Küçük hücreli dışı akciğer kanseri olgularında prognostik faktörler ve PET/BT'deki Suvmax'ın prognostik değeri

T.C. DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ

OLGULARINDA PROGNOSTİK FAKTÖRLER VE

PET/BT’DEKİ SUVMAX’IN PROGNOSTİK DEĞERİ

TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. VEDAT ERDEM

KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ

OLGULARINDA PROGNOSTİK FAKTÖRLER VE

PET/BT’DEKİ SUVMAX’IN PROGNOSTİK DEĞERİ

TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. VEDAT ERDEM

YRD. DOÇ. DR. A.ÇETİN TANRIKULU

İÇİNDEKİLER

Sayfalar

Önsöz ...i

Özet ...ii

İngilizce Özet (Abstract) ... iii-iv Kısaltmalar ……….. ...v-vi 1. Giriş ve Amaç ...1 2. Genel Bilgiler ...2 2.1.Akciğer Kanseri ………....…2 2.1.1.Epidemiyoloji ……….2 2.1.2.Etiyoloji ………..3-9 2.1.3. Moleküler Biyoloji………... 9-11 2.1.4. Histopatolojik Sınıflandırma………...11-14 2.1.5. Klinik ………15-18 2.1.6. Tanı ………...18-38 2.1.7 Evreleme……….38-42 2.1.8. Prognostik faktörler……….42-43 2.1.9.Tedavi……… 44–48 3. Gereç ve Yöntem ...49-52 3.1.PET/BT Görüntüleme ……….52 3.2. İstatistiksel Analiz………52 4. Bulgular ...53-66 5. Tartışma...67-76 6. Sonuçlar ...77 7. Kaynaklar ...78-97

ÖNSÖZ

Asistanlığım boyunca bana her anlamda çok şey katan, bilgilerini, desteklerini hoşgörülerini, vakitlerini esirgemeyen başta anabilim dalı başkanımız Prof. Dr. Abdurrahman Senyiğit, sayın hocalarım; Prof. Dr. Mehmet Coşkunsel, Prof. Dr. Fusun Topçu, Prof. Dr. Recep Işık, Doç. Dr. Gökhan Kırbaş, Doç. Dr. Tekin Yıldız, Doç. Dr. Güngör Ateş, Yrd. Doç. Dr. A.Çetin Tanrıkulu, Yrd. Doç. Dr. Abdurrahman Abakay, Yrd. Doç. Dr. Cengizhan Sezgi’ye teşekkür ederim.

Tezimin yazımında ve değerlendirilmesinde büyük emeği geçen, bilgi ve tecrübesini memnuniyetle paylaşan tez danışmanım Yrd. Doç. Dr. A.Çetin Tanrıkulu’na ve istatistiksel analizler için yardımını esirgemeyen Yrd. Doç. Dr Yılmaz Palanci’ya ayrıca teşekkür ederim.

Birlikte çalışmaktan keyif aldığım asistan arkadaşlarım; Baran Gündoğuş, Hüseyin Beyazıt, Ali ihsan Çarkanat, Gülhan Boğatekin, Serdar Polat, Evrim Kütük, Ayşe Dallı, Reşit Polat, Hamdiye Turan, Ö.Faruk Önder, Seher Bayhan, İclal Hocanlı, Barış Çil, Emine Cebe, Çetin Yaşar ve Mehmet Kabak ile sevgili hemşire ve personel arkadaşlarıma teşekkür ederim.

Bugünlere ulaşmama vesile olan ve gurur duyduğum anne ve babama, aileme, sevgili eşim Pelin ve çocuklarım Ömer, Emin Behram ve Rozerin’e teşekkür ederim Dr. Vedat ERDEM 2011- DİYARBAKIR

ÖZET

Amaç: Çalışmamızı; Küçük hücre dışı akciğer kanserli olgularda, maksimum standart uptake değerlerinin (SUVmax); sağkalım ile korelasyon olup olmadığını belirlemek ve olguların demografik, klinik ve laboratuvar verilerinin sağkalım üzerine etkileri araştırmak amacıyla planladık.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamız, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Onkoloji Anabilim Dalı polikliniklerine Mayıs 2006 ile Mart 2011 yılları arasında başvuran, kesin tanı almış ve evrelemesinde PET /BT kullanan 101 küçük hücre dışı akciğer kanserli olgunun dosyaları geriye dönük incelenerek oluşturuldu. Çalışmaya alınan olguların dosyalarından başta18 fluorodeoxyglucose pozitron emissiontomography ( FDG PET) deki kitlenin SUVmax değeri olmak üzere diğer prognozu etkileyen klinik, histopatojik, laboratuar ve tedavi paremetreleri kaydedilerek istatistik değerlendirme yapıldı.

Bulgular: Hastaların 88’i erkek (%87,1) ve 13’i kadındı (%12,9) .Vakaların ortalama takip süresi 12.68 ± 11 ay idi. Tüm seride ortalama sağkalım süresi 10,62 ± 8,55 (1- 49 ay ) idi. Tüm hasta popülâsyonun kitlenin SUVmax medyan değeri; 12,0 (2,7 – 35) idi. Hastaların demografik, klinik, laboratuar ve radyolojik parametreleri SUVmax 'ın medyan değeri (12,0) ile iki gruba ayrılarak karşılaştırıldı. SUVmax <12 olan 50 hastanın medyan sağ kalımı 10,5 ay (1,5- 43,5), SUVmax ≥12 olan 51 hastanın medyan sağkalım 8 ay (1–49) idi. Aralarında sağkalım acısından, istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p=0.807). Çalışmamızda tek değişkenli analiz ile prognostik faktörlerin sağkalıma etkisini incelendiğimizde; ileri evre, metastaz varlığı, yüksek LDH düzeyi, yüksek WBC düzeyi, inoperabl olması, düşük albümin düzeyi ve düşük perfomans düzeyi olması olumsuz etkilediği görüldü. Cox regresyon yöntemi kullanılarak yapılan çok değişkenli analizde ise, erken evre ve cerrahi uygulanması sağkalım için bağımsız bir faktördü (p=0.002, 0.031) .

Sonuç: Küçük hücreli dışı akciğer kanserli olguların, sağkalım süresinde SUVmax’ın önemli rolü olmadığını düşündürtmüştür. Hastaların tümör evresine ek olarak performans durumu, serum LDH, WBC ve albümin değerlerin bilinmesi daha iyi prognostik değerlendirme sağlayabilir.

Anahtar sözcükler: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, prognostik faktörler, SUVmax

ABSTRACT

Objective: We planned our work in order to investigate whether in non-small-cell lung cancer patients the maximum standard uptake values (SUVmax) correlate with survival or not and to investigate the effect of demographic, clinic and laboratory data on survival.

Materials and Methods: Our study was created by the way that we retrospectively have reviewed files of patients who have applied at the Dicle University School of Medicine Chest diseases and Oncology Department between the dated of May 2006 and March 2011 who have had a definite diagnosis and using PET /BT in the staging with 101 small cell-exterior cancer patients. Of the files of the patients included in the study a statistic was made by initially recording the SUVmax value of the mass in 18 fluorodeoxyglucose pozitron emissiontomography (FDG PET) and of all other clinical, histopathological, laboratory and treatment parameters affecting the prognosis.

