Staphylococcus aureus suşlarının kuinupristin / dalfopristin'e duyarlılıkları

Staphylococcus aureus sufllar›n›n

kuinupristin / dalfopristin'e duyarl›l›klar›(*)

(*)Bu çal›flma XII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongresi'nde (16-20 Kas›m 2005) sunulmufltur.

M. Tevfik Yavuz, Mustafa Behçet, C. Elif Öztürk, Çi¤dem Özayd›n, Demet Kaya

‹letiflim / Correspondence: Dr. M. Tevfik YAVUZ Adres / Address: Abant ‹zzet Baysal Üniversitesi Düzce T›p Fakültesi, T›bbi Mikrobiyoloji AD Konuralp 81620 DÜZCE E-mail: [email protected]

ÖZET

Bu çal›flman›n amac› klinik örneklerden izole edilen stafilokok sufllar›n›n yeni bir antibiyotik olan kuinupristin/dalfopristine (K/D) duyarl›l›klar›n› araflt›rmakt›r. Aral›k 2003 ve Mart 2005 tarihleri aras›nda Abant ‹zzet Baysal Üniversitesi (A‹BÜ) Düzce T›p Fakültesi Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvar›'nda izole edilen 100 metisiline duyarl› Staphylococcus aureus (MSSA) ve 100 metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) olmak üzere toplam 200 Staphylococcus aureus (S.aure-us) kökeninin vankomisin ve K/D' e karfl› duyarl›l›klar› araflt›r›lm›flt›r.

Antibiyotik duyarl›l›k testleri CLSI kurallar›na uygun olarak disk difüzyon metodu uygulanarak yap›lm›flt›r. MSSA sufllar›nda K/D direnci gözlenmez iken MRSA sufllar›nda 2003 y›l›nda konjunktival sürüntüden elde edilen bir sufl dirençli bulunmufltur. Tüm stafilokok sufllar› vankomisine duyarl› bulunmufltur.

Sonuç olarak S.aureus' larda özellikle son y›llarda bildirilmeye bafllanan glikopeptid direncini önlemek amac›yla K/D'nin iyi bir alternatif oluflturabilece¤i ve ülkemizde henüz klinik kullan›mda olmamas›na ra¤men dirence rastlanmas› antibiyotik kul-lan›m›nda gerekli önlemlerin al›nmas› ve bunlar›n uygulanmas›n› gündeme getirmektedir.

Anahtar kelimeler: Staphylococcus aureus, kinupristin/dalfopristin SUMMARY

The aim of this study was to investigate the susceptibility of Staphylococcus strains isolated from clinical specimens to a new streptogramin compound quinupristin/dalfopristin. A total of 200 Staphylococcus aureus strains, 100 were methicillin resis-tant (MRSA) and 100 methicillin susceptible (MRSA), isolated at Düzce Medical School Research Hospital Microbiology La-boratory were examined.

Antibiotic susceptibility tests were performed by Kirby-Bauer disc diffusion method according to CLSI recommendations. No resistant strain observed among methicillin susceptible Staphylococcus aureus strains while one methicillin resistant Staphy-lococcus aureus strain isolated from conjunctival sample in 2003 had resistance to quinupristin/dalfopristin. All strains were found to be susceptible to vancomycin.

In conclusion, quinupristin/dalfopristin can be a reasonable alternative for Staphylococcus infections in order to prevent the development of glycopeptide resistance that has been increased in recent years. However, although this drug is not on mar-ket in Turkiye, we observed a resistant strain in this study suggesting there is a need for strict regulations in selecting anti-biotics.

K

Keeyy wwoorrddss:: Staphylococcus aureus, quinupristin/dalfopristin

Susceptibilities of Staphylococcus aureus strains to

quinupristin/dalfopristin

200 sufl al›nm›flt›r. Sufllar›n izole edildikleri

ma-teryallere göre da¤›l›mlar› Tablo 1’de

görülmek-tedir.

