T.C
D CLE ÜN VERS TES
TIP FAKÜLTES
Ç HASTALIKLARI ANAB L M DALI
Dekompanse karaci er sirozlu hastalarda 6 ve 12 ayl k sürviyi
predikte etmede MELD, delta MELD ve Child skorlama
sistemlerinin kar la t r lmas : Prospektif klinik çal ma
Dr. Abbas Zülfüo ullar
UZMANLIK TEZ
TEZ YÖNET C S
Doç. Dr. Kendal Yalç n
TE EKKÜR
ç hastal klar ihtisas e itimim süresince bana çal ma evki veren ve yeti memde büyük emekleri olan, bilgi ve tecrübelerinden faydaland m, kendileriyle çal maktan k vanç duydu um ve her zaman örnek ald m sayg de er hocalar m, Rektörümüz Prof. Dr. Fikri CANORUÇ ve ç Hastal klar A.B.D. ba kan m z Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜO LU ba ta olmak üzere, bütün de erli ö retim üyelerine te ekkür eder, sayg lar m sunar m.
htisas e itimimde büyük eme i geçen sayg de er Prof. Dr. Halil DE ERTEK N hocama te ekkür eder, sayg lar m sunar m.
Tezimi olu turmamda büyük eme i geçen tez dan man m ç Hastal klar Gastroenteroloji Bilim Dal ö retim üyelerinden Doç. Dr. Kendal YALÇIN hocama te ekkürleri borç bilirim. Katk lar n esirgemeyen biyoistatistik bölüm ba kan Prof. Dr. Yusuf ÇEL K hocama te ekkür eder sayg lar m sunar m.
Rotasyon e itimim s ras nda bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D., Enfeksiyon Hastal klar ve Mikrobiyoloji A.B.D., Gö üs Hastal klar ve Tüberküloz A.B.D. ve Biyokimya A.B.D. ba kanlar na ve de erli ö retim üyelerine ve tezimin yap m a amas nda yard mlar n benden esirgemeyen Merkez ve Hematoloji laboratuarlar n n de erli çal anlar na te ekkürlerimi sunar m.
Birlikte çal maktan onur duydu um tüm asistan arkada lar ma ve ç Hastal klar A.B.D. çal anlar na te ekkürlerimi sunar m.
Deste ini hiçbir zaman benden esirgemeyen aileme, de erli e im Belgin Zülfüo ullar na ve gösterdikleri olgun, sab rl davran lar ndan dolay o ullar m Eren e ve Umut a sonsuz te ekkürlerimi sunuyorum.
Ç NDEK LER Sayfa Te ekkür . ...1 çindekiler ...2 Simgeler ve k saltmalar ... ... ...3 ekiller ...4 Tablolar ...5 Özet ... ...6 Summary ...7 Giri ve Amaç ...8 Genel Bilgiler ...9 Karaci er Sirozu .. ...9 Tan m ...9 Prevalans .. ...9 S n flama .. ...9 Patogenez .. ...11 Klinik Bulgular . ... 8 Semptomlar ... ...18 Fizik Bulgular ...20 Tan ...21 Prognoz ...26 Komplikasyonlar ...28 Tedavi...41 GereçveYöntem .. . ...47 Bulgular ...49 Tart maveSonuç ....56 Kaynaklar ...60
S MGELER VE KISALTMALAR
AAA : Aromatik aminoasitler ALP : Alkalen Fosfataz BOS : Beyin omurilik s v s CRP : C-reaktif protein
EGF : Epidermal growth factor GFH : Glomerüler filitrasyon h z GGT : Gama glutamil transpeptidaz G S : Gastrointestinal Sistem
GM-CSF : Granülosit-makrofaj uyar c faktör GÖV : Gastroözefagial varis
HBV : Hepatit B virüsü HCV : Hepatit C virüsü
HGF : Hibridoma büyüme faktörü HRS : Hepatorenal sendrom
IL : nterlökin
INF : nterferon
MMP 2 :Matrix metalloproteinaz 2
MHC : Majör histolojik uyumluluk kompleksi MNB : Monomikrobial non-nötrositik bakterasit PBS : Primer bilier siroz
PDGF : Platelet-derived growth factor PG E2 : Prostaglandin E2
PHT : Portal hipertansiyon PMNL : Polimorfonükleer lökosit PTZ : Protrombin zaman
SAAG : Serum-asit-albumin gradiyenti SBP : Spontan bakteriyel peritonit TGF- 1 : Transforming growth factor beta1 TNF : Tümör nekroz faktörü
UNOS :Amerikan organ payla m sistemi
EK LLER
Sayfa ekil 1. Makronodüler siroz makroskopik görünüm ve histolojik kesit 10
ekil 2. Mikronodüler siroz makroskopik görünüm ve fotomikrografik kesit 10
ekil 3. 6. ayda MELD/ay, inisyal MELD ve CTP skoru aras nda ROC e risi
kullan larak mortalite prediksiyonunun kar la t r lmas 59
ekil 4. 12. ayda MELD/ay, inisyal MELD ve CTP skoru aras nda ROC e risi
kullan larak mortalite prediksiyonunun kar la t r lmas ...60
TABLOLAR
Sayfa Tablo 1. Modifiye Child-Turcoutte-Pugh Skoru ...26
Tablo 2 Ensefalopatinin klinik evrelemesi 36
Tablo 3.Hepatorenal sendrom majör tan kriterleri ...39
Tablo 4. Hepatorenal sendrom minör tan kriterleri ...39
Tablo 5. Tüm hastalar n (n=81) demografik ve klinik bulgular ...51
Tablo 6: Tüm hastalar n etyolojik da l m ...51
Tablo 7: Tüm hastalar n inisiyal MELD, MELD/ay ve CTP skorlar ...52
Tablo 8: 3. ayda MELD skoru art için risk faktörlerinin ..analizi...52
Tablo 9: 6. ve 12. ayda inisyal MELD ve CTP skorlar aras nda ölümü
kar la t rma...53
ÖZET
Giri ve amaç: Sirozlu hastalarda hastal n iddetini ve prognozunu belirlemede ba ta Child-Turcotte-Pugh sistemi olmak üzere pek çok skorlama sistemi kullan lmaktad r. Bunlardan özellikle MELD skorlama sistemi karaci er transplantasyonu bekleyen sirotik hastalarda daha s k kullan lmaya ba lanm t r. Bu çal mada dekompanse sirotik hastalarda bu skorlama sistemlerinin kar la t r lmas ve prognozu predikte etme yeteneklerinin incelenmesi amaçlanm t r. Ayr ca bu skorlama sistemleri ile ili kili olabilecek faktörlerinin korelasyonunun da ara t r lmas amaçlanm t r.
Gereç ve yöntem: Çal maya Ocak 2006 ile Ocak 2008 tarihleri aras nda de i ik
etyolojilere sahip dekompanse karaci er sirozlu toplam 81 hasta al nd . Tüm hastalara siroz tan s klinik, laboratuar ve radyolojik bulgulara dayal olarak konuldu. Hastalar ya ayan, ex olan ve karaci er nakline giden hastalar olmak üzere 3 gruba ayr ld . Çal man n sonlan m noktas ölüm veya transplantasyon olarak belirlendi. statiksel olarak chi-square test, Mann-Whitney U testi, Kruskal-Wallis testi, ROC analizi, lojistik regresyon analizi ve Kaplan - Maier sürvi analiz testleri uyguland .
Bulgular: Çal maya al nan 81 hastan n 26 s (%32) kad n, 55 i (%68) erkek,
ortalama ya 54.5±14.05 idi. 9 hastaya takip sürecinde karaci er nakli yap ld . Hastalar n 41 i takip s ras nda ex oldu. 3. ayda MELD skoru art ile ili kili faktörler; serum albumininin 3 olmas (p=0.039), hepatorenal sendrom (p=0.014), inisyal MELD skorunun >10 olmas (p=0.011), Child-Turcotte-Pugh skorunun >10 olmas (p=0.026) ve kötü beslenme (p=0.037) idi. ROC e risi kullan ld nda 6.ayda mortaliteyi en iyi predikte eden faktörlerin inisyal MELD skoru (p=0.035) ve Child-Turcotte-Pugh skoru (p=0.032) oldu u saptand . ROC e risi kullan ld nda yine 12. ayda da mortaliteyi en iyi predikte eden faktörlerin inisyal MELD skoru (p=0.046) ve Child-Turcotte-Pugh skoru (p=0.006) oldu u saptand . Ayr ca hem 6 hem de 12. aylarda MELD/ay skorunun anlaml prediktif de ere sahip oldu u saptand .
Sonuç: Sonuç olarak artm MELD skoru ile albumin dü üklü ü, inisyal MELD ve
Child-Turcotte-Pugh skorunun yüksekli i ve hepatorenal sendromun varl aras nda korelasyon mevcuttur. MELD ilerlemi karaci er sirozlu hastalarda orta vadede klinik sonuçlar tahmin etmede inisyal MELD veya Child-Turcotte-Pugh skorundan
daha üstündür. Bu bulgular dekompanse sirotik hastalar n takibinde ve pre-transplantasyon de erlendirmelerinde önemli olabilir.
Anahtar kelimeler: Child-Turcotte-Pugh; karaci er sirozu; MELD; MELD
SUMMARY
Intrduction/Aims: A large number of scoring systems, mainly Child-Turcotte-Pugh,
have been used in order to determine severity and prognosis of patients with cirrhosis. In all these, especially MELD scor ng system has been used more often in cirrhotic patients awaiting for liver transplantation. In this sudy, it was aimed to compare these scoring systems in decompansated cirrhotic patients and investigate their predictive value on prognosis. It was also aimed to determine correlation factors related to these scoring systems.
Materials and method: The study was carried out with 81 patients who had
decompansated liver cirrhosis with different etiologies between January 2006 and January 2008. All the patients were diagnosed with cirrhosis depending on clinic, laboratuary and radiologic findings.The patients were categorised into three groups as alive, dead and those going on to liver transplantation. The end point of the study was determined as death or transplantation. Statistically Chi-square test, Mann-Whitney U Test, Krukal-Wallis test, ROC analysis, logistic regression analysis and Kaplan Maier survi analysis tests were applied.
