe etti¤i, hem de kemik formasyonunu stimüle etti¤i konusunda ba-z› kan›tlar mevcuttur. Önerilen doz a¤›z yoluyla 2 gr safle formu-nun günde bir kez al›nmas›d›r.
Befl y›l süreyle yap›lan çal›flmalarda çeflitli hasta gruplar›nda hem vertebra, hem de vertebra d›fl› bölgelerde etkinli¤i gösteril-mifltir. TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis) çal›flma-s›nda stronsiyum ranelat›n non-vertebral k›r›k etkinli¤i araflt›r›lm›fl-t›r (22). Çal›flmaya femur boynu T-skoru -2,5 alt›nda olan 74 yafl üzeri kad›nlar veya bir ek risk faktörü olan 70-74 yafl aras› kad›nlar al›nm›flt›r. Tüm nonvertebral k›r›klar %16 oran›nda azalm›flt›r; kal-ça k›r›klar› ise t skoru -2.4 alt›nda olan, 74 yafl üstü kad›nlarda %36 azalm›flt›r. Reginster ve ark. (23) yapt›klar› çal›flmada, kalça k›r›¤› riski %43, vertebra k›r›¤› riski %24 oran›nda azalm›flt›r. Befl y›l son-ras›nda da, stronsiyum ranelat›n güvenlilik profilinin 3 y›ll›k veriler-le karfl›laflt›r›ld›¤›nda farkl›l›k göstermedi¤i gözveriler-lenmifltir. Bu bulgu-lar stronsiyum ranelat›n vertebra k›r›kbulgu-lar› ve kalça k›r›kbulgu-lar›n›n da dahil oldu¤u nonvertebral k›r›k insidans› üzerine azaltma fleklinde-ki etfleklinde-kisinin 5 y›l boyunca devam etti¤ini göstermifltir.
SOTI ve TROPOS çal›flmalar›na kat›lan 80-100 yafl aras› 1488 hastay› kapsayan havuz analizinde strosiyum ranelat kullan›m› ile 3 y›l içinde vertebra k›r›k riskinin %32, nonvertebral k›r›k riskinin ise %31 oran›nda azald›¤› gösterilmifltir (24). ‹laç yafll›larda iyi to-lere edilmifltir ve güvenlik profili gençto-lere benzer bulunmufltur. Böylece çok yafll› hastalarda da bu ajan›n etkin oldu¤u belirtilmifl-tir. Bu sonuç en yafll›larda bile, k›r›k riskini azaltmak için çok geç kal›nmad›¤›n›n gösterilmesi aç›s›ndan önemlidir.
P
Paarraattiirrooiidd HHoorrmmoonn ((PPTTHH))
Eflsiz etki mekanizmas› nedeniyle paratiroid hormon (PTH) ke-mik için onay alm›fl olan tek anabolik ajan olup, keke-mik kütlesinde (özellikle vertebrada) antirezorptif ajanlarla oldu¤undan daha fazla art›fla olur. PTH tedavide iki flekilde kullan›lmaktad›r. Rekom-binant insan PTH (1-34) fragman› teriparatid ad›n› alm›flt›r; biyo-kimyasal sentetik metodlarla oluflturulmufl amino-terminal insan fragman›d›r. ‹kinci kullan›m flekli ise de¤ifltirilmemifl insan rekom-binant molekülü PTH (1-84)’dür. Her iki ajanla da tedavinin verteb-ra k›r›k riskini anlaml› azaltt›¤›, teripaverteb-ratidin ayr›ca nonvertebverteb-ral k›r›klar üzerinde de etkili oldu¤u gösterilmifltir.
Teriparatid k›r›k için yüksek riskli olan veya daha önceki oste-oporoz tedavilerine yan›t vermemifl olan/bunlar› tolere edeme-yen idiyopatik/hipogonadal osteoporozlu erkeklerde ve postme-nopozal kad›nlarda tedavi için FDA onay› alm›flt›r. PTH(1-84) FDA onay› almam›flt›r; ancak Avrupa’da onayl›d›r. PTH(1-84)‘ü PTH(1-34) ile karfl›laflt›ran çal›flmalar mevcut de¤ildir.
PTH tedavisi için uygun adaylar osteoporozla iliflkili k›r›klar için yüksek risk alt›ndaki kad›n ve erkeklerdir. Bu tan›mlama oste-oporoz tan› s›n›rlar› içinde KMY’si olan ve klinik/radyografik vertebra k›r›klar› ile di¤er osteoporotik k›r›klar› geçirmifl olan kiflileri veya k›r›klar› olmad›¤› halde çok düflük KMY’si olanlar› (T-skor <-3 SD) içermektedir.