Tür düzeyinde identifikasyon dry SPOT (Oxoid,

Birleflik Krall›k) ve API Staph (Biomerieux,

Fransa) kitleri kullan›larak yap›lm›flt›r. Metisiline

direncin saptanmas› için oksasilin 1μg (Oxoid,

Birleflik Krall›k), K/D ve vankomisin

duyarl›l›¤›-n›n saptanmas› için ise Q/D ve VA (Oxoid,

Bir-leflik Krall›k) diskleri kullan›lm›flt›r. Tüm sufllar

18-24 saatte koyun kanl› agarda (Biolab,

Maca-ristan) 37°C de üretilmifllerdir. Üreyen bakteriler

serum fizyolojik ile süspanse edilerek 0.5

McFar-land yo¤unlukta ayarlanarak Müller Hinton agar

(Biolab, Macaristan) içeren besiyerlerine

ekilmifl-tir. MRSA' larda oksasilin için inhibisyon zon

ça-p› <10 mm olan kökenler çal›flmaya al›nm›flt›r.

Zon çaplar› vankomisin için ≥15mm duyarl›, K/D

için ≤15 mm ise dirençli, 16-18 mm ise orta

dü-zey duyarl›, ≥19 mm ise duyarl› olarak

de¤erlen-dirilmifltir. Kontrol bakterisi olarak ATCC 29213

kullan›lan çal›flmada tüm sonuçlar CLSI

kriterle-rine uygun olarak de¤erlendirilmifltir (11).

niyle de tedavisi güç olabilen bir

mikroorganiz-mad›r (1).

Metisiline direnç hem koagülaz negatif

stafilo-koklar, hem de S. aureus'ta saptanm›flt›r. MRSA

kökenlerinin ço¤u ayn› zamanda eritromisin,

se-falosporinler, imipenem, tetrasiklin, klindamisin,

aminoglikozidler ve mupirosin gibi topik

ajanla-ra dirençlidirler (2).

Flourokinolonlara da direnç görülmekte ve

teda-vide vankomisin tek seçenek olarak kalmaktad›r

(3,4). Son y›llarda enterokok ve stafilokok gibi

Gram pozitif mikroorganizmalarda vankomisin

di-rencinin geliflmesinden dolay› da tedavide

sorun-lar ortaya ç›kmaya bafllam›flt›r (5).

Stafilokok infeksiyonlar›n›n tedavisinde en

önem-li konu metisiönem-lin direncidir. Metisiönem-line dirençönem-li

stafilokoklar›n beta laktamlara dirençli olmas› bu

kökenler ile oluflan infeksiyonlar›n tedavisinde

glikopeptitlere alternatif olabilecek yeni

antimik-robik aray›fllar›n› gündeme getirmifltir (6).

Kuinupristin/Dalfopristin (K/D), % 30

kuinupris-tin (Streptogramin B), %70 dalfopriskuinupris-tin

(streptog-ramin A) içeren, Gram pozitif bakterilere etkili

pristinamycin kaynakl›

makrolid-linkozamid-strep-togramin grubu yeni bir antibiyotiktir (7-8-9-10).

K/D birleflimi stafilokoklar ve di¤er Gram

pozi-tif bakterilere karfl› sinerjistik in-vitro

antibakte-riyel aktivite göstermektedir. Dalfopristin protein

sentezini erken dönemde bloke ederken kinupristin

geç dönemi inhibe etmektedir. Araflt›rmalar bu

bir-leflimin MRSA kökenlerine karfl› kinolon ve

metisi-lin direncine ba¤l› olmadan % 90'›n üzerinde aktif

oldu¤unu göstermektedir. K/D, MRSA kökenleri

üzerine bakterisidal aktivitesi de¤iflkendir (9).

Bu çal›flmada amaç, A‹BÜ Düzce T›p Fakültesi

Hastanesine baflvuran hastalardan izole edilen S.

aureus sufllar›n›n kuinupristin/dalfopristin'e karfl›

in vitro duyarl›klar›n› belirlemektir.