Findings: 88 of the patients were men (%87,1) and 13 were women (%12,9). The average follow up period of the cases was 12.68 ± 11 months. In all series the average survival period was 10,62 ± 8,55 (1- 49 months). The SUVmax mdian value of the mass in all patient population was 12,0 (2,7 – 35). The demographical, clinical, laboratory and radiological parameters of the patients an the median value (12,0) of SUVmax were divided into two groups and compared. The median survival 50 patients with SUVmax <12 has been 10,5 months (1,5- 43,5), the median survival of 51 patients with SUVmax ≥12 has been 8 months (1–49). In terms of statistics of survival there was no significant difference (p=0.807). When we examined the effect of prognostic factors on survival with a single variable analysis it was seen that metastasis occurrence of advanced stage, high LDH level, high WBC level, that it was not surgery, that the low albumin level and low performance level did negatively affect it. In the multi variable analysis with the Cox regression method the early stage and application of surgery were independent factors for survival (p=0.002, 0.031).

Result: It was considered that in the survival period of non-small-cell lung cancer patients SUVmax does not play an important role. Knowing additionally the

performance condition of the patient in the tumor stage, serum LDH, WBC and albumin values may provide a better prognostic evaluation.

KISALTMALAR

ABD: Amerika Birleşik Devletleri ACTH: Adrenokortikotropik hormon ADH: Uygunsuz antidiüretik hormon AD: Anlamlı değil

BT: Bilgisayarlı Tomografi BKİ: Beden kitle indeksi

CDK: Siklin bağımlı protein kinazlar CDKI: Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri DNA: Deoksiribonükleik asit

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group EGF: Epidermal büyüme faktörü

EGFR: Epidermal büyüme faktörü reseptörü

FDG-PET : [18F]-fluoro–2-deoxy-D-glucose Positron Emission Tomography EUS: Endoskopik ultrasonografi

EBUS: Endobronşiyal ultrasonografi FEV1: 1. sn’deki zorlu ekspirasyon volümü FVC: Zorlu vital kapasite

FSH: Folikül stimulan homon GST: Glutatyon s-transferaz GTP: Guanozin Trifosfat

HER2: Human epidermal growth factor receptor 2 IASLC: Uluslarası Akciğer Kanseri Çalışma Grubu KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri

KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı KPS: Karnofksy performans skalası

LDH: Laktat dehidrogenaz LAP: Lenfadenopati

LSH: Lutein stimulan hormon

NNK: 4-(metilnitrozamin)-1-(3 piridil)-1- butanon PAH: Polisiklik aromatik hidrokarbonlar

PET/BT: Pozitron emisyon tomografi / bilgisayarlı tomografi PTH: Paratiroid hormon

PTH-rP: Paratiroid hormon ilişkili protein PVC: Partial Volume Corrected

RB: Retinoblastom ROI: İlgi alanı

SFT: Solunum fonksiyon testi

SUVmax: Maksimum Standardized Uptake Value TGF-a: Transforming growth faktör-a

TNM: Tümör/Nod/Metastaz

TTİA: Transtorasik igne aspirasyonu

TBİİA: Transbronşiyal ince iğne aspirasyonu VAM: Video associated mediastinoskopi VATS: Video associated thoracic surgery VCSS: Vena kava superior sendromu WBC: Beyaz küre sayısı

1.GİRİŞ VE AMAÇ

Akciğer kanseri tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu olup Amerika Birleşik Devletleri’nde kanser ölümlerin önde gelen nedenidir (1). Hastaların mevcut çoğunluğu lokal ileri evre (evre III) yada metastatik safhada başvurmaktadır. Bu hastalarda doğal gidiş kötüdür ve ortalama yaşam süresi kısadır. Bunlarda 5 yıllık yaşam süreleri %9 dan dan daha azdır (2). Tüm evreler göz önünde bulundurulduğunda 5 yıllık yaşam süreleri yaklaşık % 14’tür. Sağkalım ve tedaviye yanıt multifaktöriyel olup evre, performans durumu ve son zamanlarda gösterilen genomik faktörler etkendir (3–6).

Aynı evrede bulunan hastalar arasında tedavi yanıtları, rekürrens oranları ve sağkalım süreleri bakımından farklılıklar bulunmaktadır. Bu nedenle klinisyen yeni tanı konmuş akciğer kanserlerinde, tedavi stratejilerinin belirlenmesi, prognozu saptamaya yönelik ve hasta takibi için birtakım klinik ve laboratuar parametrelere ihtiyaç duymaktadır (7).

Çalışmalarda; erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde, 18 fluorodeoxyglucose pozitron emissiontomography (FDG PET) metabolik aktivitesinin, tümörün ikiye katlama zamanı ve sağkalım ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (8–20). Ancak, ileri evre KHDAK deki çalışmalar az sayıda hasta ile sınırlı olduğundan, 18 fluorodeoxyglucose pozitron emissiontomography ( FDG PET) ile ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK ) prognostik bilgi vermede yeterli olmadığı vurgulanmaktadır (21).

Primer tümörün SUVmax değerinin, bağımsız prognostik bir faktör olduğu yönünde çelişkili çalışmaların yayımlanmasından dolayı bu konuda daha detaylı çalışmalara ihtiyaç olduğu görünmektedir.

Bizde bu veriler ışığında çalışmamızı; KHDAK’li olgularda, maksimum standart uptake değerlerinin (SUVmax); sağkalım ile korelasyon olup olmadığını belirlemek ve olguların demografik, klinik ve laboratuvar verilerinin sağkalım üzerine etkilerini araştırmak amacıyla planladık.

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Akciğer Kanseri 2.1.1. Epidemiyoloji

Akciğer kanseri batı dünyasında kanser ile ilişkili ölümlerin arasında ilk sırada yer almakta ve her yıl dünya genelinde yaklaşık olarak 1,2 milyon yeni akciğer kanseri tanısı konulmaktadır (22, 23). Tüm dünyada kanser olgularının %12,8’inden ve kanser ölümlerinin %17,8’inden akciğer kanseri sorumludur (24).

Akciğer kanseri olgularının %80’ini KHDAK oluşturmaktadır (25). Tanı ve tedavideki tüm gelişmelere rağmen KHDAK’ de 5 yıllık sağkalım %15’in üstüne çıkmamaktadır (26). Akciğer kanserli hastalara tanı konulduğunda %40’ında uzak organ metastazı saptanmaktadır. En sık toraks dışı metastaz bölgeleri beyin (%43), adrenal bezler (%40), karaciğer (%40), kemik (%33), böbrekler (%23) ve abdominal lenf nodlarıdır (%30) (27, 28).

Erkeklerde kanserden ölümlerin üçte birini, kadınlarda ise dörtte birini oluşturmaktadır. Her iki cins de kansere bağlı mortalitede birinci sıradadır (29) .

Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa toplumlarında sigara karşıtı kampanyalar sonucu akciğer kanseri görülme sıklığı 1980’den sonra erkeklerde azalma eğilimine girmiştir. Kadınlarda sigara kullanımı alışkanlığındaki artış nedeniyle Doğu Avrupa ülkeleri ve ülkemizde akciğer kanseri sıklığı giderek artmaktadır (30).

Sağlık Bakanlığı’nın 1999 yılı verilerine göre, ülkemizdeki kanser insidansı erkeklerde 48.3/100.000 kadınlarda 30.3/100.000‘dır. Bu insidanların %33,4’lük bölümünü akciğer kanseri oluşturmaktadır (15.4/100.000). Akciğer kanseri tüm kanserler içinde erkeklerde %29,3’lük oranla birinci sırada yer alırken, kadınlarda ise %4,0’lük oranla altıncı sıradadır (31).

Sağlık Bakanlığı verilerine göre akciğer kanseri sıklığı batı bölgelerimizde en yüksek (Akdeniz 41.0/100.000, Ege ve İç Anadolu 39.5/100.000) Güneydoğu ve Doğu Anadolu bölgelerimizde en düşük (sırasıyla 17.7/100.000, 11.7/100–000) değerlerdedir (32).

Yaşa bağlı insidans erkeklerde kadınlardan ve siyah ırkta beyazlardan daha fazladır. ABD’de 2007 verilerine göre akciğer kanseri görülme sıklığı erkek ve

kadınlar için %15 iken, mortalite hızının ise erkeklerde %31, kadınlarda ise %26 oranında olduğu belirtilmektedir (33).

Akciğer kanseri 40 yaşından önce nadir, 40 -70 yaşları arasında ise en fazla görülür. Pik görülme yaşı 70–80 arasıdır. Beyaz erkeklerde ortalama görülme yaşı 70, siyah erkeklerde ve kadınlarda ise 65’dir. Erkeklerde yaşamları boyunca akciğer kanseri gelişme riski %8,1 iken, kadınlarda %5,1’dir (34).

Histopatolojik olarak ABD ve Japonya’da en sık adenokanser saptanırken, Asya ülkelerinde skuamöz hücreli kanser hala en sık kanser tipidir (35). Ülkemizde ise en sık skuamöz hücreli kanser (yaklaşık %45) görülmekte, bunu Asya ülkerine benzer oranla (yaklaşık %20) küçük hücreli kanser ve adenokanser izlemektedir. Büyük hücreli kanser %2 oranıyla en az görülen kanser tipidir (36).

2.1.2. Etiyoloji

Akciğer kanseri hemen her zaman çevresel maruziyetle ilişkili olmasına rağmen çevresel karsinojenlere karşı hassasiyet bireysel farklılık gösterebilmektedir. Hastalığın oluşumu, çevresel etiyolojik ve koruyucu ajanlara maruziyet ile bunlara karşı bireysel yatkınlığın etkileşimi ile ilişkilidir. Ayrıca sigara ve asbest gibi birden fazla faktörün bir arada bulunması, bir veya birden fazla çevresel etkenle beraber genetik yatkınlığın birlikteliği hastalığın ortaya çıkmasında sinerjistik etkiye neden olabilmektedir.

2.1.2.1. Sigara

Sigara içimi, akciğer kanseri olgularının yaklaşık olarak % 90’nından sorumludur. Hiç sigara içmemiş olanlarla karsılaştırıldığında sigara içicilerde akciğer kanseri riski 20 kat artmıştır. Akciğer kanseri gelişme riski günlük içilen sigara miktarı, sigara içme süresi ve başlama yaşı ile bağlantılıdır (37). Sigara içme süresiyle bağlantılı risk artışı yaklaşık 20 paket/yıl olarak bildirilmektedir.

Epidemiyolojik çalışmalar, ulusal mortalite oranları ile sigara içimi arasında sıkı bir ilişki olduğunu göstermektedir. Puro ve pipo içiminin de akciğer kanseri gelişiminde rol aldığını gösteren kanıtlar mevcuttur. Sigara içmeye devam edenlerle karşılaştırıldığında sigarayı bırakmış olanlarda akciğer kanseri gelişme riski azalmaktadır. Ancak bırakılma süresi 40 yılı aşanlarda bile risk hiç sigara içmemiş olanlara göre daha yüksektir. Çalışmalara göre; cinsiyet ve kullanılan tütün tipinden

bağımsız olarak sigaranın bırakılması akciğer kanseri gelişme riskini azaltmaktadır, bu risk azalması akciğer kanserinin tüm histolojik tipleri için geçerlidir (38).

Pasif sigara içiciliği, ikinci el sigara içimi veya çevresel tütün maruziyeti olarak da anılan çevresel sigara dumanın inhalasyonudur. İlk olarak sigara içici bireylerin eşlerinde tanımlanan bu durum hiç sigara içmeyen kişilerdeki akciğer kanseri oluşumunun nedenlerini açıklayıcı niteliktedir. Çevresel tütün maruziyetinin 1992 yılında insan için iyi bilinen bir karsinojen olduğu tanımlanmıştır (116). Bofetta’nın 2002 yılında derlediği meta-analize göre sigara içicisi eşi olan bireylerde aktif sigara içmiyor olsalar da akciğer kanseri gelişme riski % 25 artmıştır. Bu oran işyerinde pasif maruziyeti olanlarda ise % 17’dir (39). Taylor ve arkadaşlarının yaptığı meta analizde de benzer risk oranları bulunmuştur (40).

Pasif sigara içicilerin akciğer kanseri gelişme riski sigara içicilerden daha düşük olsa da tütün karsinojenleri için bir eşik değer yoktur. Histolojik olarak akciğer kanseri başlıca dört tip olarak tanımlanır: epidermoid Karsinom, adenokarsinom, büyük hücreli karsinom ve küçük hücreli karsinom. Birçok başka histolojik alt tipi olmasına rağmen tüm akciğer kanseri vakalarının % 90’dan fazlasını bu dört tip oluşturduğu saptanmıştır. Sigara en belirgin olarak küçük hücreli karsinomda olmak üzere akciğer kanserinin bu dört tipinin de oluşumunda neden olarak gösterilmektedir. Gelişmiş ülkelerde 1970’li yılların sonlarına doğru en sık görülen histolojik tip epidermoid karsinom iken günümüzde bunun adenokarsinom yönüne değişmiş olduğu görülmektedir. Bu durumu açıklamaya yönelik olarak yapılan çalışmalarda, tanı alanındaki gelişmelerin rolü gösterilmiş olsa da, sigaranın özelliklerindeki değişikler, periferik hava yolları ve alveollerde karsinojen depolanmasının artışı, tütün spesifik nitrözaminlerin dozundaki artış gibi nedenlerin de önemli olduğu gösterilmiştir (41, 42).

Sigara karsinojenik etkisini, içerdiği kanserojenlerin DNA’ya ulaşması, DNA’da hatalı kodlama ve mutasyona yol açması ile gösterir. Sigara dumanındaki başlıca karsinojenler; polisiklik hidrokarbonlar, aromatik aminler, nitrozaminler, piridin alkoloidler ve radyoaktif bileşenlerdir. Bunlardan nitrozamin 4-(metilnitrozamin)-1-(3 piridil)-1- butanon (NNK) en iyi bilinen, en güçlü ve mutajen karsinojendir (43, 44).

