HPS ileri evre kronik karaci er hastal olan bir kimsede hasta oda havas n soluyorken alveol arter O2 gradientinde artma, intrapulmoner vasküler dilatasyon ve arteriyovenoz antlar sonucu geli en sa dan sola ak ma neden olan intrapulmoner antlar n
olu mas yla karakterize bir tablodur. Bölgemizde 52 sirozlu olgumuzun 9'unda (%17.3) HPS saptadik. Literaturde bu oran %4 - 47 aras nda de i mektedir [86].
Etyolojide hasta karaci erin sirkülasyondaki epinefrin, glukagon, endotelin 1, nitrik oksid, somatostatin ve tromboksan A2 gibi pulmoner vazodilatatorleri temizleyememesi sorumludur [87]. Ba lang ç. semptomu dispne olup bunu platypnea (aya a kalkt zaman artan, yatarken azalan dispne), ve ortodeoksia (s rtüstü yatt zaman düzelen ayaga kalkti zaman olu an arteriyel desaturasyon) ve hiperdinamik sirkülasyon bulgular takip eder. Pulse oksimetri düzeyinin < %97, parsiyel arteriyel oksijen bas nc n n < 80 mm Hg, bazal alveolar arteriyel oksijen fark n n >20 mmHg olmas HPS dan üphelenmemizi sa larsa da nihai tan makroagregatl albumin akci er perfüzyon sintigrafisi ile konulur, ayr ca tan da yüksek rezolüsyonlu CT ve kontrastla kuvvetlendirilmi ekokardiyografiden de pulmoner vasküler dilatasyonlar göstermesi aç s ndan istifade edilebilinir. Pulmoner anjiografi invazif bir yöntem olmakla birlikte tan da faydalan labilinir. Tibbi tedavide sempatikomimetik ajanlar, almitrine bismesilat, endometazin, somatostatin analoglar , plazma de i imi denenmi sede iyi sonuç al namam t r. Metilen mavisi nitrik oksidin olu turdu u vazodilatasyonu önledi inden tedavide faydalan labilinir [88]. T PS transplantasyon bekleyen hastalarda paliasyonu sa larsa da esas tedavi karaci er transplantasyonudur. Transplantasyon için pulmoner hipertansiyonun geli memi olmas , preoperatif arteriyel oksijen tansiyonunun 60 mmHg dan daha dü ük olmamas ve tip 1 HPS (%100 oksijen koklat lmamas na iyi cevap vermesi) olmas gereklidir. Hafif derecede pulmoner hipertansiyonu olanlar opoprostenol tedavisinden fayda görebilirler [89].
TEDAV :
Sirozun medikal tedavisi :
Kronik karaci er hastal ve siroz birle ik devletlerde her y l 35 000 ölümden sorumludur ve 9. en s k ölüm nedenidir. ço u hasta hayatlar n n 5. veya 6.dekadlar nda kaybedilir [90].
Prognoz etiyoloji, hastal n ciddiyeti, komplikasyonlar n varl ve komorbid hastal klar gibi bir k s m faktörlerin varl na ba l olarak son derece degi kendir.
Hastal n ciddiyetini derecelendirmek için kullan lan ve bilirubin, asit, albumin, beslenme durumu, ensefalopati ve serum protrombin zaman degi kenlerini içeren
Child-Pugh sn flamas ya am beklentisi ile iyi korelasyon göstermektedir [91]. Child s n f A, B ve C için bir y ll k ya am beklentileri % 100, 80 ve 45 tir [92].
Sirotik hastalann tedavisindeki ana hedefler:
- Karaci er hastal n n ilerlemesini yava latmak veya geri çevirmek -Komplikasyonlan önlemek ve tedavi etmek
- Karaci er transplantasyonu için uygunlu u ve transplantasyonun zamanlamas n saptamak
Karaci er hastal n yava latma veya geriye döndürme: Karaci er hasar n n altta yatan nedenini uzaklast rmak fibrozisi önlemenin en etkili yoludur. Erken davran ld takdirde bu yakla m son derece etkili olabilir. Örnekler; genetik hemokromatoz veya Wilson hastal nda a r demir veya bak r n uzakla t r lmas , alkolik karaci er hastal nda alkoün kesilmesi, sistozomiyaziste antihelmintik tedavi, kronik viral hepatitte HBV veya HCV nin replikasyonunun durdurulmasi ve safra yolu obstrüksiyonunda biliyer dekompresyonu içerir [93].
