Anestezi Dergisi 2006; 14 (1): 11 - 14 Torgay ve ark: Karaci¤er transplantasyonu ve diltiazem
11 ÖZET
Amaç: Bu prospektif, randomize, kontrollü çal›flman›n amac› transplante karaci¤er greftlerinin damarlar›ndaki kan ak›m h›zlar›na perioperatif diltiazem infüzyonunun etkisini de¤erlendirmektir.
Yöntem: Canl›dan ortotopik karaci¤er transplantasyonu (OKT) yap›lm›fl 17 hasta 2 grup halinde çal›fl›ld›. Bir gruba (Grup D, n=8) postoperatif 24 saat boyunca vasküler anastomoz bittikten hemen sonra bafllanarak 1 µg-1
kg-1
dak diltiazem verildi. Ayn› dönemde kontrol grubuna (Grup K, n=9) normal salin infüzyonu yap›ld›. Demografik veriler, hemodinamik parametreler, post-operatif karaci¤er fonksiyon testleri ile vasküler anastomoz tamamland›¤›nda ve postpost-operatif ilk günde hepatik arterdeki, portal vendeki ve hepatik vendeki kan ak›m parametrelerinin Doppler ultrasonografik ölçümleri kaydedildi.
Bulgular: Demografik verilere ve postoperatif karaci¤er fonksiyon testlerine bak›ld›¤›nda gruplar birbirine benzer bulundu. Postoperatif ilk günde grup D hastalar›nda intraoperatif dönemle karfl›laflt›r›ld›¤›nda hepatik arterdeki tepe sistolik h›z % 28 artm›fl ve portal ven h›z› % 52 azalm›flt›. Grup K hastalar›nda de¤iflim ise arter h›z›nda %1.5, portal ven h›z›nda % 13 artma olarak görüldü. Tek anlaml› de¤ifliklik grup D’deki portal ven ak›m h›z›ndaki de¤ifliklikti (p<0.05).
Sonuç: Bu ön veriler, perioperatif diltiazem infüzyonunun OKT sonras›nda hepatik kan ak›m›n› de¤ifltirebilece¤ini düflündürmektedir. Ancak bu bulgular›n OKT sonras› greft vasküler komplikasyon riskini azaltma ile ilgili klinik etkileri daha genifl çal›flmalarla belirlenmelidir.
ANAHTAR KEL‹MELER:Karaci¤er transplantasyonu, diltiazem, hepatik arter komplikasyonlar›, Doppler ultrasonografi SUMMARY
CAN DILTIAZEM AFFECT BLOOD FLOW IN THE TRANSPLANTED LIVER? A PRELIMINARY REPORT
Objective: This prospective, randomized, controlled study evaluated the effects of perioperative diltiazem infusion on blood flow rates in vessels of transplanted liver grafts.
Method: Seventeen patients who underwent living-related OLT were studied in two groups. One group (Group D, n=8) re-ceived diltiazem 1 µg-1kg-1min at the end of vascular anastomosis until 24-h postoperatively. The control group (Group K, n=9)
received an infusion of normal saline for this period. Demographic data, hemodynamic parameters, postoperative liver function tests and Doppler ultrasonography measurements of blood flow parameters in the hepatic artery, portal vein, and hepatic vein (at the completion of vascular anastomosis and on postoperative day 1) were recorded.
Results: The groups were similar with respect to demographic features and postoperative liver function tests. In Group D, compared with baseline, the findings for peak systolic velocity in the hepatic artery and portal vein on postoperative day 1 revealed increases of 28% and -52%, respectively. The corresponding peak systolic velocity changes in Group C showed an increament of 1.5% and 13%, respectively. The only significant change was the decrease in portal vein flow rate in Group D (p<0.05).
Conclusion: This preliminary result suggests that perioperative diltiazem infusion may alter hepatic artery blood flow after OLT. However, the clinical implications of this finding relative to reducing the risk of graft vascular complications after OLT remain to be determined in larger studies.
KEY WORDS:Liver transplantation, diltiazem, hepatic artery complications, Doppler ultrasonography
T
TR
RA
AN
NS
SP
PL
LA
AN
NT
TE
E K
KA
AR
RA
AC
C‹‹⁄
⁄E
ER
RD
DE
E
D
D‹‹L
LT
T‹‹A
AZ
ZE
EM
M K
KA
AN
N A
AK
KIIM
MIIN
NII E
ET
TK
K‹‹L
LE
EY
YE
EB
B‹‹L
L‹‹R
R M
M‹‹?