Teriparatid ile yap›lm›fl en büyük çal›flma olan Neer ve ark.’n›n (25) çal›flmas›na, daha önceden vertebra k›r›¤› olan, ortalama 70 yafl›nda 1637 postmenopozal kad›n al›nm›flt›r. Ortalama 19 ay için-de teriparatid lomber BMD’yi %9,7 artt›rm›flt›r; vertebral ve
non-vertebral k›r›klar s›ras›yla %65 ve %54 olarak azalm›flt›r. PTH te-davisinin uyguland›¤› çal›flmalar 18-24 ay süreyle yap›lm›fl olup, teriparatidin nonvertebral k›r›klar üzerindeki etkinli¤inin tedavi bitiminden sonra 30 ay süreyle devam etti¤i bilinmektedir (26). Tedavi süresi 24 ay› geçmemelidir.
O
Osstteeooppoorroozzddaa MMeeddiikkaall TTeeddaavviiyyee UUyyuumm
Tüm kalça k›r›kl› hastalar kalsiyum ve D vitamini tedavisine adayd›r; çünkü kalça k›r›¤› nedeniyle hastaneye yat›fl yap›lan yafl-l› hastalar›n %50’sinde D hipovitaminozuna ba¤yafl-l› olarak sekonder hiperparatiroidizm geliflmifl oldu¤u fark edilmifltir (27). Kalça k›r›-¤› nedeniyle cerrahi tamir yap›lan ve ortopedi servisinden tabur-cu olurken kalsiyum ve D vitamini önerilen hastalar›n 6 ay sonra sadece %36,7’sinin destek tedaviye devam etti¤i gözlenmifltir (28). Kalsiyum- D vitamini tedavisine uyumu belirleyen en önem-li faktörler; taburcu olurken kalsiyum-D vitamini tedavisine ek ola-rak bisfosfonat önerilmifl olmas›, demans olmamas›, hastan›n 6 veya daha az ilaç kullan›yor olmas› ve hastan›n daha sonras› için planl› bir kontrole davet edilmifl olmas›d›r.
Osteoporoz tedavisinde yayg›n kullan›lan bisfosfonat tedavisi-ne de uyum çok düflüktür. Oral bisfosfonatlara uyumun de¤erlen-dirildi¤i 24 ayl›k bir sürede hastalar›n sadece %20’sinin tedaviye uyumlu oldu¤u gözlenmifltir. Haftal›k/ayl›k bisfosfonatlar›n kulla-n›lmas›yla uyumun artt›¤› gözlense de, uyum halen suboptimal düzeylerdedir (29).
N
Nee KKaaddaarr SSüürreeyyllee TTeeddaavvii YYaapp››llmmaall››dd››rr??
Tedavi kesildi¤i zaman görülen kemik döngüsündeki art›fl›n bü-yüklü¤ü ve belirgin bir kemik kayb›n›n olup olmamas› hastan›n yafl›-na, total kümülatif doza ve kullan›lan bisfosfonata ba¤l›d›r. Alendro-natla tedavi edilen erken postmenopozal dönemdeki kad›nlarda 1-3 y›l tedaviden sonra kemik rezorbsiyon belirleyicileri 6 ay içinde yük-selir; kemik kayb› 1-2 y›l içinde gözlenmeye bafllar. Befl y›l süreyle te-davi edilen yafll› osteoporotik kad›nlarda ise, tete-davinin b›rak›lmas›n› takiben ilk 2 y›lda KMY’de belirgin düflme ve biyokimyasal belirleyi-cilerde yükselme olmam›flt›r. Risedronat tedavisi kesildikten sonra ise KMY paterni ve kemik döngüsündeki de¤iflikliklerin alendronat tedavisi kesildikten sonra gözlenenden farkl› olaca¤› düflünülmekte-dir. Risedronat kesildikten sonra kemik döngüsü üzerindeki etkinin kayb› daha h›zl›d›r; 5-7 y›ll›k tedaviden sonra bile 12 ay içinde kemik döngüsünde belirgin art›fl ve kemik kayb› bafllar (30).
Bir sigorta veri taban›na dahil 9063 hastan›n kalça k›r›¤› riski-nin analizi en az 2 sene süreyle bisfosfonat tedavi alanlarda teda-viyi b›rakt›ktan sonra en az bir sene süreli olarak vertebra ve kalça k›r›klar›na karfl› koruma sa¤land›¤›n› göstermifltir (31). Bir y›l ilaç tatili için mant›kl› bir süre olabilir. Hatta tedavi ile T-skoru -2,5’dan daha fazla olanlar birkaç y›l süreyle kontrol alt›nda olarak tedaviyi b›rakabilir. Ancak kalça k›r›¤› geçirmifl kifliler gibi yüksek riskli grup-ta olanlar sürekli tedaviden yarar görürler. Zaten bu grup hasgrup-tada tedavi süresinin ne kadar olmas› gerekti¤i büyük bir sorun olufltur-mamaktad›r. Çünkü kalça k›r›¤› geçirmifl kiflilerin %80’i k›r›k sonra-s› 10 y›l içinde kaybedilmektedir.
S
So
on
nu
uç
çlla
arr
• K›r›k geçirmemifl ancak yüksek riskli kiflilerde osteoporoz te-davi oran› çok düflüktür.
• Kalça k›r›¤› geçirmifl kiflilerde gelecekte yeni bir osteoporo-tik k›r›k geçirme olas›l›¤› yüksektir.
• K›r›k sonras› tedavi halen çok yetersizdir.