Results: 26 of 81 patients were female (32%), 55 (%68) of them were male and their
mean age was 54.5 14.05. Liver transplantation was applied to 9 patients. 41 patients died during follow-up. Factors realted to MELD score increasement in the third month were; serum album n 3(p= 0.039), presence of hepatorenal sendrom (p=0.014), level of initial MELD score (p=0.011), Child-Turcotte-Pugh score 10 p=0.026 , poor malnutrition (p=0.037). When ROC line was used; initial MELD score (p=0.035) and Child-Turcotte-Pugh scores were established as the best predictor factors of mortality in the sixth month. When ROC line was used in the twelfth month, initial MELD score (p=0.046) and Child-Turcotte-Pugh scores were again established as the best predictors of mortality. Either in the sixth or twelfth months, MELD months scores had significant predictor values.
Conclusion: In conclusion, there is correlation between increaed MELD score and
decreaed albumin level, initial MELD, and Child-Turcoote Pugh high scores and the presence of hepatorenal syndrome. MELD is more reliable than initial MELD or Child-Turcotte-Pugh scores for estimating the clinical results in middle average in
patients with liver cirrhosis patients. These results may be valuable in follow-up and pretransplant investigation of decompansated patients with liver cirrhosis.
G R VE AMAÇ
Karaci er sirozu, karaci er yap s nda; diffuz olarak hepatosellüler nekroz, rejenerasyon, nodüler olu um, bozulmu intrahepatik dola m ve artm fibrozisi ile karakte-rize, kronik, çe itli sosyoekonomik problemler olu turan, ciddi bir hastal kt r [1].
Karaci er nakli, dekompanse karaci er sirozuna sahip hastalar için tek kesin tedavi olmas na ra men, karaci er nakli için s rada bekleyen hasta say s potansiyel karaci er donörlerinin say s n n çok üstündedir. Bunun sonucu olarak, bekleme listesindeyken veya zamanla hastal n ilerlemesinden dolay listeden ç kar ld için ölen hasta say s ABD de, Avrupa da ve MELD modelini kullanan ülkelerde gittikçe artmaktad r [2].
Donör karaci erler, hastalara bu bozuklu a yol açan hastal n a rl na göre verilmektedir ve Amerikan Organ Payla m Sistemi(UNOS), nakil için bekleme s ras nda olan yeti kin hastalara öncelik tan mak için Child-Turcotte-Pugh skorlamas ndan son dönem karaci er hastal (MELD) modeline geçi yapm t r [3]. ABD de birden fazla merkezde yap lan ara t malar MELD skorlama sisteminin 3 ayl k ya am süresi tahmini yap lmas konusunda Child-Turcotte-Pugh skorlama sisteminde daha do ru sonuçlar verdi ini ortaya koymu tur [4] . MELD skorlama sistemi, donör karaci eri tahsisinde yayg n kriter olmu tur [5]. Bütün bunlardanda önemlisi, MELD kullan m n n, sonuç tahmini aç s ndan Child-Turcotte-Pugh sisteminden daha iyi bir tahmin ortaya koydu u görülmü tür [6]. Süreç içerisinde ortaya ç kan sirozla ba lant l komplikasyonlar n prognostik bir tahmin belirleyici olarak kullan lmas n n yan s ra, MELD skorunun zaman içerisinde de i mesinin ( MELD), bir sefere mahsus elde edilen MELD skoruna oranla karaci er nakli bekleyen siroz hastalar için daha do ru hayatta kalma tahmini yap lmas n sa lad n gösteren ara t rmalarda mevcuttur [7].
Bizim bu çal madaki amac m z inisyal MELD, MELD ve Child-Turcote-Pugh skorlar n n prediktif de erlerinin olup olmad n ara t rmakt r.
GENEL B LG LER KARAC ER S ROZU:
Karaci er sirozu önemli ölüm nedenlerinden birisidir. Sebep, Bat Avrupa ve Kuzey Amerikada ço unlukla alkol tüketiminin fazla olmas iken, dünyan n di er birçok bölgesinde ise önemli bir toplum sa l problemi olan viral hepatitlerdir. HBV ve HCV ye ba l olarak geli en kronik karaci er hastal nedeni ile ülkemizde de karaci er sirozu önemli bir mortalite ve morbidite kayna d r.
TANIM:
Karaci er sirozu, karaci er yap s nda; diffuz olarak hepatosellüler nekroz, rejenerasyon, nodüler olu um, bozulmu intrahepatik dola m ve artm fibrozisi ile karakte-rize, kronik, çe itli sosyoekonomik problemler olu turan, ciddi bir hastal kt r [1]. Günümüze kadar fibrozisin irreversibl oldu u bilinmekte iken, yeni yap lan çal malara göre belki de KC fibrozisinin reversibl olabilece ine ait veriler mevcuttur [8] .
PREVALANS:
Kronik viral hepatitlerin neden oldu u siroz olgular na ait sa l kl prevalans verileri vermek zordur. Di er sebeplere ba l meydana gelen siroz için prevalans oranlar ise öyledir: Alkolik siroz; 3000/106 (Fransa), alfa 1 antitripsin eksikli ine ba l siroz; 120/106 ( skandinavya) , hemokromatoza ba l siroz; 1000/106, kriptojenik siroz; 700/106, primer biliyer siroz; 90/106, Wilson hastal ; 5/106 d r. Genel olarak siroz s kl 200 300 / 105 ki idir. Prevalanstaki co rafik farkl l klar alkol tüketiminin yayg nl ve viral enfeksiyon s kl na ba l d r [9]
SINIFLAMA:
Karaci er sirozu morfolojik özelliklerine, fonksiyonel durumuna, klinik evresine ve etyolojisine göre s n fland r labilir. Günümüzde klinik uygulamalarda etyolojik ve klinik evreye göre s n flama daha çok kullan lmaktad r.
MORFOLOJ K:
Karaci er sirozu karaci erin makroskopik görünümüne ve olu an nodüllerin özelliklerine göre; makronodüler, mikronodüler ve mikst olmak üzere üç morfolojik tip olarak tan mlan r. Bu morfolojik tiplerin özellikleri ise öyledir:
1-Makronodüler siroz: De i ik çaptaki nodül ve septalarla karekterize olup, baz nodüllerin çap 5 cm ye ula abilir. Septumlar genellikle kal nd r. Postnekrotik siroz (kronik viral hepatitlere ba l ) bu gruba girer.
ekil.1 Makronodüler siroz makroskopik görünüm ve histolojik kesit (trikrom boyas )
2-Mikronodüler siroz: Bir cm den küçük, e it çaptaki ufak nodüllerin aras nda muntazam görünümlü, ince septumlar ile karekterizedir. Alkolik siroz bu gruba girer.
ekil. 2 Mikronodüler siroz makroskopik görünüm ve fotomikrografik kesit
3-Mikstnodüler siroz: Sirotik karaci erlerin büyük k sm bu gruba girer, makro ve mikronodüler tipin özellikleri birlikte gözlenir.
FONS YONEL 1-Aktif 2- naktif KL N K EVREYE GÖRE 1-Kompanse 2-Dekompanse ETYOLOJ K 1-Viral hepatitler 2-Alkol
3-Metabolik hastal klar:
Hemokromatoz, Wilson hastal , -1 Antitripsin eksikli i, Tip 4 Glikojenoz, Galaktozemi, Konjenital tirozinoz, Non-alkolik steatohepatit, Kistik fibroz, Porfiriler, A hipervitaminozu ve intestinal by-pass.
4-Uzam kolestaz
5-Hepatik venöz ak m obtrüksiyonu:
Venooklusif hastal k, Budd-Chiari sendromu ve konstriktif perikardit. 6-Bozulmu immünite (otoimmun hepatit)
7-Toksinler (Metotreksat, amiodaron) 8-Hindistan çocukluk ça sirozu 9-Olas nedenler:
Malnutrisyon, infeksiyon, yenido an sifilizi, tüberküloz (Tbc), brusella ve sarkoidoz.
10-Kriptojenik siroz:
Etyolojisi bilinmeyen heterojen bir gruptur. ngilterede s kl % 5 10 oran ndad r. Laboratuar olanaklar ndaki iyile meye ba l olarak, bu hastalar n önemli bir k sm post-hepatik ve otoimmün gruba girmi tir. Bir k sm ndan ise non-alkolik hepatosteatoz sorumlu olabilir [10]. Bat ülkelerinde karaci er sirozuna yol açan en önemli neden alkol iken, ortado u ve bu ku akta yer alan ülkemizde ise ba l ca neden viral hepatitlerdir [11].
PATOGENEZ
Fibrozis, ekstrasellüler matriks veya skar dokusu ile çevrelenmi hasarl bölgelerde yara iyile mesine cevapt r. Altta yatan karaci er hastal n n sebebine ve konakç faktörlere k smen ba l olarak de i en derecelerde kronik karaci er parankim hasarl hastalar n tümünde geli ir.
Ancak sebebi bilinmemekle birlikte akut fulminant hepatit gibi kendi kendini s n rlayan hasara sahip olan hastalarda a r miktarda fibrogenic uyar lara ra men kronik hasar devam etmedikçe fibrozis geli mez.
Hepatik skar n bile imi hasar n sebebine bak lmaks z n biribirine benzer. Üstelik hepatik fibrozis deri akci er ve böbrek gibi di er dokularda birçok hücre tipinin ve mediatorlerin kat ld yara iyile mesi için bir model te kil eder. Fibrozis alkol veya viral infeksiyonlarla olu an kronik inflamatuvar karaci er hastal nda hasar n en iddetli
oldu u bölgelerde en erken ba lar. Örne in, pericentral hasar alkolik hepatitin belirleyicisidir. Pericentral fibrozisin geli mesi panlobuler siroza ilerlemenin muhtemel erken bir habercisidir.
Fibrozis geli mesi, devam eden kronik hasarlarda aylar, y llar al r. Ancak adultlarda bunun iki istisnas mevcut olup bunlar veno oclusive hastal k ve mekanik biliyer obstrüksiyondur ve her iki durumda da fibrozis çok h zl geli ir.
Fibrozis ba lang ç evrelerinde reversibl iken, ilerleyici fibrozis siroza yol açar. Ancak fibrozisin ne zaman irreversibl hale geldi i bugün için tam bilinmemektedir. Ancak giderek artan deliller sirozun erken evresinde bile reversibl olabilece ini gostermektedir.