Kol isin-Antiinflamatuar ozellikleri olmakla birlikte kronik karaci er hastal klar nda kullan m tart mal d r. Primer biliyer siroz olgular nda kol isin laboratuvar iyile tirmi ancak mortalite ve transplantasyon h zlar etkilenmemistir. Bir di er çal mada kol isin sirozlu hastalarda toplamda ya am süresini iyile tirmi fakat karaci er hastal ile spesifik olarak ili kili mortaliteyi azaltmam t r [94].
Bu konu tart mal olmakla birlikte kol isin baz doktorlarca halen kullan lmaktad r. Birdi er çal mada metabolitinin daha iyi antifibrotik aktivite gösterebilecegi öne sürülmü tür [95].
Ursodeoksikolik asit (UDCA)-UDCA n n primer biliyer sirozda bir etkinli i vard r veotoimmün hepatit olgular nda çal lm t r [96]. UDCA n n direk antifibrotik etkisiortaya konulamam olmakla birlikte safra kanal n n ba land bir s çan modelinde bu tarz bir etkisinin gözlendigi one sürülmü tür [97]. nterlokin 10-HCV infeksiyonu ve fibrozisi olan 24 hastal k bir seride IL-10 ile tedavinin baz hastalarda dramatik antifibrojenik ve antiinflamatuar etkisinin oldu u saptanm t r. Bu yönde çok merkezli, randomize ve kontrollü bir cal ma devam etmektedir [98].
mmun Modulasyon-Sistosoma enfeksiyonuna ikincil fibrozu tedavi etmek için yeni bir yakla m konak immün yan t n modüle etmek için solucan yumurta antijenini ve
interlokin-12 yi beraber vermektir [99]. Stellat hücrelerin fibrogenezde santral rolü olmas nedeniyle bu hücrelerin aktivitesinin bask lanmas terapotik bir strateji olarak ilgi çekmektedir.
Interferonlar n antifibrotik etkisinin k smen stellat hücre inhibisyonuna ikincil oldu u öne sürülmüstür. HCV ile enfekte hastalarda pegile interferonun fibroziste, erken sirozun geriye dondurülmesi dahil, gerilemeye neden oldu u bildirilmi tir [100]. Sirozun geri döndürülmesi kronik hepatit D li hastalarda da gösterilmi tir [101]. Bu etkilerin arkas ndaki mekanizma tam olarak bilinmemekle beraber katk da bulunan bir faktorün kollajenin gen transkripsiyonunun direk bask lanmas oldu u dü ünülmektedir [102].
Antioksidanlar n stellat hücrelerin ço almas için bir uyar te kil eden oksidatif stresi ortadan kald rarak olumlu rol oynayabilece i one sürülse de vitamin E üzerine bu konuda yap lan çal malar çeli kili sonuçlar üretmistir [103]. Bu konuda insan çal malar devam etmektedir. Flavonoidler-Quercetin, baicalin ve baicalein, silymarin gibi flavonoidlerin antifibrojenik etkileri oldu u öne sürülse de yap lan çal malarda klinik veya histolojik olarak fibrozis üzerine etkisi gösterilememistir [104]. Anjiotensin dönü türücü enzim inhibitorleri in vitro ortamda hepatositlerin anjiotensin 2 ile uyar lmas sonucu inflamatuar sitokinler sal nmakta, hücre göçü ve fibrogenez meydana gelmektedir. Hayvanlarda angiotensin 2 antagonist-lerinin antifibrotik etkisi gosterilmi se de bu etkiye dair insanlarda henüz yeterli data mevcut de ildir [105]. Sitokin ili kili tedavi-Reseptor antagonistleri, sitokin antikorlari, sitokinler ve ekstrasellüler matriks rezorpsiyonunu art ran proteinlerin kullan m n içermektedir [106].
Otoimmün hepatite ikincil siroz: Otoimmiin hepatit olgular nda aktif hastal olan dekompanse siroz olgular nda kortikosteroid tedavi kesilmemelidir. Birçok hasta tedaviye olumlu cevap verir. Sirozlu hastalar dahil olmak üzere tedavi edilen olgularda 10 y ll k ya am %90'n n üzerindedir. Bir seride 14 hastan n 8'inde fibrozisin geri dondü ü gösterilmi tir [107].