Tütünün yanması sonucu ortaya çıkarak sigara içicisi tarafından inhale edilen bileşen cm³’te 1,3x10 10_{partikül ve gaz fazında serbest radikaller içermektedir.} Karsinojenler büyük oranda partikül fazındadır. Sigaranın ucundan tüten dumanın içeriği inhale edilen ana dumandan farklı olup karbonmonoksit, amonyum, formaldehit, benzen, nikotin ve akrolein gibi pek çok mutajenik madde içerir. Sigaradaki bu karsinojenler doğrudan DNA hasarı oluşturabilir ya da enzimler aracılığı ile aktif metabolitlere dönüşerek etki gösterebilirler. Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) dokuda ilk olarak fenol, dihidrodiol, merkaptürik asite dönüşürler. Ara metabolitler; dioller ve fenol epoksitler, PAH’ın başlıca metabolitleri olup hücredeki makro moleküllerle kovalent bağlarla bağlanarak DNA kompleksleri oluştururlar. Bu moleküllerin oranı, karsinojenik aktivite ile orantılıdır. Bu kompleksler oluştuktan sonra, DNA’da nokta mutasyonlarına ve asenkron DNA replikasyonlara neden olarak gen amplifikasyonuna ve malign transformasyona yol açarlar. Komplekslerin eliminasyonu, DNA tamirine, kimyasal kararsızlığa ve hücre bölünmesi ile ilişkili işlemlere bağlıdır. Aktive nitröz bileşikleri ile oluşturulan kompleksler; günler, hatta aylar boyunca stabilitesini koruyabilir. DNA komplekslerinin gelişimi gerek akciğer kanserli hastalarda, gerekse sigara içenlerde gösterilmiştir. Kompleks gelişimi alkol tüketimi ile potansiyelize olur. Bu kompleksler, moleküler işaretleme yöntemleri ile belirlenebilmektedir (41).

Epidemiyolojik çalışmalarda sigarada bulunan kokarsinojenlerin (kendileri karsinojen olmayıp, diğer maddelere karsinojen özellik kazandıran maddeler) ve tümör promotorlarının da (karsinojenezi potansiyelize eden karsinojen olmayan maddeler)kanser gelişiminde önemli rol oynadığı gösterilmiştir. Field karsinojenezis teorisine göre, sigara dumanına maruz kalan bronş epitelinde birtakım yapısal değişiklikler meydana gelerek kanser oluşur. Bu değişiklikler sırasıyla; hiperplazi, metaplazi, displazi, karsinoma in-situ ve invaziv kanserdir (45).

2.1.2.2. Beslenme

Diyet ve akciğer kanseri konusundaki bilgiler özellikle son 30 yıldaki araştırmalara dayanmaktadır. Araştırmacılar akciğer kanseri riskinin azaltılmasında diyetin olası rolü konusunda özelikle anti kanserojen etkinlik gösterebilen spesifik mikro besinler üzerine odaklanmışlardır. Bu araştırmalar yüksek antioksidan içerikli

besinlerin oksidatif DNA hasarını azaltabileceği ve bu yolla anti kanserojen etki gösterebileceği hipotezi üzerine kuruludur (46).

Antioksidan mikro besinlerin diyetteki temel kaynağı sebze ve meyvelerdir. Vaka kontrol ve prospektif kohort çalışmaları diyetlerinde yüksek miktarda sebze ve meyve tüketenlerde, düşük miktarda tüketenlere göre akciğer kanseri riskinin daha az olma eğiliminde olduğunu göstermiştir ( 47).

Yapılan çalışmalarda akciğer kanseri ile beta-karotenler arasında güçlü, vitamin C için ise az kanıt olmakla beraber koruyucu bir ilişki olduğu gösterilmiştir (48). Ayrıca sigara içicilerde diyetsel antioksidan konsantrasyonlarının düşük olma eğiliminde olduğu belirtilmiştir (49).

2.1.2.3. Mesleki maruziyet

Akciğer kanseri mesleki maruziyetle ilişkili kanserler arasında en sık görülenidir. Akciğer kanserinin çok sayıda meslek alanında oluştuğu gözlenmiştir. Arsenik, krom, nikel gibi çok sayıda metale, mesleki maruziyet durumunda da yine artmış risk mevcuttur. Çok sayıda vaka kontrol ve kohort çalışmasında ise dizel yakıt atıklarına maruziyetle akciğer kanseri arasında zayıf bir ilişki bulunmuştur. Silika maruziyetinin ise tartışmalı olmakla beraber bir meta-analizde iki kat risk artışına yol açtığı belirtilmiştir. Sigara içimi bazı mesleki akciğer karsinojenlerinin etkisini arttırmaktadır (50, 51).

2.1.2.4. Asbest

Asbestin mesleki karsinojen olma etkisi güçlü kanıtlara dayanır. Asbest liflerinin inhalasyonu, akciğer kanseri gelişimine yol açabilmektedir. İngiltere’de yapılan bir çalışmada, tekstil isçilerinde akciğer kanseri riskini 10 kat artırdığı; ABD’de izolasyon isçilerinde yapılan bir çalışmada ise 7 kat risk artısına yol açtığı gösterilmiştir (52, 53). Asbestin bu etkisini direkt ya da indirekt yollarla mı (kronik inflamasyona yol açarak sonrasında akciğer kanseri gelişmesi vb.) oluşturduğu net değildir. Sigara içimi ve asbest maruziyeti birlikteliği akciğer kanseri gelişiminde sinerjistik etkilidir (46).

2.1.2.5. Radyasyon

Yüksek doz radyasyona maruz kalmış popülâsyonlarda yapılan epidemiyolojik çalışmalar, akciğer kanserinin iyonize radyasyonla ortaya çıkan

kanserlerden biri olduğunu göstermiştir. Radon, uranyumun radyuma bozunması sürecinde doğal olarak ortaya çıkan renksiz, kokusuz, radyoaktif bir gazdır. Radondan salınan alfa partikülleri solunum epiteli hücrelerinde DNA hasarına yol açabilmektedir. Epidemiyolojik çalışmalarda uranyum madeni isçilerinde akciğer kanseri oluştuğu gösterilmiştir (54, 55). Bu risk geçen yüzyıl için oldukça yüksektir, günümüzde ise önlemler nedeniyle azalmaklaberaber hala devam etmektedir. Sigara içimi, radon bozunum ürünleri ile sinerjistik olarak akciğer kanseri riskini arttırmaktadır (55). Radon her yerde bulunabilen, iç ortam havasını kirleten ve binaların içinedolabilen bir gazdır. Ancak genel popülâsyonda bu iç ortam kirliliğine maruziyeturanyum maden isçileri gibi mesleki ortamda maruziyeti olanlara göre çok daha azdır. Uranyum madenindeki radon düzeyine göre iç ortam hava kirliliğinde radon 50–100 katkadar daha azdır (55).