Normalde ve fibrotik karaci erde ekstrasellüler matriksin (ECM) bile imi
Bunlar kollajenler, non-kollajen glikoproteinler, büyüme faktörlerine ba l matriks, glikozaminoglikanlar, proteoglikanlar ve matrisellüler proteinlerdir. Bu ailenin yeni bireylerinin tesbiti için özverili çal smalar yap lmaktad r. Moleküllerin her bir s n f içerisinde moleküllerin etkile imleri ve de i ik izoformlar yla ili kili olarak belirgin heterojeneite vard r.
Normal karaci erde, fibril te kil eden kollajenler olarak da bilinen kollajen tip I, III, V ve XI prensip olarak kapsülde büyük damarlar aras nda, portal alanda bulunurlar. Buna kar l k tip I ve tip III kollajenleri ihtiva eden fibriller subendotelyal alanda saç lm
ekilde bulunurlar. Kollajen tip VI, tip XIV ve tip XVI dahil di er kollajen tipleri küçük miktarlarda bulunabilir. Ayr ca glikoproteinler ve fibronektin, laminin, tenascin, SPARC ve von Willebrand faktörün subendotelyal depolanmalar n içeren matrisellüler proteinler mevcuttur. Proteoglikanlar küçük miktarlarda decorin, biglikan, fibromodulin, aggrecan, glipican, syndecan ve lumican yan s ra perlecan gibi ba l ca heparan sülfat proteoglikanlardan ibarettir.
Karaci erde fibrozis ba lad zaman ECM'de hem kalitatif hem de kantitatif önemli de i iklikler meydana gelir. Total kollajen muhtevas 3-10 kat artar. Yara iyile mesinde tipik olarak görülen ekilde ECM.'de içerikde belirgin art husule gelir. Fibril te kil eden kollajenlerde (Tip I, III, IV) baz fibril te kil etmeyen kollajenlerde (tip IV, tip VI), bir k s m glikoproteinlerde (hücresel fibronektin, laminin, SPARC, osteonectin, tenascin ve von-Willebrand factor), proteoglikanlarda ve glikozaminoglikanlarda (perlecan, decorin, aggrecan, lumican, fibromodulin) art husule gelir. Özellikle proteoglikan ihtiva eden
heparan sülfattan kondroitin ihtiva edenlere ve dermatan sülfatlara de i im husule gelir. Bu süreç, subendotelial alanda ECM'nin tipinde normal dü ük dansiteli bazal membran benzeri matrix'den interstisyel tipe bir de i iklik oldu unu gösterir.
Dü ük dansiteli matriksin interstisyel tip ile de i mesi, hepatosit fonksiyonlar nda, hepatik stellat hücrelerde ve endotel hücrelerinde, ileri fibrozisli hastalarda gozlenen sentetik ve metabolik disfonksiyonu k smen izah eden de i ikliklere yol açar. Yüksek dansiteli matriks te ekkülü, hepatosit mikrovilluslarinin kayb ve endotelyal gözeneklerin kaybolmas na ve sonuç olarak sinüzoidlerden solüt maddelerin ta nmas n n bozulmas na katk da bulunarak hepatik stellat hücreleri aktive eder.
Ekstrasellüler matriksin parçalanmas
Fibrozis, matriks yap m ve parçalanmas aras nda bir dengeyi yans t r. ECM'in parçalanmas hepatik fibrozisde anahtar rolu oynar. Matriks proteazlar nca normal hepatik matriksin erken bozulmas hücre fonksiyonlar üzerinde zararl etkileri olan skar matriksi ile yer de i tirmesini h zland r r. Sonuç olarak böyle parçalanma " patolojik" olarak adland r l r. Di er taraftan kronik karaci er parankim hastal klar nda a r matriksin rezorbsiyonu hepatik disfonksiyonun ve portal hipertansiyonun geri dönmesine f rsat sa lar.
Matriksin yeniden olu turulmas nda kritik element, matriksinler olarak bilinen matriks metalloproteinaz ailesidir. Bunlar kollajen ve non-kollajen maddeleri spesifik olarak parçalayan kalsiyuma ba ml enzimlerdir. Genel kural olarak matriks metalloproteinazlar spesifik maddelerine dayal olarak 5 gruba ayr l rlar.
a- Interstisyel kollagenazlar ( MMP-1,-8,-13)
b-Jelatinazlar (MMP-2, -9 ve fibroblast aktivasyon proteini) c- Stromelisinler (MMP-3,-7,-10, 11)
d- Membran tipi (MMP-14, 15, -16, -17, -24, -25) e- Metalloelastaz (MMP-12).
Metalloproteinazlar perisellüler çevrelerde, aktivitelerinin s n rland r lmalar na farkl bölgelerde izin veren birçok seviyede ayarlanab l r. naktif metalloproteinazlar ya membran tipi matriks metalloproteinaz -1 veya plazmin taraf ndan proteolitik parçalanma yoluyla aktiye edlilir, ve matriks metalloproteinazlar n doku inhibitorü olarak bilinen (TIMPs) spesifik inhibitorlere ba lanarak inhibe edilir.
Boylece kollajenaz aktivitesi aktive olmu metalloproteinazlar n ve onlar n inhibitorlerinin ozelliklede TIMPs' in dolayl . miktarlar n yans t r. A2 makroglobulin gibi di er proteaz inhibitorler net parçalanma aktivitesini yans t r.
Patolojik matriks parçalanmas
Patolojik matriks parçalanmas , en az dört enzimin etkisi arac l yla meydana gelen normal subendotelial matriksin erken bozulmas n ifade eder. Bu enzimler:
a- Matriks metalloproteinaz 2 (MMP 2) (ayn zamanda jelatinaz veya 72 kDA tip IV kollajenaz olarak da bilinir) ve tip IV kollajeni parçalayan MMP-9 (jelatinaz B veya 92 kDA tip IV kollajenaz)
b- Latent MMP-2 yi aktive eden membran tip metalloproteinaz-1 veya-2.
c- Proteoglikan ve glikoproteinleri parçalayan ve latent kollajenazlari aktive eden Stromelisin-1.
Stellat hücreler MMP-2 nin ve Stromelisin'in ba l ca kayna d r. Latent MMP-2 nin aktivasyonu hepatositlerle etkile meyi gerektirir. MMP-2 nin belirgin olarak art sirozun karakteristi idir. MMP-9 Kuppfer hücrelerince lokal olarak salg lan r. Normal karaci er matrixinin bozulmas tümor invazyonu ve desmoplazi için de gereklidir. Progressiv fibrozisin ana belirleyicisi artm interstisyel veya skar matriksinin parçalanmas n n yetersizli idir. MMP-1, fibrotik karaci erde temel kollagen olan tip I kollageni parçalayan as l proteazd r. Stellat hücreler MMP-1 mRNA husule getirir ancak çok az enzim tesbit edileblir. Çok önemli olarak ilerleyici fibrozis TIMP-1 ve T1MP-2 de belirgin art ile il kilidir. Bu proteaz aktivitesinde belirgin azalmaya yol açar. Böylece ka koyulmayan matrix birikimi meydana gelir. Stellat hücreler bu inhibitörlerin ba l ca kayna d r. Devaml TIMP-1 olu mas ilerleyici fibrozis için ortaya ç kan temel nedendir. Bunun azalmasi ise fibrozisin geri donü ü için önemli bir faktördür. Stellat hücrelerde TIMP-1 in ayarlan mekanizmalar karaci er hastal bulunan ki ilerde skar matriksinin rezorpsiyonunu h zland rmak için TIMP-1 in husule gelmesini selektif olarak inhibe edilmesi gerekti ini yans tmaktad r.
Stellat hücre aktivasyonu, hepatik fibrozisde merkezi durum
Hepatik stellat hücre. aktivasyonu, hepatik fibrozise yol açan s k bir yoldur. Stellat hücreler aktive olur olmaz ICAM-1, kemokin reseptorleri, lipopolisakkarid sinyal
mediatorleri gibi önemli inflamatuvar reseptörlerin aç a ç k n uyar rken kemokinleri ve di er lökosit kemoatraktanlar n salg larlar.
Aktivasyon iki fazdan ibarettir.
a-Di er sitokinlere ve stimuluslara cevap veren hücreleri veren fenotip ve gen ekspresyonunda erken de i iklikleri ifade eden "ba lang ç"evresidir. Baslang ç evresi ba l ca parakrin stimulasyondan kaynaklan r.
b-"Devam ettirme veya sürdürme"aktive olmu fenotip ve fibrozis üretiminin muhafaza edilmesinde etkili olan bu stimuluslar n etkilerinden kaynaklan r.
Baslang ç evresi: Stellat hücre aktivasyonu s ras nda gözlenen erken de i iklikler sinuzoid
endoteli, Kupffer hücreleri, hepatositler ve trombositler dahil tüm kom u hücre tiplerince geli tirilen parakrin stimulasyondan kaynaklan r. Endotel hücrelerinde geli en erken hasar hücresel fibronektin yap m n stimüle eder. Fibronektin ise stellat hücreler üzerinde stimüle edici etkiye sahiptir. Endotel hücreleri ayn zamanda TGFb'nin latent fazdan profibrojenik formu olan aktif hale dönü mesine katk da bulunur. Trombositler trombositlerden köken alan büyume faktorü (PDGF), TGFbl ve epidermal büyüme faktorü dahil parakrin stimulusun önemli bir kayna d r.
Kupffer hücre infiltrasyonu ve aktivasyonu da, stellat hücre aktivasyonuna katk da bulunur. Kupfer hücreleri, matrix sentezini, hücre proliferasyonunu, sitokinlerin etkisi (özellikle TGFbl) arac l yla stellat hücrelerce retinoidlerin sal n m n , reaktif oksijen ara ürünleri/ lipid peroksidazlar uyar r. Di er taraftan aktive olmu kupfer hücreleri de i ik mekanizmalar yoluyla stellat hücre apoptozis' ine yol açar.