Alkolik Siroz : Bir çal mada 100 sirotik hastada 14 y l boyunca 1 mg/gün kol isin verilmi , tedavinin sonunda 5 ve 10 y l neticesinde sagkal m aç s ndan avantaj
gozlenmi tir. Biyopsisi tekrarlanan hastalar n 9 unda histolojik iyilesme de dökümante edilmi tir [108].
Her ne kadar daha sonra baz çal malar bu detay desteklemese de yararlar n n s n rl oldu u göz önünde tutularak ve karaci er nakli gibi tedavileri geciktirmemek ko uluyla tedavisiz kalmak istemeyen alkolik siroz hastalar nda tercih edilebilir. Özellikle nötrofil a rl kl ciddi inflamasyonun e lik etti i ciddi alkolik hepatit olgular nda glukokortikoidlerin kullan m bir çal mada 1 ve 5 y ll k mortaliteyi azaltm t r [109].
Viral Hepatit C : HCV'ye ba l sirozu saptanan, Child A evresindeki hastalar interferon (IFN) ile tedavi edildi inde kal c viral cevap elde edilen hastalarda histopatolojik olarak siroz bulgular n n düzeldi i görülmü tür. Bu bulgular uzun süreli olarak karaci erdeki nekroinflamatuar aktivite bask land nda IFN tedavisinin antifibrogenetik etki göstererek sirozu geriletebilece ini göstermektedir [110]. IFN tedavisinin anti-fibrogenetik etkisinden ba ms z olarak HCC geli imini engelleyip engellemedi i tart maya aç k bir noktad r. Kal c viral cevap (SVR) geli tirmeyen hastalarda HCC geli imini engellemek için uzun dönem FN kullan m deneysel a amadad r. Bu amaçla IFN kullam nda etkinli in dü ük iken maliyetin yüksek ve yan etkilerin fazla oldu u görü ü hakimdir [111].
Peg-IFN ile elde edilen yüksek kal c viral yan ta kar i nötropeni, trombositopeni ve aneminin neden oldu u komplikasyonlar geli mektedir. "Consensus Development Conference on Liver Transplantation and Hepatitis C", sitopeni geli en hastalarda dusük-artan doz emas (LADR) önermektedir [112].
LADR'de ba lang ç tedavisinde; IFN -a2b için 1.5 MU haftada 3 kez, Peg-IFN-a2b için 0.5 ug/kg/hafta, veya Peg-IFN-a2a 90 ug/hafta dozlar nda ve ribavirin 600 mg/gün ile kombine edilmektedir. Kreatinin klirensi <50 ml/min olan hastalarda ribavirin dozu 400 mg/g olmal d r. Her 2 haftada bir doz ayarlamas yap l r. Hastan n tolerans na göre tam doza 2-4 haftada ula lacak ekilde oncelikle IFN dozu art r lmal d r. Daha sonra hasta tolere ettikten her 2 haftada bir ribavirin dozu 200mg art r larak 11-13 mg/kg/gün dozuna ula lmaya çal l r. Ancak a r siroz hastalar nda sitopeni geli mesi nedeniyle tam-doza nadiren ula labilir. Tam doza ula ld ktan sonra hedef tedavi süresi genotip 1 için 12 ay, genotip 2-3 için 6 ayd r. Dekompanze siroz hastalar nda tedavi kesildi inde relaps oran sirozu olmayan hastalardan daha yüksektir. Bu durumda yeniden tedaviye ba lanmas dü unülmelidir. Di er bir alternatif
ise transplantasyona kadar tedavinin kesilmemesidir. Yan etkiler için doz ayarlamas n n yan nda bir di er opsiyon da büyüme faktörlerinin kullan m d r [113].
Viral Hepatit B: Antiviral tedavi siroz geli imini, dekompanzasyonu ve karaci er nakli ihtiyac n engeller/geciktirir, post-transplant rekürrensi ve rezeksiyon sonras HCC rekürrensini azalt r. Fibrozisin varl anti viral tedavi ba ar s n azaltmakla birlikte tedaviye cevap veren hastalarda fibrozis gerilemekte ve hatta histopatolojik olarak siroz iyile ebilmektedir. Bu nedenle anti-viral tedavi ba lama kriteri sirozu olmayan HBV hastalar nda HBV DNA 105 kopya/ml n n üzeri iken siroz hastalar nda daha dü ük (103"4 kopya/ml) HBV DNA seviyelerinde tedavi ba lanmas önerilmektedir.