2.1.2.6. Hava kirliliği

Normal bir yetişkin günde yaklaşık 10000 lt hava inhale eder. Havadaki düşük konsantras iyonlardaki (%30) karsinojenler akciğer kanseri riskini arttırabilir. Endüstriyel bölgelerdeki hava kirliliği akciğer kanserinin daha fazla görülmesinde etkilidir. Fosil yakıtların yakılması ile ortaya çıkan poliaromatik hidrokarbonlar, arsenik, nikel, krom, kömür dumanı, egzoz dumanı havayı kirleten önemli karsinojen etkenlerdir (47).

2.1.2.7. Genetik duyarlılık

Akciğer kanserine genetik yatkınlık olduğu uzun zamandan beri sorgulanmıştır. Sigara içimi dâhil, çevresel ajanlara maruz kalanların hepsinde değil ama bir kısmında akciğer kanseri oluşmaktadır. Bazı epidemiyolojik çalışmalarda ailesinde akciğer kanseri öyküsü bulunanlarda, risk açısından genetik hassasiyet olduğu gösterilmiştir(56). Elli iki soyağacı incelenmesine dayanan bir analizde kromozom 6q23–25 lokusunun akciğer kanserine önemli yatkınlıkla ilişkili olduğu gösterilmiş; özellikle daha genç yaşlarda ortaya çıkan hastalıkta genetik faktörün önemli rol oynadığı ileri sürülmüştür (57). Akciğer kanserinin özellikle tütün içicilerdeki genetik ve epigenetik temellerini anlamaya yönelik olarak Hecht tarafından genel bir algoritma önerilmiştir (41). Buna göre karsinojenleri içeren toksik ajanların metabolizması 2 fazda ilerlemektedir. Toksik maddeler faz 1’de oksidatif reaksiyonlarla nonpolar bileşiklere dönüştürülürler, bu sırada oldukça

reaktif ara ürünler oluşur. Bu ara ürünler faz 2’de konjugasyon ile moleküler kompleksler oluştururlar, daha az reaktif olup detoksifiye edilerek vücuttan uzaklaştırılabilirler. Ancak ara metabolitler faz 2 konjugasyondan önce DNA gibi hücresel bileşenlerle reaksiyona girebilirler (Şekil 1).

Şekil 1. Hecht algoritması. Sigara içimi ile karsinojenlerin, kritik genlerde mutasyonu tetiklemesi ve akciğer kanseri gelişimi (41).

PAH = polisiklik aromatik hidrokarbonlar; NNK = 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1- butanone.

Çoğu karsinojenin reaktif ara ürünleri, faz 1 metabolik aktivasyonda sitokrom p450 enzimleri ile yapılarak ortaya çıkar. Bu ara ürünler DNA’ya bağlanır ve DNA hasarı oluşur. Faz 1’de sitokrom p450 enzimlerinden CYP2D6, CYP1A1 ve CYP2E1 yer alır. CYP1A1 için 2 spesifik polimorfizm gösterilmiştir. MspI ve exon 7’deki polimorfizm artmış akciğer kanseri riski ile ilişkili bulunmuştur. Glutatyon S-transferaz enzimi ise bir faz 2 enzimidir. Polisiklik aromatik hidrokarbonların reaktif metabolitlerinin detoksifikasyonunu sağlar. Glutatyon S-transferaz M1 izoenzimi (GST M1), benzo(a)pireni inaktive etmektedir. GSTM1 gen eksikliğinde akciğer kanseri riskinin yüksek olduğu saptanmıştır (41).

Onkogenler, süpresör genler ve DNA tamir kapasitesi sigara içicilerde akciğer kanserine yatkınlığı belirlemede diğer etkenlerdir. Bir tümör supresör gen olan p53 geni mutasyonları küçük hücreli akciğer kanserinde (KHAK) % 90’dan fazla ve küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) % 50’den fazla görülmektedir (58, 59).

Genetik faktörlere ek olarak geçirilmiş hastalıklar da akciğer kanserine eğilimi arttırabilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) başta olmak üzere fibrozisle seyreden restriktif hastalıklarda artmış akciğer kanseri riski bildirilmektedir. Sigara içimi, KOAH ve akciğer kanseri için başlıca nedendir, ayrıca alfa 1-antitripsin eksikliği olup, sigara içicisi olmayan kişilerde de artmış risk olduğu gösterilmiştir. Silikozis, diğer pnömokonyozlar, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) ve sistemik sklerozda da akciğer kanseri riskinin arttığı belirtilmiştir (60–63).

2.1.3 Moleküler Biyoloji

Son zamanlarda akciğer kanserinin moleküler biyolojisindeki gelişmeler, özellikle belirli hasta gruplarında adjuvan tedavi, konvasiyonel sitotoksik kemoterapi, özel ajanlarla hedefe yönelik tedavileri yönlendirmektedir. Akciğer karsinogenezindeki olaylar; onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu, tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu, hücre siklus regülâsyonunda görev alan genlerdeki değişiklikler, DNA onarımında görev alan genlerdeki değişiklikler ile büyüme faktörleri ve reseptörlerine ilişkin değişiklikleri kapsamaktadır.

2.1.3.1. Onkogenlerin aktivasyonu

Ras ailesi H-ras, K-ras ve N-ras’tan oluşmakta olup nokta mutasyonlar seklinde ortaya çıkarak akciğer kanseri gelişiminde rol oynamaktadır. Mutasyonlar sebebiyle GTPase aktivitesinde değişiklik olmakta ve sürekli bir sinyal aktivitesine yol açmaktadır. Sonuçta sinyal kaskatındaki bu mitojenik uyarılar malign transformasyona neden olmaktadır. K-ras mutasyonu en sık görüleni olup, % 15–50 oranında KHDAK gelişiminde rol oynamaktadır. K-ras mutasyonunun sağ kalımda azalma, erken nüks ve kötü prognozla ilişkili olduğu bildirilmektedir (64, 65).

Myc genleri DNA’ya bağlanan üç nükleer fosfoproteini kodlar. Bu proteinler hücre proliferasyon ve diferansiyasyonunda etkili olup, DNA sentezinin başlamasında rol alır. C-myc, L-myc, N-myc’ten oluşan myc genleri sıklıkla amplifikasyon ve disregülasyon ile onkogen haline gelmektedir; KHAK’lerinin % 18-31’i, KHDAK’lerinin ise % 8-20’sinde myc aktivasyonu görülmektedir. C-myc tümör büyüme hızında artış ve sağkalımda kısalma ile ilişkili olarak bildirilmektedir (64, 65). Tümör hücrelerini apoptozisten (programlanış hücre ölümü) koruyan başlıca onkoprotein olan bcl–2 ekspresyonu KHAK’lerinin % 70-90’nında

gösterilmiştir. BAX, Bcl–2 ile ilişkili bir protein olup tümör baskılayıcı etki göstermektedir. Bcl–2/BAX oranı, hücrenin apoptotik duyarlılığını belirlemektedir (66, 67).