• Osteoporoz tedavi ajanlar› k›r›klar›n engellenmesinde etkindir. • Hastalara medikal tedavi önerilse bile büyük k›sm› erken dö-nemde tedaviyi b›rak›r.
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
arr
1. Chapurlat RD,Bauer DC, Nevitt M, Stone K, Cumming SR. Incidence and risk factors for a second hip fracture in elderly women. The study of osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2003;14:130-6. 2. Yamanashi A, Yamazaki K, Kanamori M. Assessment of risk factors
for second hip fracture in Japanese elderly. Osteoporos Int 2005;16:1239-46.
3. Lönroos E, Kautiainen H, Karppi P, Hartikainen S . Incidence of second hip fractures. A population-based study. Osteoporos Int 2007;18:1279-85.
4. Kanis JA, Johnell O, De Laet C. A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk. Bone 2004;35:375-82.
5. Kamel HK, Hussain MS, Tariq S, Perry HM. Failure to diagnose and treat osteoporosis in elderly patients hospitalized with hip fracture. Am J Med 2000;109:326-8.
6. Carnevale V, Nieddu L, Romagnoli E, Bona E. Osteoporosis interven-tion in ambulatory patients with previous hip fracture: a multicentric, nationwide Italian survey. Osteoporos Int 2006;17:478-83.
7. Rozental TD, Makhni EC, Day CS, Bouxsein ML. Improving evaluation and treatment for osteoporosis following distal radius fractures JBJS 2008;90:953-61.
8. Avenell A, Gillespie WJ, Gillespie LD. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis Cochrane Database Syst Rev 2005;20;(3):CD000227.
9. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, Crouzet B, Arnaud S et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women N Engl J Med 1992;3;327:1637-42.
10. Tang BM, Eslick GD, Nowson C. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007;370:657-66.
11. Bischoff-Ferrari HA, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Effect of cholecalci-ferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2006;27;166(4):424-30.
12. Black DM, Thompson DE, Bauer DC. Fracture risk reduction with alen-dronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4118–24. 13. Iwamoto J, Sato Y, Takeda T, Matsumoto H. Hip fracture protection
by alendronate treatment in postmenopausal women with osteoporosis: a review of literature. Clin Interv Aging 2008;3:483-9. 14. Cecilia D, Jodar E, Fernandez C, Resines C . Effect of alendronate in elderly patients after low trauma hip fracture repair. Osteoporos Int 2008; Oct 28 (Epub ahead of print).
15. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;13;282(14):1344-52. 16. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG. Effect of
risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001;344:333-40.
17. Delmas PD, Recker RR, Chesnut CH 3rd, Skag A, Stakkestad JA, Emkey R et al. Daily and intermittent oral ibandronate normalize bone turnover and provide significant reduction in vertebral fracture risk: results from the BONE study. Osteoporos Int 2004;15:792-8.
18. Harris ST, Reginster JY, Harley C, Blumentals WA, Poston SA, Barr CE, et al. Risk of fracture in women treated with monthly oral ibandro-nate or weekly bisphosphoibandro-nates: The eValuation of IBandroibandro-nate Ef-ficacy (VIBE) database fracture study. Bone 2009 Jan 9. [Epub ahe-ad of print].
19. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-year zoledronic acid for treat-ment of postmenopausal osteoporosis N Engl J Med 2007;3;356(18):1809-22.
20. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD for the Horizon Recurrent Fracture Trial. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;1;357(18):1799-809. 21. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD, Reginster JA, Borgstrom F, Rizzoli R.European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int; 19(4):399-428.
22. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C. Strontium ranelate reduces the risk of non-vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816–22.
23. Reginster JY, Felsenberg D, Boonen S, Diez-Perez A, Rizzoli R. Effects of long-term strontium ranelate treatment on the risk of nonvertebral and vertebral fractures in postmenopausal osteoporosis. Arth Rheum 2008;58(6):1687-1695.
24. Seeman E, Vellas B, Benhamon C, Aquina JP. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral and vertebral fractures in women eighty years of age and older. JBMR 2006;21:1113-20.
25. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY et al . Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344:1434–41.
26. Prince R, Sipos A, Hossain A, Syversen U, Ish-Shalom S, Marcinowska E, et al. Sustained nonvertebral fragility fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment. J Bone Miner Res 2005;20:1507–13.
27. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures. Endocr Rev 2001;22:477-501.
28. Giusti A, Barone A, Razzano M, Oliveri M, Pizzonia M. Persistence with calcium and vitamin D in elderly patients with hip fracture. J Bone Miner Metab 2009;27:95-100.
29. Cramer JA, Gold DT, Silverman SL, Lewiecki EM. A systematic review of persistence and compliance with bisphosphonates for osteoporosis. Osteoporos Int 2007;18:1023-31.
30. Sebba A. Osteoporosis: how long should we treat? Curr Opin Endocrinol 2008;15:502-7.
31. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H. Risk of hip fracture after bisphosphonate discontinuation: implications for a drug holiday. Osteoporos Int 2008;19:1613-20.