Hepatositler, fibrojenik lipit peroksidazlar n önemli bir kayna d r. Hasarlanmay takiben hepatosit apoptozisi de apoptozise kat lan bir protein olan fas arac l yla düzenlenen bir süreç, ile stellat hücrenin "ba lang ç evresini " yani fibrozis olay n n ba lat lmas n sa lar. Bu süreç TNF ile ili kili apoptozisi özendiren ligandi (TRAIL) kapsar. Lipid peroksidasyonu ile il kili hepatosit nekrozu klasik inflamatuvar ve fibrojenik uyar olurken, apoptozis veya programlanm hücre ölümü fibrojenik cevap ile ili kilendirilmektedir. Hepatositlerden sal nm apoptotik parçalar, kültüre edilmi stellat hücrelere do ru fibrojeniktirler ve kupffer hücrelerini aktive ederler. Ayn zamanda "Fas" arac l hepatosit apoptozisi, deney hayvanlar nda invivo olarak fibrojeniktir [12] .
Sitokrom CYP2E1 hepatik stellat hücrelerini uyaran reaktif oksijen radikallerinin üretiminde önemli role sahiptir. CYP2E1 husule getiren hücrelerin varl nda büyümü , kültüre edilmi hepatit stellat hücreler kollajen yap m n artt r r. Ancak bu etki antioksidanlar n veya CYP2El' in inhibitorleriyle önlenir. Bu bulgular CYP2E1' den köken alan serbest oksijen radikallerinin artm kollajen yap m ndan sorumlu oldu unu göstermektedir. Hepatik stellat hücreleri ve E47 hücrelerin birlikte kültüre edildi i deneylerde ara idonik asit+ferrik nitrilotriasetat' n ortama ilavesi (bu ajanlar oksidatif stresi güçlendirirler) daha çok kollajen protein sentezi yap m n özendirirler. Bu bulgular CYP2E1 alkole ba l olu tu undan alkolik karaci er hastal n n patojenezini izah eder.
Stellat hücre aktivasyonunun devam etmesi, hücre davran nda en az 7 farkl de isikli in olmas n gerektirir. Bunlar proliferasyon (ço alma), kemotaxis (yönelme), fibrojenezis, kontraktilite, matriks parçalanmas , retinoid kayb , lökosit kemoatraksiyonu ve sitokin sal n m d r. Bu de i ikliklerin kesin etkisi sonucu extraseluler matriks birikimi artar. Örne in proliferasyon ve kemotaksis, hücrelerden daha çok matriks yap m yan s ra kollajen üreten hücrelerin say ca artmas na yol açar. Stellat hücreler taraf ndan sal nan sitokin salg lanmas inflamatuvar ve fibrojenik doku cevaplar n artt r r. Matriks proteazlar yara skar dokusu ile normal matriksin yer de i tirmesini h zland r r [13] .
Proliferasyon: Trombosit kökenli büyüme faktorü (PDGF) ortaya konulmu en güçlü
stellat hücre mitojen'idir. Stellat hücre aktivasyonunda PDGF reseptorlerinin erken uyar lmas , bu potent mitojene cevab art r r. Proliferasyona ilave olarak PDGF ion transportunu bloke ederek terapotik giri im için önemli bir yer sa layarak NA+/H+ iyonlar n n degi imini stimule eder. Farelerde PDGF-C'nin transjenic meydana geli i hem hepatik fibrozis hem de kansere yol açar. Stellat hücrelerindeki mitojenik aktiviteli di er bile iklerin fibrojenezis' deki muhtemel rolleri vasküler endotelyal hücre büyüme faktorü, trombin ve reseptorü, EGF, TGFa, keratinosit büyüme faktörü ve bFGF' yi kapsar. Bunlar n ve diger mitojenlerin sinyal yollar , tedavi giri imi için bir çok önemli yolu ortaya koyan stellat hücrelerde büyük oranda aç kl a kavu turulmu tur.
Kemotaksis: Stellat hücreler, kimyasal olarak cezbedici sitokinlere do ru göç
edebilir. Bu da k smen neden stellat hücrelerin in vivo inflamatuvar septalar içerisinde s raya dizildi ini izah edebilir.
Fibrogenezis: Stellat hücrelerin fibrozisi etkiledi i en do ru yol matriks
üretimini ve skar te ekkülünü artt rmas yla olur. Kollajen I in üretimi kopyalanma sonras stellat hücrelerde düzenlenir. Kollajen I için en güçlü uyaran parakrin ve otokrin kaynaklardan meydana gelen TGFbdir. TGFb 'de sellüler fibronektin ve proteoglikanlar dahil di er matriks komponentlerinin üretmini uyar r. Kültürde aktive olmu stellat hücreler taraf ndan kollajen I i uyaran di er faktörler retinoidler, anjiotensin II, interlokin -lb, TNF, asetaldehidi kapsar. Ancak bunlar n hiçbiri TGFbl kadar güçlü de ildir. TGFbl hidrojen peroksit ve C/EBP-ba ml mekanizma arac l yla stellat hücrelerde kollajeni uyar r. Lipit peroksidasyon ürünleri ekstra sellüler matriks yap m n uyaran önemli bir faktordür. Bu etkiler stellat hücrelerin anti oksidan kapasitelerinin kayb yla art r labilir. Çünkü antioksidan maddeler stellat hucreleri aktive ederler. Bu onemli anlay bir grup karaci er hastal n n tedavisinde antioksidan maddelerin çal mas için mant gösterir. Hepatik demir konsantrasyonu da en az ndan hepatit C'li hastalarda fibrogenezisi etkileyebilir.
Kontraktilite: Stellat hücrelerin kontraktilitesi karaci er fibrozisi s ras nda
portal bas nçta erken ve geç bas nç art lar n n major belirleyicisi olabilir. Son evre karaci er sirozunun tipik kollajen bantlar çok say da aktive olmu stellat hücreleri ihtiva eder. Bunlar ilgili sinüzoidlerin kas lmas yla ve karaci erin kas lmas yla portal ak ma engel olur. Stellat hücre aktivasyonlar s ras nda kontraktil fenotipin kazan lmas kültürlerde invivo olarak gösterilmi tir. Bu kontraktil fenotip ekstrasellüler matriksle etkile ime giren reseptörler taraf ndan k smen ayarlan r. Kontraktille me süreci s ras nda stellat hücreler hücre çat s proteini olan düz kas aktin'inin üretim art n geli tirir. E er düz kas aktini kontraksiyon için gerekli ise aktin' in inaktive edilmesi portal hipertansiyonun tedavisi için bir hedef te kil edebilir. Stellat hücre kontraksiyonu için major uyaran sessiz ve aktive olmu stellat hücrelerde reseptörleri bulunan endotelin -1'dir. Lokal olarak yap lan vazodilator maddeler, özellikle nitrik oksit, endotelin-1'in olumlu etkilerini engelleyebilir.
Matriks parçalanmas : Matriks proteaz aktivitesinde kalitatif ve kantitatif
de i iklikler fibrozan karaci er hasar na e lik eden ekstraselüler matriksin yeniden ekillenmesinde önemli role sahiptir. Patolojik matriks parçalanmas için gerekli tüm komponentleri stellat hücreler üretti inden yaln zca matriks yap m ndan de il ayn zamanda matriks y k m nda da anahtar role sahiptir.
Birçok madde üzerinde çal lm olmas na ra men fibrozu gösteren güvenilir bir belirteç henüz bulunamam t r. Bu belirteçlerin hiçbiri fibrozun derecelendirilmesinde biyopsinin yerini dolduramamaktad r [14] .
KL N K BULGULAR:
Siroz klinini inde yak nma ve bulgular, kc yetmezli ine ve portal hipertansiyonun hakimiyet derecesine ba l d r [15]. Hastal n ba lang c nda hastalar n ço unda semptom olmayabilir. Ancak hastal n ilerlemesi ve kc fonksiyonlar n n bozulmaya ba lamas ile halsizlik, çabuk yorulma, i tahs zl k,bulant , bitkinlik ve kilo kayb gibi semptomlar ortaya ç kmaya ba lar [16]. Zamanla hepatik yetmezlik ve portal hipertansiyon ba lar. Bu iki olay, hastal n komplikasyonlar olan sar l k, ensefalopati, asit ve özefagus varis kanamalar ndan sorumludur. Bu komplikasyonlar n hiçbirinin olmad vakalara kompanse siroz; bir veya birkaç komplikasyonu içeren vakalara ise dekompanse siroz denir [17].
SEMPTOMLAR:
Halsizlik, yorgunluk, hafif ve sebebi belli olmayan ate , i tahs zl k, bulant , spontan burun veya di eti kanamas , ciltte ekimozlar, kas kramplar , ka nt , dispne, libido azalmas , empotans, k llarda azalma ve da l m nda bozukluk, memelerde büyüme (erkeklerde), menstrüasyon de i iklikleri ve ödem görülebilir. Hastalarda geli en portal hipertansiyona ba l olarak G S kanamalar s kt r. Bu kanamalar ba ta özefagus varis kanamalar olmak üzere, duodenal ve gastrik ülser, vasküler ektazi, portal hipertansif gastropati, portal kolopati ve hemobiliya ya ba l olabilir [18].
Yorgunluk, halsizlik, güçsüzlük: Siroz hastalar nda çok s k görülür ve
hastalar n yar s nda dikkati çekecek derecededir. Ancak tan de eri azd r çünkü di er pek çok hastal kta da ortaya ç kar. Tan dan aylar hatta y llar öncesinden beri var olabilir. Genellikle hissedilen yorgunluk, halsizlik gün boyunca giderek artar
(Depresyonda ise sabah olan yorgunluk, gün içinde giderek azal r). Halsizlik uzun sürelidir ve hastal n iddeti artt kça halsizlik güçsüzlük de artar.
tahs zl k: S k görülen bir semptomdur. Özellikle sar l olan (ister hepatosellüler, ister biliyer obstrüksiyon olsun) olgularda daha belirgindir. Hastalardaki tat ve koku bozukluklar da i tahs zl artt r r. tahs zl k bazen kas ve
adipoz dokuda azalma ve malnutrisyon bulgular ile birlikte ciddi derecede olabilir. Ancak vücutta s v birikimi (asit, ödem) varsa kilo kayb tam de erlendirilemeyebilir.
Bulant ve kusma: Sirozlu bir çok vakada de i ik derecelerde görülür.