_{2.1.3.2. Tümör supresör genler}

İnsan kanserlerinde en sık görülen mutant gen p53 geni olup tüm kanserlerin %50’sinde mutajeniktir. KHAK’lerin % 90’ında, epidermoid karsinomların % 65’inde, büyük hücreli karsinomların % 60’ında ve adenokarsinomların % 33’ünde gösterilmiştir. Akciğer kanserlerindeki p53 mutasyonları sigara içimi ile ilişkilidir. Normal bir hücrede DNA hasarı durumunda p53 geni genomik stabiliteyi korumak için hücre siklusunu G1 fazında inhibe ederek DNA tamiri için zaman kazandırmaktadır. Hasarın tamir edilememesi durumunda hücre apoptozise uğratılır.P53 mutasyonlarında hücreler bölünmeye devam eder (58). Retinoblastom geni (RB) ilk bulunan tümör supresör gendir ve hücresel diferansiyasyonda önemli bir role sahiptir. RB protein yoluğu KHAK’lerinin hemen hepsinde KHDAK’lerinin ise sadece % 10-30’unda görülmektedir (66, 68, 69).

2.1.3.3. Hücre siklus regülasyonu

Ökaryotik hücre siklusu G1, S, G2 ve M fazlarından oluşur. Karsinogenez sırasında G1 fazında koordinasyon noktasındaki değişiklikler kontrolsüz hücre proliferasyonu ile sonuçlanır. Hücre siklus regülâsyonunda 3 önemli hücre içi protein grubu tanımlanmıstır; siklin bağımlı protein kinazlar (CDK), siklinler ve siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDKI) .Kontrolsüz CDK aktivitesinin onkojenik olduğu ve CDKI’lerin ise supresör fonksiyonları olduğu ileri sürülmektedir (65).

2.1.3.4. Büyüme faktörleri ve reseptörleri

Birçok büyüme faktörü ve bunlara ait reseptörler normal akciğer dokusu ve kanser dokusu tarafından üretilmektedir. Dengeli büyüme için karşılıklı düzenleyici sistemler bir arada bulunur. Kanser hücrelerinde bu denge bozulmuştur. Epidermal büyüme faktörü (EGF) ve transforming growth factor-a (TGF-a) hücre proliferasyon ve diferansiyasyonunu uyaran mitojenik etkileri gösterilmiş peptidlerdir. Pek çok çalışmada aşırı epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) sinyalizasyonu ve regülasyon bozukluğunun tümör gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yüksek düzeyde EGFR ekspresyonu ileri evre hastalık, metastaz gelişimi, sağkalımda azalma ve kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur. KHDAK’lerinin % 13-80’inde EGFR aşırı

ekspresyonu saptanmıştır. TGF-a1, fibroblast büyüme faktörü, matriks metaloproteinazlar ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün de kanser gelişimindeki etkileri pek çok çalısmada gösterilmiştir (65).

2.1.3.5. DNA tamirinde görev alan genler

DNA tamiri normal hücre siklusunun devamı için esastır. Hatalı DNA karsinogenez gelişiminde önemli rol oynar. DNA tamirinde görevli genler baslıca kromozom 3p üzerinde yerleşmişlerdir. Bu nedenle kromozom 3p kayıpları akciğer kanseri gelişimini 14 kat arttırmaktadır. DNA tamir genleri ERCC1, XPO, XPF, XRCC3, XRCC1, RRM1’nin akciğer kanseri ile ilgisi pek çok çalışmada gösterilmiştir (70–73).

2.1.4. Histopatolojik Sınıflandırma

1924 yılında Marchasanı akciğer kanserinde ilk sınıflamayı yapmıştır (74).Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) akciğer tümörleri sınıflaması ilk olarak 1981 yılında yapılmıştır. Bu tarihten sonra patolojik tanı yöntemleri ve kriterlerinde belirgindeğişiklikler gerçekleşmiş ve sınıflama DSÖ tarafından 2004 yılında yeniden düzenlemiştir (Tablo 1 ).

2.1.4.1. Adenokarsinom

Bronkoalveolar karsinomun da içinde olduğu adenokarsinom akciğer kanserlerinin %31’ni oluşturur (74). Tipik olarak periferal yerleşimli ve boyutları 4 cm’den küçüktür. Yaklaşık 1/4’ü santrale yerleşir. Sadece %4’ü kavitasyon gösterir. Bronşiol ve alveol epitelinden çıkar. Histolojik olarak bez yapısı gösterir ve musin salar. BT’ de adenokarsinom ya yavaşça büyüyen lokalize buzlu cam, ya da hızlı büyüyen solid kitle şeklindedir (76). Kalsifikasyon nadir olmakla birlikte, BT de %6 oranında eksantrik ya da amorf kalsifikasyon rapor edilmiştir (77). Bronkoalveolar karsinom adenokarsinomun bir subtipidir. Tüm akciğer kanserlerinin %2-10’nu oluşturur (74). Çoğunlukla (%41) soliter pulmoner nodül şeklinde iken ,%36’sında multisentrik ya da diffüz, %22’ sinde ise rezorbe olmayan konsolidasyon şeklinde görülür. Hiler ve mediastinal lenf nodu tutulumu sık değildir (78). Adenoskuamöz karsinom akciğer kanserlerinin %2’sini oluşturur (74). Genellikle soliter pulmoner nodül şeklindedir, %50’si 1–3 cm boyutunda ve %13’ü kavitasyon gösterir. Bu tümörlerin %50’sinde fibrozis veya parankimal skar ile ilişki vardır (79).

2.1.4.2. Epidermoid Karsinom

Akciğer kanserlerinin %30’unu oluşturur. Sigara kullanımı ile direkt ilişkisi ispatlanmıştır. Tipik olarak santral yerleşimli ve 4 cm’den büyük lezyonlardır. Lobar veya segmental bronşlardan çıkar ve %82’sinde kavitasyon görülür (74).Kavite duvarı düzensiz ve 0.5-3 cm kalınlığındadır. Santral yerleşimleri nedeniyle akciğer parankiminde segmental ya da total kollaps sık görülür. Diğer tiplerle karşılaştırıldığında, iyi farklılaşmış epidermoid karsinomun metastaz insidansı daha düşüktür. Bölgesel lenf nodu tutulmalarından önce çıkarıldıklarında prognoz çok iyidir. Epidermoid karsinom Pancoast ya da süperior sulkus tümörünü oluşturan en sık tiptir. Göğüs ağrısı ile birlikte apikal plevrada 8 mm’yi geçen kalınlaşma saptanması, brakiyal ve/veya laringeal sinir paralizisi, kemik destrüksiyonu önemli bulgulardır (74).

2.1.4.3. Küçük Hücreli Karsinom

Tüm akciğer kanserlerinin %18’ini oluşturur (74). Sigara içimi ile güçlü bir ilişkisi vardır. Bu tümörler herhangi bir yapı ünitesi oluşturmayan küçük, yuvarlak, yulaf tanesi biçiminde hücrelerden oluşur. Genellikle santral yerleşimlidirler. Santral olanları ana bronş veya lob bronşlarındaki nöroendokrin hücrelerden çıkan en malign akciğer kanseridir. Olguların 1/3’ünde lezyonlarla birlikte akciğer parankiminde atelektazi, postobstrüktif pnömoni ve konsolidasyon izlenir. Hiler ve mediastinal lenfadenopati tanı sırasında sık görülür (78). Mediastinal invazyon sık ancak kavitasyon nadirdir. Plevral efüzyon %5–50 oranında eşlik eder. Kliniği ortaya çıkmadan önce lenf nodlarıve çevre damarları invaze eder ve hematojen yolla tüm vücuda hızla yayılır. Olguların %10-15’inde hastalık saptandığında metastaz vardır, %50’sinde ise hastalığın seyrinde beyin metastazı görülür. Genellikle cerrahi uygulanmaz (80).