?
E
ER
RK
KE
EN
N S
SO
ON
NU
UÇ
ÇL
LA
AR
RIIM
MIIZ
Z
A
Ad
dn
na
an
n T
TO
OR
RG
GA
AY
Y,, ‹‹c
clla
all IIfi
fiIIK
KL
LA
AR
R**,, A
Arra
as
sh
h P
P‹‹R
RA
AT
T,, S
Se
elliim
m C
CA
AN
ND
DA
AN
N,, G
Gü
ülln
na
az
z A
AR
RS
SL
LA
AN
N,,
M
Me
eh
hm
me
ett H
HA
AB
BE
ER
RA
AL
L****
Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi Anesteziyoloji, Radyoloji* ve Genel Cerrahi** Anabilim Dallar›, Ankara
G‹R‹fi
Son evre hepatik yetmezlikteki hastay› tedavi etme-nin tek yolu karaci¤er transplantasyonudur. Karaci¤er transplantasyonu kronik hastal›klara ve transplantasyo-nun kendisine ba¤l› hem hepatik hem de hepatik olma-yan morbidite riskleri tafl›r. Hepatik arter stenozu ve trombozu en önemli cerrahi komplikasyonlard›r. Stenoz daha s›k görülmekle beraber daha etkin olarak tedavi
edilebilmektedir. Ancak hepatik arter trombozunda retransplantasyona kadar gidebilecek cerrahi giriflim ge-rekebilir (1). Hepatik arter spazm› ve bu vasküler komp-likasyonlar aras›nda ne gibi bir etkileflim oldu¤u veya bu komplikasyonlar›n geliflmesinde ne kadar rol ald›¤› iyi bilinmemektedir. Koroner arter bypass greftleme cer-rahisi geçiren hastalarda yap›lan çal›flmalar greft
arter-Anestezi Dergisi 2006; 14 (1): 11 - 14 Torgay ve ark: Karaci¤er transplantasyonu ve diltiazem
12
lerde spazm›n s›kl›kla geliflece¤ini ve kalsiyum kanal blokörlerinin, özellikle diltiazemin, bu spazm› azaltabi-lece¤ini düflündürmektedir. Yeterli veri olmamas›na ra¤-men hepatik vasküler yap›larda da vazospazm görülme olas›l›¤› bulunmaktad›r. Bu çal›flma transplantasyon sonras› hepatik arter kan ak›m› üzerinde diltiazem infüz-yonunun etkisini de¤erlendirmek için yap›lm›flt›r.
HASTALAR VE YÖNTEM
Üniversite Etik Komitesi’nin onay› al›nd›ktan sonra OKT olacak 19 ASA III-IV hasta bu prospektif, rando-mize, kontrollü çal›flmaya dahil edilmifltir. Çal›flma d›fl› b›rakma kriterleri preoperatif dönemde hemodinamik dengesizlik, herhangi bir vazoaktif ajan›n kullan›m› ve mekanik ventilasyon ihtiyac› idi.
Hiçbir hastaya premedikasyon verilmedi. Tüm
hasta-larda anestezi indüksiyonu tiyopental (3-5 mg kg1),
fen-tanil (1-2 mcg kg-1) ve veküronyum (0.15 mg kg-1) ile
yap›ld›. ‹nvaziv monitorizasyondan sonra, anestezi
ida-mesi izofluran/oksijen/hava kar›fl›m› ve 0.1-0.2 mcg kg-1
dak-1dozunda intravenöz remifentanil infüzyonu ile
sa¤-land›. Tüm hastalarda operasyon boyunca standart anes-tezi ve cerrahi protokoller uyguland›.