Bulant akut hepatitli hastalar n prodromal döneminde dikkat çekicidir, kusma ise özellikle obstrüktif biliyer hastal klarla ili kilidir. A r parasetamol al m n takibende bulant ve kusma s k görülür. A r alkol al m n nda, özellikle sabahlar s kl kla bu semptomlara neden oldu u unutulmamal d r [ 13].
Kas kramplar : A r l , istemsiz adele kas lmalar vard r. S kl kla bacak ve
ayaklarda istirahatte, gece olu ur ve asimetrik özelliktedir. Kas kramplar n n asit varl yla, dü ük ortalama kan bas nc yla ve plazma renin aktivitesiyle ili kili oldu u dü ünülmektedir [19].
Kilo kayb ve kilo art : Protein kalori malnutrisyonu kompanse
sirozlular n %20 kadar nda varken dekompanselerde bu oran %60 geçmektedir. Neden multifaktoriyel görünmektedir. Oral al m azl ve artm dinlenme enerji harcamas buna katk da bulunmaktad r. Nutrisyon durumu prognozla ilgili görünmektedir. Malnutrisyon ilk varis kanamas riski ve survi ile ili kilidir. Sirozlu hastalarda kilo art n n en s k sebebi vücutta s v birikimidir. Ancak az da olsa obezite kilo art n n nedeni olabilir [20].
Ka nt : Kollestatik orjinli (primer biliyer siroz, primer sklerozan kolanjit,
biliyer obstrüksiyon) siroz olgular nda s kt r. Ka nt intermittant ve hafif, bazen de normal aktiviteyi engelleyecek düzeyde ciddi olabilir. Özellikle ekstremitelerde belirgindir, gövdede, boyun ve yüzde nadirdir. Bazen genital bölgede de olabilir. S cak banyodan sonra ve gece cilt s cak iken ka nt daha yo undur. Ka nt n n plazma safra asit konsantrasyonundaki art tan kaynakland na inan lmaktad r [21].
Ate : Sebebi belli olmayan hafif bir ate olabilir. Özellikle alkolik sirozda
yakla k %40, postnekrotik sirozda ise %10 olguda sebepsiz ate görülür. Ancak genellikle sekonder bakteriyel enfeksiyon (SBP vs.) söz konusudur.
Dispne ve takipne: Özellikle pulmoner tutulumun oldu u alfa 1 antitripsin
eksikli i ve kistik fibrozise ba l siroz olgular nda sar l k ve birlikte dispne görülür. Bunun d nda asitle birlikte plevral s v varsa dispne görülür. Hipoksemi,
pulmoner sendroma, porto-pulmoner sendroma veya sa kalp yetmezli ine ba l olabilir [22].
mpotans ve seksüel disfonksiyon: Erkek alkolik siroz olgular n n yakla k %70 inde, non-alkolik sirozlular n da %25 inde impotans vard r. Feminizasyon ve hipogonadizim karaci er yetmezli inin derecesiyle korelasyon gösterir. Seksüel fonksiyonlar halsizlik ve depresyondan da etkilenir. Alkolik olgularda impotans, non-alkolik sirozlulardan daha iddetli özelliktedir. Kad nlarda ise seksüel davran lar çok de i kendir. Kad n hastalarda koitus ve cinsel istekte azalma, orgazm yoklu u ve disparoni vard r.
F Z K BULGULAR
En s k rastlan lanlar unlard r: Dudak çevresinde çatlak, dilde atrofi, solukluk, ikter, parotis büyüklü ü, temporal atrofi, ekstremitelerde adele atrofisi, spider anjioma, palmar eritem, testislerde küçülme, erkeklerde jinekomasti, tenar ve hipotenar atrofi, beyaz t rnak, dupuytren kontraktürü, çomak parmak, siyanoz, ödem, asit, pigmentasyon, splenomegali ve hipotansiyondur.
Spider anjiom: En s k olarak vena cava superiorun da l m bölgesinde (yüz,
eller, kollar, parmaklar, toraks) görülür. Karn n üst bölümünde görülmesi nadirdir. Santral bir arteriyolden çevreye da lan çok say da küçük damar bir örümce in bacaklar na benzer görüntü olu turur. Büyüklükleri 1 mm ile 10 mm aras ndad r, büyük olanlarda pulsasyon görülebilir. Arteriolun ortas na basmakla kaybolurlar. Hepatik fonksiyonlar n düzelmesi ile küçülür hatta kaybolabilirler. Hepatoselüler yetmezli e ba l olarak olu an hormonal de i ikliklerden östrojen metabolizmas ndaki de i iklikler nedeniyle meydana gelirler.
Palmar eritem: Avuç içinde tenar ve hipotenar kenarlarda, parmak
pulpas nda ve parma n dorsal bölgesine kadar çepeçevre k zar kl k vard r. Avuç içinin ortas genellikle normaldir. Ayak taban nda da benzer k zar kl klar olabilir. Spider anjiom ile birlikte olabilir. Palmar eritemin de östrojen metabolizmas ndaki bozukluklara ba l oldu una inan lmaktad r.
Beyaz t rnak: T rnak yata nda normal pembe renk kaybolmu ve yerini
beyaz opasiteye b rakm t r. T rnak ucunda küçük pembe bir hat kalm t r. T rnak lanulas da kaybolabilir.
Çomak parmak: S k görülür. Genellikle hafif derecede çomakla ma vard r.
Hipertrofik osteoartropati ile ili kilidir ve oksijen desatürasyonuna ba l d r. Özellikle PBS de, pulmoner hipertansiyonu olan ve hipoksik olgularda daha belirgindir.
Dupuytren kontraktürü: Geleneksel olarak alkolik sirozla ilgili olarak dü ünülmü bir bulgudur. Palmar fasian n kal nla mas ve k salmas na ba l olarak parmaklarda fleksiyon deformitesi meydana gelir. Günümüzde bu durumun multifaktöryel orjinli oldu u bilinmektedir.
Parotis büyümesi: Özellikle alkolik siroz olgular nda görülür. S kl kla
gözden kaçan ancak belirgin olgularda karekteristik bir yüz görünümü vard r. Parotislerde a r ve hassasiyet yoktur.
Pigmentasyon ve vitiligo: PBS ve di er kolestatik orjinli sirozlarda,
hemokromatoz ve porfiria kutanea tarda olgular nda melanin pigmentinde diffüz art olabilir. Pigmentasyonun aksine PBS lu olgularda vitiligo da görülebilir. Hatta vitiligo, diffüz pigmentasyondan daha s kt r.
Jinekomasti: Areola alt ndaki glandüler dokuda büyüme, areolada geni leme
ve pigmentasyon vard r. Ayr ca hassasiyet de olabilir.
Testiküler atrofi: Vücut k llar nda azalma ve di er feminizasyon
bulgular yla birliktedir. Özellikle alkolik siroz ve hemokromatozis olgular nda daha belirgindir.
Kanama ve morarma: Karaci er fonksiyonlar ndaki bozulman n derecesine
ba l olarak spontan di eti, burun kanamas , vücut ve ekstremitelerde ciltte morarmalar olabilir.
Glikoz intolerans : Sirozlu hastalar n %80 inde glikoz intolerans vard r,
ama bunlar n %10-20 si gerçek diabettir ve HCV etyolojili sirozda daha s kt r [23].
Peptik ülser: Sirozlu olgularda peptik ülser %11 oran nda saptanm t r [24]. Glomerülonefrit: Sirozu C hepatitine ba l olanlarda kriyoglobulinemi ve
membranoproliferatif glomerülonefrit geli ebilir [25].
TANI:
Hastan n hikayesi ve fizik muayene bulgular tan ve ay r c tan için çok de erli ip uçlar verir. Bu nedenle olas sebepleri saptama, hastal n ba lama zaman n ve
seyrini, komplikasyonlar ö renmek için çok iyi sorgulanmas ve sistemik olarak muayene edilmesi gerekir [13] .
Tam idrar: Biliyer siroz d nda ürobilinojenüri sirozda artar. Genellikle bilirübinüri saptan r. Özellikle, dekompanse sirozlu olgularda idrarla sodyum at l m azal r. Günde 4mEq´dan az olmas prognozun kötü oldu unu gösterir.
Kan muayenesi: Sirozlu hastalar n %75' inde anemi görülür. Anemi, zaman
zaman ortaya ç kan çesitli tipte kanamalara, hemolize ve çesitli tipte besin eksikli ine ba l (folat, B12) olarak hipokrom mikrositer veya makrositer tipte olabilir. Ancak ço unlukla, kronik hastal k anemilerinde gorülen normokrom normositer tiptedir. Bu hastalarda eritropoetin seviyesinde azalma gozlenebilir. Eritropoetin seviyesindeki azalmanm nedeni, kronik inflamasyonun kemik ili ine etkisi ve ileri karaci er hastal klarmda proinflamatuvar sitokinlerin seviyesindeki artma olabilir.
Portal hipertansiyona ba l olu an sekonder hipersplenizm nedeniyle lökopeni ve trombositopeni olu abilir. Ayr ca hipersplenizm mevcut anemiyi art r r. Trombositopeni dalak büyüklü ü ile parelellik göstermeyebilir. Çünkü karaci erde sentez edilen ve trombositler için büyüme faktorü olan trombopoetin'nin yetersiz yap m na ba l eksikli i rol oynar. Bunlarda kemik iligi normoblastiktir, nadir olarak makroblastik olabilir. Trombosit say s 130 000 seviyesinin alt nda ise sirozun varl için gösterge olabilir.
Alkolik sirozlarda, alkol taraf ndan eritrosit yap m n n do rudan bask lanmas ve folat eksikli i nedeniyle, makrositer tipte anemi gorülebilir.
Protrombin zaman ve protrombin aktivitesi karaci er sentez fonksiyonunu gösteren önemli testlerdir. F VIII d nda tüm p ht la ma faktorleri karaci erde sentez edilirler. Hepatosellüler yetmezlik nedeniyle sentezleri azalan bu proteinlerin laboratuvar olarak, protrombin zaman nda uzama ve protombin aktivitesinde dü medir. Bu protrombin zaman nda uzama ve protombin aktivitesinde dü me hepatosellüler yetmezlik ile orant l d r. K vitamini verildikten sonra protrombin zaman n n normal de erlere dönmemesi, karaci erdeki hasar n a r oldu unun bir göstergesidir.