Karsinoid tümörler bütün akciğer neoplazmlarının yaklaşık %2’sini oluşturur, 1.5/100.000 oranında görülür ve akciğerin nöroendokrin tümörü olarak adlandırılırlar. Yüzde 90’ı santral, %10’u ise periferik bronşlarda yerleşimlidir. Tipik bronşiyalkarsinoidler bronkopulmoner sistemin düşük gradlı neoplazmlarıdır. Genel olarak tipikve atipik karsinoid tümörlü hastaların %20-30’unda karsinoid sendrom gelişir. Karsinoid kalp hastalığı sıklıkla karsinoid sendromlu hastalarda gözlenir; triküspit ve pulmoner kapaklar tutulur, sıklıkla triküspit darlığı ve daha az oranda

yetmezliği oluşur. Kalp yetmezliği %20 oranında primer semptomdur. Tipik karsinoid tümörlerde cerrahisonrası tam kür sağlanır ve 10 yıllık sağkalım %87’dir (82,82).

2.1.4.4. Büyük Hücreli Karsinom

Büyük hücreli karsinom kötü diferansiye bir tümördür. Bazı yazarlar büyük hücreli karsinomları kötü diferansiye olmuş adenokarsinom olarak düşünmektedir (78). Tüm akciğer kanserlerinin %9’unu oluşturur. Tipik olarak periferik yerleşimlidir ve büyük kitle (>7 cm) şeklindedir. Hızla büyürler ve erken evrede mediastinal ve beyin metastazıyaparlar (74).

Her akciğer kanserini belirli bir tip adı altında sınıflandırmak mümkün değildir. Örneğin bir epidermoid veya adenokanserde indiferansiye durum olabilir. Bazen de bir tümörün değişik yerlerinde bu tiplerden biri daha çok bulunabilir. Bu durumda küçük hücreli veya küçük hücreli dışı akciğer kanseri ayırımını yapmak tedavi protokolü açısından önemlidir ( 75).

Tablo 1. Malign akciğer tümörlerinde histopatolojik sınıflama (DSÖ, 2004) (75).

Malign Epitelyal Tümörler Skuamoz hücreli karsinom Papiller Berrak hücreli Küçük hücreli Mezenkimal tümörler Epiteloid hemanjioendotelyoma Anjiyosarkom Plöropulmoner blastom Kondroma

Bazaloid Küçük hücreli karsinom Kombine küçük hücreli Adenokarsinom Adenokarsinom, mikst Asiner adenokarsinom Papiller adenokarsinom Bronkioloalveoler Non–müsinöz Müsinöz

Mikst müsinöz ve non–müsinöz ya da belirsiz Müsin salgılayan solid Adenokarsinom

Fetal adenokarsinom Müsinoz (kolloid)

Müsinoz kistadenokarsinom Taşlı yüzük hücreli

Berrak hücreli Büyük hücreli karsinom

Büyük hücreli nöroendokrin

Kombine büyük hücreli nöroendokrin Bazaloid karsinom

Lenfoepitelyoma benzeri Berrak hücreli

Rabdoid fenotipinde büyük hücreli Adenoskuamoz karsinom Sarkomatoid karsinom Pleomorfik İğ hücreli Dev hücreli Karsinosarkom Pulmoner blastom Karsinoid tümörler Tipik karsinoid Atipik karsinoid

Tükrük bezi tipindeki karsinomlar Mukoepidermoid

Adenoid kistik

Epitelyal-miyoepitelyal Preinvazif lezyonlar

Skuamoz hücreli in situ karsinom Atipik adenomatoz hiperplazi

Diffüz idyopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi

Konjenital peribronşiyal miyofibroblastik tümör Pulmoner lenfanjiyomatozis İnflammatuar miyofibroblastik tümör Lenfanjiyoleiyomiyomatozis Sinovyal sarkom Monofazik Bifazik

Pulmoner arter sarkoması Pulmoner ven sarkoması Benign epitelyal tümörler Papillomalar

Skuamoz hücreli papillom Glandüler papilloma

Mikst skuamoz hücreli ve glandüler papilloma Adenomalar

Alveoler adenoma Papiller adenoma Tükrük bezi tipi adenom Müköz bez adenomu Pleomorfik adenom Diğerleri

Müsinöz kistadenom Lenfoproliferatif tumorler

MALT tipi marjinal zon B-hücre lenfoması Diffuz büyük B hücreli lenfoma

Lenfomatoid granülomatozis Langerhans hücreli histiyositozis Çeşitli tümörler

Hamartoma

Sklerozan hemanjiom Berrak hücreli tumor Germ hücreli tumor Teratom, matür İmmatür

Diğer germ hücreli tümörler İntrapulmoner blastom Melanoma Metastatik tümörler 2.1.5. Klinik

Akciğer kanserinin tanısı ne yazık ki genellikle geç konmaktadır. Bunun nedeni akciğerin anatomisinden kaynaklanmaktadır. Semptomlar ortaya çıkmadan, akciğerdeki bir nodül ileri derecede büyüyebilir ve akciğer dışına yayılabilir.

Böylelikle hastalar yaygın hastalık döneminde görülürler ve hastaların % 80’i operabl değildir. Bu nedenle 5 yıllık mortalite oranları % 85- 90’lardadır. Akciğer kanserli hastalarda çoğunlukla solunumsal ve yapısal semptomlar bir aradadır. Carbone ve arkadaşlarının yeni tanı almış 678 akciğer kanserli hastayan kapsayan çalışmalarında, hastaların 183’ünde (% 27) primer tümörle ilgili semptomlar mevcutken, 232’sinde (% 34) metastaz düşündüren iştahsızlık, kilo kaybı ve yorgunluk gibi sistemik semptomlar, 219’unda (% 32) metastaz alanına spesifik semptomlar olduğu bildirilmiştir (83). Semptomu olmayıp tesadüfen akciğer radyografilerinde hastalığısaptananların oranı çok düşüktür. Aynı çalışmada sadece 44 hasta (% 6) asemptomatik olarak saptanmıştır. Buccheri ve Ferrigno ise 1989– 2002 tarihleri arasında görülen 1227 hastanın 154’ünün (% 13) tanı anında asemptomatik olduğunu bildirmişlerdir (84).

Asemptomatik hastalar için 5 yıllık sağ kalım % 18 iken primer tümöre ait semptomu olanlarda bu oran % 12’dir. Nonspesifik semptomları olanlarda 5 yıllık sağ kalım oranı % 6 iken metastaz bölgesi ile ilgili semptomu bulunanlarda 5 yıllık sağ kalım söz konusu değildir. Koyi ve arkadaşlarının yaptığı 134 hastalık çalışmalarında semptomların başlangıcından ilk başvuruya kadar olan ortalama süre 43 gün (en az 0 ile en fazla 256 gün) olarak bildirilmiştir. Hastayı doktora en kısa sürede götüren semptom olarak hemoptizi bildirilmektedir (85).