Her hastan›n demografik verileri; organ›n kayna¤›, son evre karaci¤er hastal›¤›n›n etiyolojisi, preoperatif ve postoperatif serum aspartat aminotransferaz, alanin ami-notransferaz, total kolesterol, bilirubin seviyeleri ile protrombin ve parsiyel tromboplastin zamanlar› kayde-dildi. Tüm vasküler anastomozlar ayn› genel cerrah tara-f›ndan gerçeklefltirildi. ‹ntraoperatif olarak Sonoline
An-tares® (Siemens, Almanya) kullan›larak 9-4 MHz prob
ile Doppler ultrasonografi uyguland›. Cerrahi kavite ›l›k steril serum fizyolojik ile doldurulup prob vasküler anastomozlar›n komflulu¤una yerlefltirilerek periferik olarak karaci¤erin yüzeylerinden hepatik arterin, hepatik venin ve portal venin bas›nçlar› (tepe sistolik-diyastol sonu bas›nç) ve hepatik arterin direnç indeksleri (RI) öl-çüldü. Bu ultrason incelemesi hep ayn› radyolog taraf›n-dan standart protokole uygun olarak vasküler anasto-mozlar bitti¤inde uyguland›. ‹kinci Doppler de¤erlendir-mesi transplantasyon sonras› 12-24 saat içinde yap›ld›. ‹ki de¤erlendirme aras›nda diltiazem grubundaki
hasta-lar (n=8) 1 mcg kg-1 dak-1 h›z›nda diltiazem infüzyonu
ald›.
Tüm hastalar ameliyat sonunda ekstübe edilerek transplantasyon yo¤un bak›ma al›nd›. Ameliyat sonras› bak›mlar›, s›v› ve farmakolojik destek yönetimi yo¤un bak›m ekibi taraf›ndan gerçeklefltirildi.
Veriler Mann-Whitney U ve Wilcoxon p de¤erleri ile de¤erlendirildi ve p de¤erinin 0.05’ten küçük olmas› anlaml› olarak kabul edildi.
BULGULAR
Hastalar›n demografik verileri Tablo I’de gösteril-mifltir. Her gruptan arter anastomozlar›nda mekanik so-run olan birer hasta çal›flmadan ç›kar›lm›flt›r. Grup D’deki hastada hepatik arterin k›vr›lmas› nedeni ile re-anastomozu gerekmifl, grup K’deki hastada ise hepatik arterde stenoz saptanm›fl ve hepatik arter stenti yerleflti-rilerek baflar›l› flekilde tedavi edilmifltir. Gruplar aras›n-da postoperatif karaci¤er fonksiyon testleri benzer bu-lunmufltur (Tablo II).
Gruplar aras›nda 0. saat ve postoperatif 1. günde sis-temik kan bas›nc› ölçümleri anlaml› olarak farkl› de¤il iken, grup D’de ilk ölçümlerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda hepa-tik arterdeki tepe sistolik h›z %28 artm›fl (52.8±16.2 vs
68.2±23.5 cm s-1) ve portal ven h›z› %52 azalm›flt›r
(94.6±19.5 vs 48.8 ±23.7 cm s-1). Ayn› dönemde grup
Tablo I: Hastalar›n demografik ve operasyon verileri (Ortalama ± SD)
Grup D Grup K
Yafl (y›l) 19.2 ± 12.9 20.1 ± 15.0
Cinsiyet (E/K) 6/2 2/7
A¤›rl›k (kg) 28.9 ± 14.2 33.2 ± 10.5
Altta yatan hastal›k
Viral siroz 3 5
Wilson hastal›¤› 2 1
Kriptojenik siroz 1 1
Toksik hepatit 1 0
Budd Chiari sendromu 0 1
Kongenital hepatik fibroz 1 1
Operasyon süresi (saat) 8.6 ± 2.9 9.2 ± 3.2
‹ntraoperatif verilen
total kan miktar› (ml/kg) 83.5 ± 19.3 74.6 ± 22.5
Tablo II: Preoperatif ve postoperatif karaci¤er fonksiyon testleri (Ortalama ± SD)
Karaci¤er fonksiyon testleri Group D (n=8) Group K (n=9)
0. saat 1. gün 0. saat 1. gün
Aspartat aminotransferaz (U/L) 191±100 733±330 245±95 694±365
Alanin aminotransferaz (U/L) 230±111 616±294 321±92 509±284
Total bilirubin (mg/dL) 26.8±18.7 14.1±12.3 11.3±5 7.1±2.1
Total kolesterol (mg/dL) 102±61 95±23 102±47 95.8±23.3
Protrombin zaman› (sn) 20.6±8.1 21.2±3.9 28.6±19.1 25.9±5.1
Anestezi Dergisi 2006; 14 (1): 11 - 14 Torgay ve ark: Karaci¤er transplantasyonu ve diltiazem
13 K’deki tepe sistolik h›z›ndaki de¤ifliklikler s›ras›yla %
1.5 ve % 13 art›fl (hepatik arter 82.3±20.9 vs 83.6 ±
29.8 cm s-1; portal ven 76.5±22.2 vs 87±49.8 cm s-1)
olarak bulunmufltur.