IFN tedavisi, sirozlu hastalarda sirozu olmayan hastalardaki kadar etkindir ve benzer biçimde histolojik iyile me sa layarak komplikasyonlar azalt r. IFN tedavisine iyi cevap kriterleri; yüksek ALT, dü ük HBV DNA, histolojik aktivitenin yüksek olmas , HBV enfekiyonunun eri kin ya ta kazan lm olmas , HBe antijeninin pozitif olmas , dekompanzasyon olmamas , HBV genotip B (C'ye gore) olmas dir. Prekor/kor mutant (HBe antijen negatif) hastalar n IFN tedavisine cevab benzer olmakla birlikte tedavi bitiminden sonra 3 ay içinde rekürrens yüksektir. Bu nedenle HBe antijen pozitif hastalarda IFN 4-6 ay süreyle 5-6 MU her gün veya 9-10 MU haftada 3 gün önerilirken HBe antijen negatif hastalarda 12-24 ay boyunca 5-6 MU haftada 3 gün önerilmektedir. HBV tedavisinde Peg-IFN da etkilidir. Ancak sirozlu hastalarda kullan m ile ilgili yeterli veri mevcut de ildir. IFN tedavisi immun sistemi uyararak enfekte hepatositlerin y k m na neden ol-maktad r. IFN tedavisi s ras nda %30-50 oran nda gorülen alevlenme (ALT'de bazal de erin 2 kat ndan fazla yükselme) buna ba l d r ve kal c viral cevap ile ili kilidir. Sirozlu hastalarda alevlenme daha s kt r ve dekompanzasyon riski ta d için IFN tedavisi ba lanan sirozlu hastalar yak n takip edilmelidir [114].
Genel olarak HBV'ye ba l siroz hastalar n n yar s nda lamivudin etkilidir. Kronik hepatit B li 63 hastan n 3 y l boyunca lamivudin tedavisi ile izlendi i bir seride tedavi sonunda 11 hastan n 8'inde sirozun geriledi i ve köprüle me fibrozununda hastalar n %63 ünde bir miktar düzeldi i görülmü tür [115]. Lamivudin tedavisi özellikle hepatik dekompansasyon ve hepatosellüler karsinom geli me oranlar n yakla k yar yar ya azaltm t r [116].
Öte yandan 1 y ll k lamivudin tedavisi sirozlu hastalar n yaklas k 1/3'ü lamivudin direnci geli tirmektedir. Direnç geli tiren hastalarda HBV DNA pozitifle mekte ve ALT yukselmektedir. Ancak HBV DNA ve ALT düzeyleri tedavi öncesi de erlerden daha dü ük olmaktad r. Lamivudin tedavisi ile olu an iyile menin direnç geli tiren hastalarda geriye dönüp dönmedi i ise tart mal d r. Direnç geli tiren hastalarda virolojik cevab n devam ediyor olmas n n histolojinin korunmas nda önemli oldu u dü ünülmektedir [117].
IFN, dekompanse sirozlu hastalarda da kal c viral ve biyokimyasal cevap olu turur. Ancak dekompanze hastalar n daha iyi tolere edebildi i alternatif tedaviler bulundu u için rutinde tercih edilmemelidir. Çoklu ilaç direnci olan HBV hastalar n n tedavisinde IFN'un k s tl bir yeri mevcuttur. Dekompanze hastada IFN tedavisi sadece Child A sirozlu hastaya verilmelidir. IFN dozu en çok 1 MU olmal ve tolere edildikçe yava yava art r larak ciddi yan etkiler ve buna ba l tedavinin yar da kesilmesi önlenmeye çal lmal d r [118].
Adefovir dekompanse siroz hastalar nda lamivudin direnci geli enler dahil olmak üzere pre ve post-transplant dönemde etkindir. lginç olarak adefovir direnci geli tiren hastalar lamivudine hassast r [119].
Wilson hastal na sekonder siroz: Penisilamin tedavisini takiben ilerlemi fibrozis veya sirozun geriye dönebildi i bildirilmi tir.