Biyokimyasal testler: Hastal n evresine, etyolojisine ve sirozun aktif olup olmamasma göre biyokimyasal parametreler de i iklikler gösterir. Biluribin, AST, ALT, Alkalen Fosfataz ve Gama Glutamil Transpeptidaz normal veya yükselmi olabilir.
Biluribin düzeyi primer ve sekonder biliyer sirozda oldukça yüksektir. Bu etyolojilerin d nda ayet bilüribin yüksek tespit edilirse sirozun aktif oldu unu gösterir. Sar l kl olgularda, özellikle konjuge bilüribin olmak üzere, total bilirubin % 2-8 mg aras nda artar. Daha yüksek bilirubin de erlerine ender rastlan r. AST ve ALT düzeyleri olgular n bir bölümünde normaldir. AST ve ALT aktif sirozda yüksektir. Ancak bu art nadiren 300 lU'den fazlad r. Serum alkalen fosfataz düzeyi ço u olguda normaldir. Baz hastalarda hafif yükselmeler görülür. Ancak genelde normalin iki kat n a maz. Gama glutamil transpeptidaz özellikle,alkolik sirozlularda yüksektir.
Sirozdaki biyokimyasal de isikliklerden en önemlisi, karaci erdeki sentez fonksiyonunu gösteren, serum albumin düzeyinde dü me ve karaci er d RES'de yap lan gama globulin düzeyindeki art t r. Normalde yaklas k 1 olan albumin / globulin oran ters döner. Protein elekroforezinde albümin dü ük, gama globulin yüksek bulunur. Elekroforezde gamaglobulinlerdeki art , kronik karaci er hastal ve siroz için önemli bir bulgudur. Alkolik ve kriptojenik sirozlarda, genelde immun globulinler artar. Primer biliyer sirozda ise, IgM' deki art çok belirgindir.
Dekompanse siroz hastalar nda elektrolitlerden serum sodyum, potasyum ve klor düzeyleri ölçülmelidir. Hiponatremi, hipokalemi ve böbrek yetmezli i sirozda gözlenen renal hemodinamik de i iklikler ve sodyum, su hemostaz ndaki de i ikliklerin s k komplikasyonlar d r. Bu denge özellikle diuretik kullananlarda ve hepatik koma ihtimalinde önemlidir.
Viral hepatit serolojik mark rlardan etyolojide rol oynamas muhtemel viral etkeni tan mak amac ile hepatit B, C ve delta virusuna ait serolojik göstergeler ara t r lmal d r. Özel hastalarda HCV-RNA ve HBV-DNA bak lmal d r. Alfa-fetoprotein sirozda hafif artabilir. Ancak devaml bir art olmas , hepatosellüler kanser geli imi yonünden hekimi uyarmal d r.
Sirozun nadir görülen etyolojik nedenlerini ortaya ç karmak için serum bak r , serüloplazmin seviyesi, 24 saatlik idrarda bak r seviyesi, serum demiri, serum ferritini, serum transferin satürasyonu, AMA, ANA, Anti-SMA, Anti-LKMl'e bak lmal d r. Nadiren alfa-1 antitripsin ve anti- karaci er-bobrek mikrozomal antikorlari belirlenmelidir.,Son zamanlarda serum Hyaluronate seviyesinin ölçülmesi ile sirozun varl n %90'n n üzerinde gösterildigi tespit edilmi tir [26].
Bat ndaki asit muayenesi: Asitin kesin varl n n ve niteliklerini belirlemek için periton ponksiyonu yap l r. Buna parasentez ad verilir. Periton ponksiyonu genellikle soldan, göbekle spina iliaka anterior süperioru birlestiren hatt n 1/3 d noktas ndan veya göbek alt nda orta hattan (linea alba; avasküler oldu undan tercih edilir) yap l r. Yeterli bir inceleme için 50-100 ml asit s v s gerekir.
Al nan asit s v s n n niteliklerine göre transüda ve eksüda asit söz konusu olabilir. Bir asit s v s na transuda veya eksuda diyebilmek için s v n n yo unluk (dansite), protein miktar , hücre say s ve rivalta reaksiyonu de erlendirilmesi gerekir.
Serum-asit albumin fark n belirleyen ana unsurun "efektif portal bas nç" (portal alanda hidrostatik bas nç ile intraabdominal bas nç aras ndaki fark) oldu u gösterilerek asit ay r c tan s nda ve asitin portal hipertansiyonla ili kisinin belirlenmesinde önemli bir kriterdir.
Buna gore SAAG 1.1> gr/dl'.'nin üzerinde ise asit transüda yani portal hipertansiyona ba l , alt nda ise asit eksüda yani portal hipertansiyona ba l de ildir.
Mikrobiyolojik nceleme: Direk inceleme (gram boyamas ) ve kültür (nonspesifik ve spesifik) yap l r. Kültür vasat ndaki s v n n 1/5-1/10 u oran nda asit s v s ilave edilerek yap lmal d r.
Görüntüleme Yöntemleri
Ultrasonografi: Ucuz ve non-invaziv omas nedeniyle ilk tercih edilecek
olan tetkiktir. Ancak bu yöntem tek ba na siroz tan s n kesin olarak koydurmaz. Ancak a a daki bulgular n varl , siroz tan s n destekler:
1. Karaci erin hipertrofisi yada atrofisi.
2. Karaci erde rejenerasyon nodüllerinin tan nmas , sol lopta büyüme, kaudat lop hipertrofisi.
3. Karaci er kapsül yüzeyinin duzensizli i ve karaci er ile diyafra ma aras ndaki mesafenin artmas .
4. Karaci er içi hepatik ve portal ven dallar n n düzensizli i ve periferik ince ven dallar n n gorülmemesi.
5. Vena portan n belirgin geni lemesi, göbek veninin görulmesi ve koroner venlerin geni lemesi.
6. Splenik venin geni lemesi ve splenomegali. 7. Asitin varl .
Bilgisayarli tomografi ve MR goriintüleme: Bu tetkiklerin karaci er sirozu
tan s nda yeri önemli de ildir. Ancak USG'de saptanamayan veya tan mlanamayan patoloji ve lezyonlarda yard mc olabilir.
Standart USG ve BT görüntülemesi varislerin belirlenmesinde duyars z yöntemlerdir. Fakat Doppler USG ile portal ven trombozu veya hepatofugal ak m gosterilebilir. 99mTc- sülfür kolloid sintigrafisi karaci er boyutu ve kan ak m n n noninvaziv bir de erlendirme yöntemidir. Karaci erde heterojen bir al m olmas , dalak ve kemik ili indeki al m art kolloid kaymas olarak adland r l r ve sirozun bir göstergesidir. Fakat tan koydurucu bir bulgu de ildir.
MR görüntüleme ve anjiografi portal hipertansiyon, Budd-Chiari sendromunun hepatik ven trombozu, portal ven trombozunu içeren primer vasküler nedenlerin d lanmas na yard mc olabilir. Sekonder biliyer sirozdan üphelenilen hastalara ERCP yap lmal d r.
Özefagogastroduodenoskopi: Üst sindirim sistemi endoskopik incelemelerinde,
özofagus ve midedeki varisler tan nabilir. Hipertansif gastropatinin de erlendirilmesinde kullan l r. Gastrointestinal kanamal , sirozlularda kanama nedeninin ara t r lmas nda yararl d r.
Karaci er biyopsisi: Siroz tan s n koymada en kesin yöntemdir. Etyolojide rol
oynayan etken hakk nda bilgi sa layabilir. Karaci er biyopsisi, mümkünse hasta hastaneye yat r larak yap lmal d r. Biyopsi perkütan, transvenoz ve laparoskopi e li inde yap labilir. Gerekti inde USG ve tomo rafi rehberli inde doku örnekleri al nabilir
Biyopsiden önce kanama, p ht la ma, protrombin zaman ve trombosit say m yap lmal , anormallik bulunursa bunlar düzelinceye kadar biyopsi ertelenmelidir.
Laparoskopi: Karaci erin, klinik muayeneye göre, daha iyi ve do ru de erlendirilmesine imkan verir. Karaci er sirozunda organ n kapsülü normale gore daha aç k renklidir. Üzerinde gri-beyaz lekeler görülebilir. Organ n ön yüzü de i ik derecede nodüllerle kapl d r. Omentum ve paryetal peritonda, portal hipertansiyonun bir bulgusu olarak, geni lemi venler görülebilir. Muayene s ras nda dalak incelenebilir ve karaci erden görerek biyopsi al nabilir [27].
PROGNOZ:
Prognoz; etyoloji, klinik (hastal n tan konuldu u andaki karaci er hücre yetmezli i ve komplikasyonlar n varl ), laboratuar bulgular , histolojik lezyonun iddeti ve tedavi olanaklar na ba l d r. Genel olarak dekompanse sirozda (asit, sar l k, hematemez olan ), tan konulduktan sonra 3 y l sa kal m %15 ve 5 y ll k sa kal m %7 ile %10 civar ndad r. Kompanse sirozlu hastalar n dekompansasyon oran y ll k %10 civar ndad r [28]. Hastalarda prognozu belirlemede kullan lan en önemli objektif parametre Child-Turcotte-Pugh s n flamas d r. Child-Turcotte-Pugh evresi hastan n prognozu ile korelasyon gösterir ve klinik olarak çok s k kullan l r (tablo 1). Child-Turcotte-Pugh s n flamas na göre siroz hastalar grup A, B, C olmak üzere 3 evreye ayr l r. Her olgu için paremetrelerinin puanlar n n toplanmas ile elde edilen toplam puan 5 6 ise child A, 7 9 ise child B ve 10 15 aras nda ise child C olarak yorumlan r.
Tablo 1. Modifiye Child-Turcotte-Pugh Skoru
Puanlar 1 2 3
Ensefalopati Yok 1 2 3 4
Asit Yok Hafif Orta
Bilirubin (mg/dl ) * 1 2 2 3 >3
Albumin (gr/dl ) >3,5 2,8 3,5 <2,8
Protrombin zaman (uzam saniye) 1 4 4 6 >6
Grup A=5 6 puan; Grup B=7 9 puan; Grup C=10 15 puan
(*) Primer biliyer siroz/Primer sklerozan kolanjitteki bilirubin düzeylerindeki düzeltme : < 4 mg/dl( 1 puan) , 4 10 mg/dl (2 puan) , >10 mg/dl(3 puan).