‹ntraoperatif Doppler bulgular›m›zda tek anlaml› de-¤ifliklik Grup D’de portal ven ak›m h›z›ndaki azalmad›r (p<0.05). Her iki grup aras›ndaki hepatik arter ve hepa-tik ven ak›m parametreleri anlaml› de¤ifliklik gösterme-mektedir.
Hepatik arter h›zlar›ndaki art›fl grup D’deki 7 hasta-da ve grup K’deki 3 hastahasta-da görülmüfltür. Portal ven kan ak›m› grup D’deki 8 hastada ve grup K’deki 5 hastada normal de¤erlerine düflmüfltür. Grup D’deki 8 hastada ve grup K’deki 5 hastada RI de¤erleri normal de¤erleri-ne inmifltir.
Hiçbir hastada intraoperatif ve postoperatif çal›flma süresince anestezi ve/veya cerrahi komplikasyon ile kar-fl›lafl›lmad›. Gruplardaki hiçbir hastada hepatik arter trombozu geliflmedi.
TARTIfiMA
Hepatik arter trombozu ve stenozu karaci¤er transp-lantasyonunun en s›k rastlan›lan vasküler komplikas-yonlar›d›r. Hepatik arter trombozu insidans› % 7.4 ile % 26 aras›nda, hepatik arter stenozu insidans› ise % 5 ile % 11 aras›nda de¤iflmektedir (1). Arteriyel anastomoz ile ilgili teknik problemler haricinde di¤er risk faktörleri düflük al›c›/verici yafl oran›n›, uzam›fl cerrahi süreyi, saf-ra kaça¤›n›, zay›f bafllang›ç al›c› hepatik arter kan ak›-m›n›, pediatrik transplantasyon al›c›s›n›, artm›fl hema-tokriti, kanülasyon anormalliklerini, enfeksiyonlar›, po-zitif sitotoksik antikor uyumunu ve greft koruma
tekni-¤ini içermektedir (1,2). Literatürde rapor edilmifl hepa-tik ve portal venlerin stenoz ve/veya oklüzyonu transp-lantasyonlar›n % 1’inden azd›r (3). Bu çal›flman›n amac› bu karmafl›k durumda hepatik kan ak›m› üzerine dilti-azemin etkisini araflt›rmakt›r.
Hepatik vasküler komplikasyonlar›n patofizyolojisi multifaktöriyeldir ve hepsi de karaci¤er transplantasyo-nunun de¤iflik safhalar›nda görülebilmektedir. Greft fonksiyonu ile ilgili pek çok çal›flma yap›lan koroner ar-ter hastalar›nda inar-ternal mammaryen, gastroepiploik ve-ya radive-yal arter greftlerinde vazospazm geliflmesinin, damar›n mekanik, s›cakl›k veya farmakolojik bir uyar›-ya cevap vermesinin bir sonucu oldu¤u gösterilmifltir (4-6). Ekzojen ve endojen vazokonstriktörler vazokonst-riksiyonda ve onun ileri formu olan vazospazmda önem-lidir. Her ne kadar sodyum-nitroprussit, nitrogliserin ve dobutamin gibi vazodilatör ajanlar›n hepsi de greft fonksiyonu üzerine olumlu etkiye sahipse de hiçbiri dil-tiazem kadar etkili bulunmam›flt›r (6-9). Dildil-tiazemin ar-teriyel greft üzerindeki etkinli¤inin nedeninin mikroda-marlar üzerindeki seçici vazodilatör etkisinin sonucu olabilece¤i düflünülmüfltür (9). Böbrek transplantasyonu sonras› kalsiyum kanal blokerlerin kullan›m›n›n hem an-tihipertansif hem de vazodilatör etkileri nedeni ile greft fonksiyonunu iyilefltirdikleri ve 5 y›ll›k sa¤kal›m› art›r-d›klar› gösterilmifltir (10-13).