Yara, apse Kan ‹drar Burun Solunum yolu Genital ak›nt› Plevra mayi Periton mayi konjunktiva Di¤er Toplam n % n % MSSA MRSA 32 32 20 20 18 18 6 6 6 6 6 6 3 3 - -- -9 9 100 100 36 36 25 25 16 16 - -7 7 4 4 - -3 3 3 3 6 6 100 100 Materyal

BULGULAR

Çal›flmaya al›nan 2003-2004 y›llar›nda izole edilen

sufllar›n tümü vankomisin ve K/D’e duyarl› iken

2003 y›l›nda konjunktival sürüntüden izole edilen

bir MRSA suflu K/D’e dirençli bulunmufltur.

TARTIfiMA

1940'l› y›llarda hastane kaynakl› stafilokoklar›n

%40'› penisiline dirençli iken oran 1970'lerde

%85'e ç›km›flt›r. Günümüzde ise hemen hemen

tamam› penisiline dirençlidir. Stafilokoklarda

pe-nisilinaz üretiminin saptanmas›ndan sonra bu

en-zime dirençli anti-stafilokokkal penisilinler

(meti-silin, oksasilin) gelifltirilmifl ancak 1970'li

y›llar-dan itibaren metisiline de direnç görülmeye

bafl-lanm›flt›r. Metisiline direnç hem koagülaz negatif

stafilokoklarda hem de S.aureus'ta görülür(12).

Ülkeden ülkeye de¤iflmekle beraber yap›lan

sür-veyans çal›flmalar›nda MRSA prevelans›n›n

gittik-çe artt›¤›n› göstermektedir (13,14,15). Son

y›llar-da ülkemizde farkl› bölgelerde yap›lan

çal›flma-larda hastanelerde izole edilen sufllar›nda

metisi-line dirençi %30-90 aras›nda de¤iflmektedir.

Me-tisiline dirençinin klinikteki önemi,

metisilin-di-rençli kökenlerin ayn› zamanda eritromisin,

sefa-losporinler, karbapenemler, tetrasiklin,

klindami-sin, aminoglikozid, kinolonlar gibi birçok

antibi-yoti¤e de direnç göstermesidir(12).

Baflta hastane infeksiyonlar› olmak üzere Gram

pozitif mikroorganizmalarla oluflan infeksiyonlar›n

artm›fl olmas› ve beraberinde gelen çogul

antibiyotik direnci vankomisini bu infeksiyonlar

için seçilen ilk tercih haline getirmifltir (5,16,17).

Bu çal›flmada oldu¤u gibi pekçok çal›flmada

van-komisine direnç gözlenmemifltir (18).

Ne yaz›k ki vankomisine orta duyarl› S.aureus ilk

kez 1997'de, vankomisine dirençli ilk S.aureus da

2002 y›l›nda tan›mlanm›flt›r. Henüz sporadik

va-kalar olmas›na karfl›n gelecekte stafilokok

sufllar›nda glikopeptid direncinin de

yayg›nlaflma-s› tedaviyi daha da güçlefltirecektir. Glikopeptid

dirençli stafilokok infeksiyonlar› için yeni

kulla-n›ma giren K/D veya oxazolidinon grubu

antibi-yotikler umut vaat etmektedir(12).

Sinerjistik etkisinden dolay› ciddi stafilokok

infek-siyonlardan beta laktamlar ve vankomisin

aminog-likozidlerle kombine olarak kullan›lmaktad›r.

An-cak artan yüksek doz aminoglikozid direnci bu

kombinasyonun tedavide baflar› oran›n›

engelle-mektedir (19). K/D çoklu direnç gösteren

S.aure-us izolatlar›na karfl› vankomisine eflde¤er oranda

mükemmel bir aktivite gösteren yeni

antimikrobi-yal ilaçlardan birisidir. Eritromisine dirençli MRSA

infeksiyonlar›n›n tedavisinde K/D, bakterisidal

ak-tivitesi bask›lanmas›na ra¤men hala en önemli

se-çeneklerden birisidir (20).