Child-Turcotte-Pugh s n flamas nakil hastalar n n de erlendirilmesinde vazgeçilmez bir s n fland rma olmas na ra men listedeki hastalar n s ralanmas nda zay f kalmaktad r [29]. Bu neden ile ABD'de bir kaç parametrenin de erlerinin logaritmik transformasyonu ile olu an MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ve PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) skorlar kullan lmaktad r [30]. MELD skoru; hastan n INR( nternational normalized Liver Disease), bilirubin ve kreatinin de erlerinin logaritmik formül ile hesaplanmas ile ortaya ç kan de erdir. MELD skor: 9.57 x log e kreatinin mg/ dl -t-3.78 x log e bilirubin mg/dl + 11.20 log e INR + 6.43 [4] .
Karaci er nakli, dekompanse karaci er sirozuna sahip hastalar için tek kesin tedavi olmas na ra men, karaci er nakli için s rada bekleyen hasta say s potansiyel karaci er donörlerinin say s n n çok üstündedir. Bunun sonucu olarak, bekleme listesindeyken veya zamanla hastal n ilerlemesinden dolay listeden ç kar ld için ölen hasta say s ABD de, Avrupa da ve MELD modelini kullanan ülkelerde gittikçe artmaktad r [ 2].
Donör karaci erler, hastalara, bu bozuklu a yol açan hastal n a rl na göre verilmektedir ve American Organ Payla m Sistemi (UNOS), nakil için bekleme s ras nda olan yeti kin hastalara öncelik tan mak için CTP skorlamas ndan son dönem karaci er hastal (MELD) modeline geçi yapm t r [3 ].
ABD de birden fazla merkezde yap lan ara t malar MELD skorlama sisteminin 3 ayl k ya am süresi tahmini yap lmas konusunda CTP skorlama sisteminde daha do ru sonuçlar verdi ini ortaya koymu tur [4]. MELD skorlama sistemi, donör karaci eri tahsisinde yayg n kriter olmu tur [5].
Bütün bunlardanda önemlisi, MELD kullan m n n, sonuç tahmini aç s ndan CTP sisteminden daha iyi bir tahmin ortaya koydu u görülmü tür [31]. MELD in kullan m , önemli cerrahi i lemler geçiren sirozlu hastalar için yararl yd [32]. MELD in hepatosellüler karsinomu (HCC) olan ve HCC sebebiyle loko-lejyonel terapi gören hastalar için prognostik gücü geli tirdi i dü ünülmektedir [33].
Süreç içerisinde ortaya ç kan sirozla ba lant l komplikasyonlar n prognostik bir tahmin belirleyici olarak kullan lmas n n yan s ra, MELD skorunun zaman içerisinde de i mesinin ( MELD), bir sefere mahsus elde edilen MELD skoruna oranla karaci er nakli bekleyen siroz hastalar için daha do ru hayatta kalma tahmini yap lmas n sa lad n gösteren ara t rmalarda mevcuttur [7].
PELD skorunda ise albumin, bilirubin. INR, ya (<1 yas, >1 ya ) önemli parametrelerdir. MELD ve PELD de erleri objektif olarak hastan n karaci er nakil ihtiyac n , o dönemdeki nakil olas l n ve nakli bekleme esnas ndaki k sa dönem prognozu belirlemektedir.
Donörlerden elde edilen organlar hastalara payla t r l rken nakilde en yüksek yarar sa lama göz önünde bulundurulmal d r. Listede olan hastalardan nakil ameliyati ile elde elden risk ile MELD skoruna göre listede beklemesi aras nda risk fark ayn veya ameliyatta daha fazla ise hasta listede beklemeye devam etmelidir. MELD skoru 15'in alt nda olan hastalarda nakil ile elde edilen mortalite riski listede bekleme ile elde edilen mortalite riskinden yüksek olmas nedeni ile düsük MELD skorlu hastalarda donör havuzunun kullan lmas do ru bir yakla m de ildir. Ayr ca MELD skoru yüksek olan (>30) hastalarda nakil sonras mortalite oranlar n nn biraz daha yüksek oldu u da bilinmektedir [34].
KOMPL KASYONLAR:
Sirozda komplikasyon gelisti inde dekompanse safhaya geçti ine karar veririz. Komplikasyon gözlendi i zaman komplikasyonlara sekonder yüksek morbidite ve mortalite olu ur.
Bu komplikasyonlar n önlenmesi ve tedavisiyle hayat kalitesi düzeltilir ve ya am süresi de uzat labilinir. Siroz ve kronik karaci er hastal klar ABD'de 1998 senesinde 25000 ölume ve 373.000 hastane yat s na neden olmu tur [35].
Sirozda pek çok komplikasyon olu maktad r. Bu komplikasyonlardan bir k sm major komplikasyonlar olup bunlardan detayl ve uzun olarak bahsedece iz. Minor komplikasyonlar aras nda peptik ülser bölgemizde %18.3 oran nda bulundu. HbsAg pozitif ah slarda oran daha yüksekti ve bunlar n %69'u asemptomatik olup nedeni de otonomik noropatiye ba l d r. Duodenal ülserler gastrik ülserlere göre daha fazla idiler, keza helikobakter pylori serolojisi de kontrol grubuna göre daha yuksekti (%62'ye kar n %81). Ülser olu umu ile sirozun a rl k derecesi aras nda ili ki saptanamad [36].
Sirozda USG ile erkeklerde %8.4. kad nlarda %12.2 oran nda safra ta saptand , bölgemizde normal popülasyondaki safra ta oran %4.8 bulundu. Ta lar n büyük k sm da pigment ta yd . Bu ta lar safra gölünün azalmas na ve safran n monokonjuge fraksiyonunun yuksek olmas na ba land . Ciddi endikasyonu yoksa yüksek ameliyat riskinden dolay kolesistektomiden kaç nmak gereklidir.
Sirozlular n %80'inde glukoz intolerans mevcut olup bunun nedeni de glikoliz, glukojenoliz ve glukoneogenezisin karaci erde meydana gelmesidir. Primer hepatosellüler kanser eklendi inde hipoglisemi de görülebilir. Buna ra men hakiki diyabetes mellitus olgular n ancak % 10-20 sinde gözükür. Diyabet prevalans alkol, hemokromatozis ve hepatit C etyolojili sirozlarda daha yük-sek saptan r. Alkol etyolojili sirozlarda ayr ca kronik tekrarlay c pankreatit ve pankreas kalsifikasyonuna da s k rastlan l r [37 ].
AS T:
Asit periton bo lu unda s v toplanmas olup sirozun en önemli komplikasyonudur. S v retansiyonu dolay s yla asit tes ekkülünde ilk basamak portal hipertansiyon geli mesidir, portal hiper-tansiyonsuz sirozlularda asit ve ödem olu maz. Kompanze sirozlular n yakla k %50-60' nda 10 y l içinde asit geli ir ve asit geli tikten sonra 2 y l içinde olgular n takriben %50'si ölür. Siroz ABD de asitlerin %85'inden sorumludur. Asit, sirozlu ah slarda anatomik, fizyopatolojik ve biyokimyasal anomalilerin sonucunda geli ir. Eskiden asidin olu masi için underfill ve overflow teorileri ortaya at lm larsa da en son teori olan arteriyel vazodilatasyon hipotezi en geni kabul gören ve hemodinamik bulgulara en uygun teoridir [38]. Sirozda asit olu umu için ilk basamak portal hipertansiyonun olu mas d r. Portal bas nc n 12 mmHg 'n n üzerine ç kmas ve bunun sinuzoidal bas nca ait olmas gereklidir. Presinuzoidal portal hipertansiyon di er predispozan faktörlerin yoklu unda asit olusturmaz. Portal hipertansiyon olu masi için portal venoz ak ma kar olan mekanik obstruksiyon yan nda splanchnic arteriyel vazodilatasyon sonucu olu acak portal venoz giri in art m da rol oynar. Sirozlu ve asitli ah slarda ortalama arter bas nc nda ve sistemik vasküler rezistansta ehemiyetli derecede azalma ve kalp debisinde ise arti mevcuttur ve bu de i iklikler hiperdinamik sirkülasyonun olu umuna neden olur. Sistemik vasküler rezistans n azalmas n n en belirgin oldu u bölge ise splanchnic sirkülasyondur. Sirozdaki arteriyel vazodilatasyonun ve hiperdinamik sirkülasyonun izahi için çe itlili teoriler ortaya konulmu tur. Bunlardan biri portosistemik kollaterallerin aç lmas d r. Sistemik vazodilatasyondan endotok-sinlerin olu turdu u nitrik oksid primer mediator olarak sorumlu tutulmaktad r ayr ca sirkülasyondaki diger vazodilatatorler olarak glukagon, vazoaktif intestinal peptid, substance P,trombosit aktive edici faktor, prostasiklin'in de ilave rolled olabilir [36].
Sirozda gorülen progresif vazodilatasyon renin-anjiotensin- aldosteron sistemini, sempatik sinir sistemi, antidiüretik hormon gibi endojen vazokonstrüktörleri aktive eder,
neticede renal vazokonstriiksiyon artar, sodyum ve su retansiyonu olu ur [39]. Sirozlularda asit olu mas nda hasta karaci er taraf ndan yap lamayan hipoalbumineminin neden oldu u onkotik bas nç azalmas n n da rolü mevcuttur [40].