Karaci¤er tranplantasyonu s›ras›nda hormonal ve va-zoaktif ajanlar›n uyar›lmas›na yol açan uzam›fl iskemi süresi, koruma için kullan›lan so¤uk irrigasyon s›v›lar›, hepatorenal veya hepatopulmoner sendromlar›n varl›¤› gibi dezavantajlar›n eklenmesiyle vazospastik problem-lerde art›fl beklenebilir. Diltiazem karaci¤er transplan-Tablo III: Doppler Ultrasonografi sonuçlar› (Ortalama ± SD)
Zaman 0. saat 1. gün Fark (%)
SAB (mmHg) 101±17 113±18 11% OAB (mmHg) 72±11 83±9 15% Grup D DAB (mmHg) 61±10 66±8 8% (n=8) Hepatik arter (cm s-1) 52.8 ± 16.2 68.2 ± 23.5 28% Hepatik ven (cm s-1) 45.3± 23.6 23.62 ± 5.90 -52% Portal ven (cm s-1) 94.6 ± 19.5 48.8 ± 23.7 -51%* RI 0.72±0.07 0.63±0.04 -12.5% SAB (mmHg) 104±22 106±20 %2 OAB (mmHg) 74±15 79 ±12 7% Group K DAB (mmHg) 61±16 63±11 3% (n=9) Hepatik arter (cm s-1) 82.3±20.9 83.6 ± 29.8 1.5% Hepatik ven (cm s-1) 56.1±21.1 34.0±44.0 -39% Portal ven (cm s-1) 76.5 ± 22.2 87 ± 49.8 13% RI 0.72±0.08 0.66±0.05 -8.4%
*p<0.05, intraoperatif 0.st ölçümü ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda
Anestezi Dergisi 2006; 14 (1): 11 - 14 Torgay ve ark: Karaci¤er transplantasyonu ve diltiazem
14
tasyonunda takrolimus ve siklosporin ile etkileflimini araflt›rmak için daha önce kullan›lm›flt›r (13,14). Ancak bu çal›flmalarda hepatik kan ak›m› üzerine etkileri ince-lenmemifltir.
Hastanemiz transplantasyon protokolüne göre intra-operatif dönemde vasküler yap›lar›n anastomozlar› ta-mamland›ktan sonra Doppler ultrasonografi yap›lmakta-d›r. Amaç intraoperatif dönemde vasküler bir problemi Doppler ile h›zla saptamak ve düzeltmektir. Çal›flma-m›zda diltiazem infüzyonu yap›lan hastalar› bilmeyen ayn› radyolog taraf›ndan intraoperatif ve postoperatif iki ayr› dönemdeki hepatik arter, hepatik ven, portal ven ak›mlar›n›n ve hepatik arter kan ak›m›ndaki direnci gös-teren önemli bir parametre olan RI de¤erinin Doppler ölçümleri yap›lm›flt›r. Ölçümler sonucunda portal ven (p<0.05) ak›m h›z›nda azalma ve hepatik arter (p>0.05) kan ak›m h›z›nda ise artma saptand›. Hepatik arter kan ak›m›nda istatistiksel olarak anlaml› olmamas›na ra¤-men %28 oran›nda art›fl bulunmufltur. Tüm hastalarda yap›lan h›zl› portal kan ak›m› ölçümleri olas›l›kla erken postoperatif dönemdeki stenoz ve ödemi düflündürmek-tedir. Grup D’de portal ven ak›m›nda baflta yüksek olan ak›m h›zlar›n›n normal de¤erlere do¤ru azalmas› dilti-azemin venler üzerine yok denecek kadar az olan etkisi ile ilgili klasik bilgilerimizden farkl›d›r (15). Portal ven-de kan ak›m h›z›n›n normale düflmesi, hepatik venöz ak›mda artmaya neden olaca¤›ndan önemlidir. Yüksek RI de¤erleri her iki grupta da ikinci ölçümde normale dönmüfltür (p>0.05). ‹ntraoperatif dönem ile karfl›laflt›-r›ld›¤›nda karaci¤er kan ak›m›ndaki bu normale dönme nedeni intraparankimal direncin düflmesi olabilir. Ben-zer sonuçlar› olan deneysel bir çal›flmada diltiazem uy-gulanmas›ndan sonra portal ven ak›m›nda artma göste-rilmifltir (16). Çal›flmam›zda hiçbir hastada vasküler komplikasyona rastlanmam›flt›r.
Çal›flmam›zda iki s›n›rlay›c› etken vard›. Birinci so-run hasta say›s›n›n az olmas›d›r. Bu nedenle diltiazemin karaci¤er kan ak›m› üzerindeki olumlu etkisi rastlant›sal olabilir. ‹kinci sorun her iki gruptaki hastalarda 0. saatte sistemik kan bas›nçlar›nda fark olmamas›na ra¤men ilk hepatik arter bas›nç ölçümlerinin grup K’de daha yük-sek olmas›yd›. Bu durumun grup K’da art›fl›n az olmas›-na yol aç›p açmad›¤›n› anlamak mümkün olmam›flt›r. Bu bir bafllang›ç çal›flmas›yd› ve artan say›da hastalar›-m›z ile bu iki durumun çal›flmahastalar›-m›z üzerine etkilerini da-ha iyi de¤erlendirebilece¤imize inan›yoruz.