Gram pozitif mikroorganizmalarda K/D direnci

ile ilgili olarak dünya çap›nda çok say›da çok

sa-y›da çal›flma yap›lm›fl % 0-%31 aras›nda direnç

oranlar› bildirilmifltir (5,21,22,23,24,25,26). Kim

ve ark.'n›n (25) Kore'de yapt›¤› çal›flmada 243

MSSA ve 439 MRSA olmak üzere toplam 682

S.aureus kökeninde K/D direncine

rastlanamam›fl-lard›r. Luh ve ark.'› (5) Taiwan'da yapt›¤›

ça-l›flmada MRSA'lar için bu direnci %31 olarak

bildirmifllerdir.

Ülkemizde yap›lan çal›flmalarda Baysallar ve ark.

(26) MRSA için K/D direncini %1, Tünger ve ark.

(27) %2.3 olarak bildirirken, K›l›ç ve ark. (28)

renç saptamam›fllard›r. Çal›flmam›zda MSSA için

di-renç gözlenmez iken, MRSA için %1'lik didi-renç

ora-n› ülkemizde yap›lan çal›flma sonuçlar›yla uyumlu

görülmektedir.

Bu çal›flma sonucunda K/D'in glikopeptitlere iyi

bir alternatif olabilece¤i kan›s›nday›z. Ancak

ül-kemizde henüz kullan›ma girmeyen bu

antibiyo-ti¤e karfl› direnç görülmesi dikkat çekicidir.

K/D vankomisin S(%) R(%) S(%) R(%) MSSA MRSA 100 0 100 0 99 1 100 0 Antibiyotik

Tablo 2. MRSA ve MSSA sufllar›n›n K/D ve glikopeptitlere duyarl›l›klar›

K/D: Kuinupristin/Dalfopristin S: Duyarl›

3. Johnston BL:Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a cause of community- acquired pneumonia-a critical rewiew. Semin Respir Infect 1994; 9:199-206.

4. Sanders CC, Sanders WE Jr, Thomson KS: Fluoroquino-lone resistance in staphylococci: new challenges. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14(Suppl 1): 6-11.

5. Luh KT, Hsueh PR, Teng LJ, et al: Quinupristin-dalfop-ristin resistance among gram- positive bacteria in Taiwan. Antimicrob Chemother 2000; 44:3374-80.

6. Waldogel FA: Staphylococcus aureus (Including toxic shock syndrome). In: Mandell GL, Benett J.E, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 4 th ed , New York: Churchill Livingstore, 1995; 1754-77.

7. S.J. Rehm, D.R. Graham, L. Srinath, P. Prokocimer, M.P. Richard and G.H. Talbot: Successful administration of qui-nupristin/dalfopristin in the outpatient setting. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 639-645.

8. R.R. Reinert, C. von Eiff, M. Kresken et al: Nationwide German multicenter study on prevalence of antibiotic resis-tance in streptococcal blood isolates from neutropenic pati-ents and comparative in vitro activities of quinupristin-dal-fopristin and eight other antimicrobials. J Clin Microbiol 2001; 39: 1928-1931.

9. P.C. Fuchs, A.L. Barry and S.D. Brown: Bactericidal ac-tivity of quinupristin/dalfopristin against Staphylococcus aure-us: clindamycin susceptibility as a surrogate indicator. Anti-microb Agents Chemother 2000; 44: 2880-2882.

10. R.E. Reese, R.F. Betts and B. Gumustop: Vancomycin, linezolid, and quinupristin/dalfopristin. In: Handbook of anti-biotics (3rd ed ed.),, Lippincott Williams and Wilkins, Phi-ledelphia 2000; 503-520.

11. National Comittee for Clinical Laboratory Standards: Per-formance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Eighth Informational Supplement. NCCLS Document M100-S8. Villanova, PA:nccls (2000).

12. Demirtürk N, Demirdal T: Antibiyotiklerde direnç soru-nu. Kocatepe T›p Derg 2004; 5:2.

13. Pfaller, M. A, R. N. Jones, G. V. Doern, H. S. Sader, K. C. Kugler, M. L. Beach, et al: Survey of blood stream infections attributable to gram-positive cocci: frequency of oc-currence and antimicrobial susceptibility of isolates collected in 1997 in the United States, Canada, and Latin America from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Di-agn Microbiol Infect Dis 1997; 33:283-297.