Tedaviye yatak istirahati ve diyetle al nan sodyumun ba lang çta günde 400-800 mg'a azalt lmas yla ba lan l r. Hiponatremili hastalarda (serum sodyumu <125 meq/L) s v al m günde 500-1000 ml ile k s tlan r. Diürez sa land ktan sonra tuz al m artt r labilir. Tuz k s tlamas ve yatak istirahatine cevap al namaz ise spironolacton'a 100 mg ile ba lan r, her 3-5 günde bir 100 mg artt r larak maksimal günde 400 mg'a kadar ç k l r. Kafi diurez sa lanamazsa bir loop diüretigi olan furosemid eklenir. Furosemid günde40- 160 mg dozlarda kullan l r.. Doz günlük diüreze, göbek çevresindeki azalmaya ve bilhassa kaybedilen kiloya göre ayarlan r. Günlük kilo kayb yar m kilodan fazla olmamal d r. Spironolactonu tolere edemeyen olgularda günde 5-10 mg dozlarda amilorid kullan labilinir. Diüretiklere cevapsiz masif asitlerde yüksek volümlü parasentez denenebilir. ntravasküler volum kayb n önlemek için de bo alt lan asit miktar n n her litresi için 8-10 gram albumin veya dextran kullan l r. Asit azalana kadar günlük yüksek volümlü parasenteze devam edilir [41].
Tedaviye cevaps z asitli olgularda geçmi te peritonovenoz ant (Levine ant ) kullan lm t r, asidi kontrolde oldukça etkili olmas na kar n komplikasyonlar n n çok olmas ndan dolay bugün kullan lmamaktad r. Yerini TlPS'e b rakmi t r [41]. Yüksek volümlü parasenteze cevaps z asitlerde transjugular intrahepatik portosistemik ant (TiPS) denenecek bir tedavi yöntemi olup %75 olguda asidi kontrol eder. Komplikasyon olarak %20-30 olguda hepatik ensefalopati, infeksiyon, %60 olguda ant stenozu ve %30 olguda da ant t kanmas gözlenir. Uzun vadeden ziyade, karaciger transplantasyonuna haz rl k için k sa süreli veya karaci er transplantasyonunun dü ünülmedi i olgularda tatbik edilir [42].
T bbi tedavilere refrakter olgularda ise cerrahi yöntemler olarak yanyana portokaval ant veya karaci er transplantasyonuna ba vurulur [43].
SPONTAN BAKTER YEL PER TON T:
Spontan bakteriyel peritonit (SBP), genel anlamda enfeksiyon kayna n n kar n içinde bir odaktan olmad ve cerrahi tedavi endikasyonu olmayan asit s v s n n infeksiyonudur.
Spontan bakteriyel peritonit in üç varyant tan mlanm t r:
1-Monomikrobial non-nötrositik bakterasit (MNB): Asit polimorfonükleer lökosit (PMNL) say s 250 mm3 den az, asit kültürde tek mikroorganizman n üremesi ve intraabdominal cerrahi ile tedavi edilebilecek enfeksiyon kayna olmamas kriterleri ile tan konur [44].
2- Kültür negatif nötrositik asit (KNNA): Asit PMNL say s n n 250 mm3 veya daha fazla olmas , asit kültürde üreme olmamas ve PMNL art n n ba ka bir nedenle (asit içine kanama, peritonitis karsinomatoza varl , tüberküloz veya pankreatit) olmamas ile tan konur [45].
3-Klasik SBP: Asit PMNL say s n n 250 mm3 veya daha fazla olmas , asit s v s kültüründe tek bakteri üremesi ve sekonder bakteriyel peritonitin ekarte edilmesiyle konur[46].
SBP, asiti olan siroz hastalar n n s k ve ciddi bir komplikasyonudur [47]. Fulminan karaci er yetmezlikli hastalar n asitlerinde de SBP geli ebildi i bildirilmi tir [48].
Hastaneye ba vuran asitli siroz hastalar n n %10-30 unda SBP saptanm t r [49]. SBP ataklar n n yakla k olarak yar s n n hastaneye ba vuru an nda var oldu u bilinirken, di er yar s da hastaneye yat s ras nda geli mektedir. Kültür pozitif asit s v lar n n üçte ikisi nötrositik, üçte biri MNB dir [50].Polimikrobiyal bakterasit tan s asit PMNL 250 mm3 den az olmas , asit s v s kültüründe birden fazla mikroorganizma üremesi ve sekonder peritonitin ekarte edilmesi ile konur [51] Polimikrobiyal bakterasit 1000 parasentezde bir ortaya ç kmaktad r.
SBP geli me riski; e lik eden üst G S kanamas , SBP geçirme öyküsü veya asit protein düzeyi dü ük olan (dü ük kompleman ve opsonin aktivitesi) asitli siroz hastalar nda daha fazlad r. Asiti olan tüm siroz hasatalar nda SBP geli ebilir. Gram negatif aerob bakteriler ve non-enterokok streptokok türleri (E.coli, Klebsiella pneumoniae ve pneumococci türleri) bu hastalar n asitlerinde en s k izole edilen bakterilerdir [52]. Yap lan bir çal mada profilaksi almayan sirozlu hastalarda bakteri
translokasyonu Child-A grubunda %3.4, Child-B grubunda %8.1, Child-C grubunda %30 bulunmu tur. Ayn çal mada profilaksi alan hastalar n sadece %4.5 inde bakteri translokasyonu gösterilebilmi tir [53]. Opsonik aktivite asit s v protein konsantrasyonuyla orant l d r [54]. SBP geli imi ile asit s v protein miktar nda de i iklik olmamaktad r [53]. Asit proteininin dü ük olmas (<1gr/dl) SBP geli imi için kolayla t r c d r [56]. Gastrointestinal kanama ve üriner kateterde de peritonit riskini art ran faktörlerdir [57].
SBP de klinik bulgular de i ken olabilir. Kar n a r s ve ate tek ipucu olabilir. G S motilite de i ikli i, bulant , kusma, diyare, hipotermi, hipotansiyon, böbrek fonksiyonlar nda bozulma, ensefalopati, elektrolit imbolans saptanabildi i gibi hastalar n üçte birlik k sm nda bu semptom ve bulgular n hiçbiri olmayabilir [58]. Ate %45 66 ve kar n a r s %42 73 ile en s k semptomlard r. Asit dekompansasyonu ile ba vuranlar n %22,2 sinde ate ve kar n a r s saptanm t r [59]. SBP hastalar genellikle bilirubin düzeyi ve uzam PTZ de erlerine sahip Child B, C siroz hastalar d r [60].
Tan parasentezle konur. Tan için üpheci olunmal ve parasentez endikasyonu için e ik dü ük tutulmal d r. Klinik kötüle me veya ate ve kar n a r s varl nda hemen parasentez yap lmal d r [56].
Spontan asit enfeksiyonlar ciddi, mortalitesi ve nüks olas l yüksek bir komplikasyon oldu undan enerjik ekilde tedavi edilmelidir.Tedavi aktif enfeksiyonun tedavisi ve nükslerin önlenmesi eklinde planlanmal d r. Aktif enfeksiyonun erken tan s ve do ru tedavisi mortaliteyi azalt r. leri evre SBP li hastalar tercihen hastaneye yat r larak yak n izlem alt nda tedavi edilmelidir.
Aktif enfeksiyonun tedavisinde asit ile mücadele edilerek asit ortadan kald r lmal ve V. geni spektrumlu antibiyotikler kullan lmal d r. E er antibiyotik tedavisi uygun ise 48 saat içinde asit mayi PMNL say s %50 azal r. Yap lan klinik çali malarda; ampisilin ve aminoglikozit kombinasyonunun kür ba ar s %76 ve üçüncü ku ak sefalosporin ve özellikle cefotaxime ile (3x2 gr V. ) %85 kür sa lamak olas d r. Cefotaxime geni spektrumlu, hidroliz i lemine ve B laktamazlar n ço una dirençli bir antibiyotiktir. Gram negatiflere etkinli i 1. ve 2. ku ak sefalosporinlere göre daha fazlad r. Gram pozitif etkinli i daha az olsa da streptokoklar n ço una etkilidir [61].
Klasik SBP: Kültürde üreyen mikroorganizman n duyarl l k durumuna göre tercihen 3. ku ak sefalosporin grubu bir antibiyotik seçilerek 5 10 gün V olarak uygulan r. Ancak kültürde üreme sa lan ncaya kadar cefotaxime 3x2 gram V dozda ba lan r.
KNNA: Semptomatik olgularda üçüncü ku ak sefalosporin (cefotaxime 3x2 gram V dozda) 5 10 gün uygulan r.
MNBA: Tüm MNBA hastalar nda tedaviye gerek yoktur. E er hasta semptomatik ve kültür tekrarlar nda ayn organizma elde ediliyorsa, duyarl l a göre 5 gün V. tedavi uygulan r. E er asemptomatikse 24 48 saatte parasentez tekrar ile karar verilir.
Polimikrobiyal bakterasit: Genellikle travmatik parasentez sonras geli ir (Parasentezde hava veya gaita aspire edilmi tir). Asit s v s nda PMNL <250 mm3 ve kültürde gram pozitif bakteriler veya multiple organizma saptan r. E er asit mayide protein>1gr/dl saptan rsa klinik izlem, protein <1gr/dl ise veya semptom varsa Gr (+) ve aneroblara yönelik antibiyotik uygulan r. Sekonder olarak geli en bir durumdur. Üçüncü ku ak bir sefalosporin (cefotaxime 3x2 gram V dozda) + anti-anaerobik bir ilaç (metranidazol) ba lan r. Tedavinin süresi klinik cevap ve seri asit s v s PMNL say m ve kültür sonuçlar na göre belirlenir.
Profilaksi: Tedaviye cevap al nan hastalardaki en önemli sorunlardan biri de nükstür. Nüks oran %68 ler civar ndad r. lk SBP ata ndan sonra 1 y lda tekrarlama olas l %40 69 olarak bildirilmi tir [62]. Nüksü engellemek için profilaktik antibiyotik artt r. Özelliklle asit protein düzeyi 1gr/dl alt nda olanlara önerilir. Profilaksi için genellikle kinolon (DNA- giraz inhibitörleri) grubu antibiyotikler tercih edilir. Özellikle de norfloksasin ile 400mg/gün dozda tedavi edilen hastalarda nüks %20 lere kadar dü mektedir. Norfloksasin yan nda siprofloksasin de profilakside verilebilir.
Bu antibiyotiklerin dezavantaj pahal olmalar ve kinolon türevlerine rezistan organizmalar n artmas ve bunlar n gelecekte bir problem yaratabilece idir. Bunun uygulanamad durumlarda en az ndan gastrointestinal kanamalar varsa veya skleroterapi gibi giri imler esnas nda k sa bir müddet antibiyotik tedavisi uygulanmal d r.