Bu ön veriler, perioperatif diltiazem infüzyonunun OKT sonras›nda hepatik kan ak›m›n› de¤ifltirebilece¤ini düflündürmektedir. Ancak bu bulgular›n OLT sonras› greft vasküler komplikasyon riskini azaltma ile ilgili kli-nik etkileri daha genifl çal›flmalarla belirlenmelidir.
Yaz›flma adresi: Adnan TORGAY
Baflkent Üniversitesi T›p Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dal› Boyabat sok. No: 15/2, 06670 GOP-Ankara/TÜRK‹YE Faks: (90) (312) 223 73 33 ‹fl tel: (90) (312) 212 68 68 /1172 E-posta: adnant@baskent-ank.edu.tr
KAYNAKLAR
1. Bong SK, Tae KK, Dong JJ, ve ark. Vascular complications after
living related transplantation: Evaluation with gadolinium-enhan-ced tree-dimensionel angiography. AJR 2003; 181:467.
2. Pastacaldi S, Teixeira R, Montalto P, Rolles K, Burroughs A.
He-patic artery thrombosis after orthotopic liver transplantation: A re-view of nonsurgical causes. Liver Transpl 2001; 7: 75.
3. Raby N, Karani J, Thomas S, O'Grady J, Williams R. Stenosis of
vascular anastomosis after hepatic transplantation: Treatment with balloon angioplasty. AJR 1991; 157: 167-71.
4. Acar C, Jebara VA, Portoghese M, ve ark. Revival of the radial ar-tery for coronary arar-tery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1992; 54: 652-9.
5. Sellke FW, Boyle E, Verrier ED. The pathophysiology of
vasomo-tor dysfunction. Ann Thorac Surg 1997; 64: 9-15.
6. Janelle G, Urdaneta F, Martin T, Lobato E. Effetcs of calcium choloride on grafted internal mammary artery flow after cardi-opulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anest 2000; 14: 4-8.
7. Arnaudov D, Cohen A, Zabeeda D, ve ark. Effect of systemic
va-sodilators on internal mammary flow during coronary bypass grafting. Ann Thorac Surg 1996, 62:1816-9.
8. Koski G. Internal mammary artery spasm: Is calcium the culprit?
J Cardiothorac Vasc Anest 2000; 14:1-3.
9. Zabeeda D, Medalion B, Jackbshvilli S, ve ark. Comparison of systemic vasodilators: effects on flow in internal mammary an ra-dial arteries. Ann Thorac Surg 2001, 71:138-41.
10. Nigbor DA, Lewis JB. Use of calcium antagonists in renal pati-ents: therapeutic benefit or medical malpractice? Curr Hypertens Rep 2003; 5: 430-6.
11. Baroletti SA, Gabardi S, Magee CC, Milford EL. Calcium chan-nel blockers as the treatment of choice for hypertension in renal transplant recipients: fact or fiction. Pharmacotherapy 2003; 23: 788-801.
12. Mehrens T, Thiele S, Suwelack B, Kempkes M, Hohage H. The beneficial effects of calcium channel blockers on long-term kid-ney transplant survival are independent of blood-pressure reducti-on. Clin Transplant 2000; 14: 257-61.
13. Jones TE, Morris RG. Pharmacokinetic interaction between tacro-limus and diltiazem: dose-response relationship in kidney and li-ver transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 381-8. 14. Al Edreesi M, Caille G, Dupuis C, Theroet Y, Paradis K. Safety,
tolerability, and pharmacokinetic actions of diltiazem in pediatric liver transplant recipients on cyclosporine. Liver Transpl Surg 1995; 1:383.
15. WH Frishman, EH Sonnenblick. Calcium channel blockers. In: Cardiovascular pharmacotherapeutics. WH Frishman (ed), Mc-Graw-Hill Inc, New York, 1996: 101-129.
16. Nagasawa M, Kawasaki T, Yoshimi T. Effects of calcium antago-nists on hepatic and systemic hemodynamics in awake portal hypertensive rats. J Gastroenterol 1996; 31:366-72.