14. Santos Sanches, I. S., R. Mato, H. de Lancastre, A. To-masz, et al: Patterns of multidrug resistance among methicil-lin-resistant hospital isolates of coagulase-positive and coagu-lase-negative staphylococci collected in the international mul-ticenter study RESIST in 1997 and 1998. Microb Drug

Re-vitro effectiveness of quinupristin/dalfopristin against Staph-ylococcus aureus strains. Int J Antimicrob Agents 2003; 21:493-5.

17. Teng LJ, Hsueh PR, Chen YC, Ho SW, Luh KT: An-timicrobial susceptibility of viridans group streptococci in Taiwan with an emphasis on the high rates of resistance to penicilin and macrolides in Streptococcus oralis. J Antimic-rob Chemother 1998; 41:621-7.

18. Talay Sar›bafl B, Hoflgör Limoncu M: Metisiline direnç-li Stafilococcus aureus kökenlerinde vankomisin direncinin araflt›r›lmas›. ‹nfek Derg 2005; 19:339-344.

19. Lowy,F.D: Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med 1998; 339:520-532.

20. Entenza, J.M.,H.Drugeon, M.P.Glauser, and P. Moreillon: Treatment of experimental endocarditis due to erythromycin-susceptible or-resistant methicillin -resistant Staphylococcus aureus with RP 59500. Antimicrob Agents Chemother, 1995; 39:1419-1424.

21. Ishikawa K, Hayakawa S, Katayama T, et al: Epidemi-ological study of vancomycin-resistant enterococcus isolated from asingle medical university hospital in Japan. J Infect Chemother 2001; 7:163-8.

22. Jones RN, BallowCH, Biedenbach DJ, Deinhart JA, Schen-tag JJ: Antimicrobial activity of quinupristin-dalfopristin (RP 59500 Synercid) tested against over 28,000 recent clinical isolates from 200 medical centers in the United States and Ca-nada. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31:437-51.

23. Rybac MJ, Hershberger E, Moldovan T, Grucz RG: In vitro activities of daptomycin, vancomycin,linezolid and qui-nupristin-dalfopristin against staphylococci and enterococci, including vancomycin-intermediate and resistant strains. Anti-microb. Agents Chemother 2000; 44:1062-6.

24. Abb J: In vitro activity of linezolid, quinupristin-dalfop-ristin, vancomycin, teicoplanin, moxifloxacin and mupirocin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus: compara-tive evaluation by the Etest and a broth microdilution met-hod. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43:319-21.

25. Hong Bin Kim, Hee-Chang Jang, Hee Jung Nam, Yeong Seon Lee, Bong Su Kim, Wan Beom Park, Ki Deok Lee, Young Joo Choi, Sang Won Park, Myoung-don Oh, Eui-Chong Kim, and Kang Won Choe. In Vitro Activities of 28 Antimicrobial Agents against Staphylococcus aureus isolates from Tertiary-Care Hospitals in Korea: a Nationwide Survey Antimicrobial Agents Chemothe, 2004; 48: 1124-1127. 26. Baysallar M, Kiliç A, Aydogan H, Cilli F, Doganci L: Linezolid and quinupristin/dalfopristin resistance in vancomy-cin-resistant enterococci and methicillin-resistant Staphylococ-cus aureus prior to clinical use in Turkey. Int J Antimicrob Agents 2004; 23:510-2. Erratum in: Int J Antimicrob Agents

27. Tünger A, Aydemir fi, Uluer S ve Cilli F: In vitro ac-tivity of linezolid & quinupristin/dalfopristin against Gram-positive cocci, Indian J Med Res 2004; 546-552.

28. K›l›ç A, fiener K, Baysallar M ve Do¤anc› L: Nosoko-miyal metisiline dirençli Staphylococcus aureus kökenlerine karfl› çeflitli florokinolonlar kinupristin-dalfopristin ve linezo-lidin in vitro etkinli¤inin araflt›r›lmas› [P-014]. XXXI. Türk Mikrobiyoloji Kongresi Kitab›, 2004; 271.