2.1.5.1. Primer tümör ile ilgili semptomlar

Hastanın doktora başvuru nedenini oluşturan başlangıç semptomları solunumsal olabileceği gibi metastazı düşündüren semptomlar ve yapısal semptomlar da olabilmektedir. Öksürük, akciğer kanserinin en sık görülen semptomlarındandır. Diğer sık görülen solunumsal semptomlar nefes darlığı, göğüs ağrısı ve hemoptizidır (Tablo 2) (86).

Tablo 2.Akciğer kanserinde başlangıç semptom ve bulgularının sıklığı (86).

Semptom ve Bulgular Sıklık (% olarak)

Öksürük Nefes darlığı Göğüs ağrısı Hemoptizi Kilo kaybı Kemik ağrıları Çomak parmak Ateş 8 – 75 3 – 60 20 – 49 6 – 35 0 – 68 6 – 25 0 – 20 0 – 20

Halsizlik

Superior vena cava obstrüksiyonu Yutma güçlüğü Vizing ve stridor 0 – 10 0 – 4 0 – 2 0 – 2

Lokal büyüme ve intratorasik yayılıma ait bulgular, tümörün yeri ve büyüklüğüne bağlıdır. Santral tümörler postobsrüktif pnömoniye yol açabilmektedir. Rekürren laringeal sinir tutulumu ses kısıklığına, kanserin özefagusa yayılımı veya basısı ise yutma güçlüğüne neden olabilir. Tümörün vena kava superioru invaze etmesi ya da vena kavaya bası yapması vena kava superior sendromuna (VCSS) yol açabilmektedir. VCSS, en sık KHAK’de, daha az epidermoid karsinomda görülebilir. Apikal bölgede görülen Pancoast tümörü Horner sendromuna yol açabilir; en sık olarak epidermoid karsinomda bildirilmektedir. Perikarda metastaz nedeni ile kardiyomegali, aritmi ve tamponat gelişebilmektedir. Frenik sinir invazyonunda hıçkırık ve diyafragma paralizisi görülebilir. Periferik tümörlerin en sık bulgusu plöretik göğüs ağrısıdır. Akciğer kanseri hastalarının % 15-50’sinde plevral efüzyon görülebilmektedir (87, 88).

2.1.5.2. Metastazlara ait belirti ve bulgular

Akciğer kanseri tüm organlara metastaz yapabilmektedir. Tanı konulduğunda KHK’lerin % 60’ı, KHDAK’lerinin ise % 30-40’ı evre IV metastatik tümördür. Hastaların üçte birinde uzak metastazın sonucu olarak semptomlar görülür. Hematojen yayılım en sık merkezi sinir sistemi, kemik, karaciğer ve adrenal bezlere olmaktadır. Kemik metastazları genellikle osteolitik olmakla birlikte adenokarsinomda osteoblastik tipte, asemptomatik veya ağrılı olabilmektedir. Karaciğer metastazında sağ üst kadran hassasiyeti, bulantı, kilo kaybı ve anemi görülebilmektedir. Adrenal bezlerin tutulumu genellikle asemptomatiktir. Adrenal tutulum ve paraaortik lenf nodları tutulumu genellikle KHAK’de görülür. Merkezi sinir sitemi tutulumu ise asemptomatik olabileceği gibi baş ağrısı, bulantı, kusma, fokal nörolojik semptomlar, konvulziyon, paralizi, pareziye neden olabilmektedir (87, 88).

2.1.5.3. Paraneoplastik sendromlar

Paraneoplastik sendromlar, tümörün ve metastazının olmadığı organlarda kansere bağlı görülen belirti ve bulgulardır. Akciğer kanserlerinin % 7-15’inde

paraneoplastik sendrom görülmektedir. Paraneopolastik sendromlar tümörün boyutuyla ilişkisiz olup tümörün tanısının önüne geçebilir. Tam olarak açıklanamamış olmakla beraber paraneoplastik sendromların bir kısmında tümörden salgılanan biyolojik aktif maddeler bir kısmında ise tümör dokusuna cevaben normal dokulardan salınan maddeler sorumludur. Sıklıkla endokrin, eklem ve nörolojik anormallikler görülür (Tablo 3).

Hiperkalseminin akciğer kanserli hastalardaki insidansı % 2–6 arasında olup en sık olarak epidermoid karsinomda görülmektedir. Paratiroid hormon (PTH) benzeri aktivite gösteren Paratiroid hormon ilişkili protein (PTH-rP) bu klinik durumdan sorumlu tutulmaktadır. Uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) salınımı, KHAK’lerinin % 10’nunda görülür. Düşük serum sodyum düzeyi ve düşük serum ozmolaritesiyle iliskili semptomlara yol açar. Ektopik adrenokortikotropik hormon (ACTH) salınımına bağlı hiperadrenokortisizm KHK’lerinin % 5’inde görülür, kısa sağkalım ile ilişkilidir.

Nörolojik paeraneoplastik sendromlar, otoimmün mekanizmalar ile olur ve en sık KHAK’de görülmektedir. KHAK’de görülen Eaton Lambert sendromu, proksimal kaslarda kuvvet kaybına yol açan psödomyastenik sendromdur. Çomak parmak ve hipertrofik pulmoner osteoartropati, sıklıkla KHDAK’ de görülmektedir. El bileği, diz ve topuk eklemlerinde simetrik poliartrit, uzun kemiklerde proliferatif periostit, el ve ayaklarda nörovasküler değişikliklerle karakterize hipertrofik pulmoner osteoartropati, çomak parmaktan daha az görülmektedir. Nonbakteriyel trombotik endokardit, özellikle bronkoalveolar tip olmak üzere adenokarsinomlarda görülür. Merkezi sinir sistemi, böbrek ve koroner arterlerde emboliye yol açabilmektedir. Adenokarsinomda gezici tromboflebit de görülebilmektedir (89, 90, 91).

Tablo 3. Akciğer kanseriyle ilişkili bazı paraneoplastik sendromlar (86). Endokrin sendromlar

Uygunsuz ADH salınımı Nonmetastatik hiperkalsemi Cushing sendromu Jinekomasti Yüksek LSH ve FSH düzeyi Hipoglisemi Hipertiroidizm Sistemik sendromlar Anoreksi ve kaşeksi Ateş Kollajen-vasküler sendromlar Dermatomyozit Polimiyozit Vaskülit

Karsinoid sendrom Nörolojik sendromlar Subakut sensöriyal nöropati Mononörotis multipleks İntestinal psödo-obstrüksiyon Ensefalomyelitis

Nekrotizan myelopati Kanser iliskili retinopati

İskelet sistemiyle ilgili sendromlar Hipertrofik osteoartopati Çomak parmak Renal sendromlar Glomerulonefrit Nefrotik sendrom Metabolik sendromlar Laktik asidoz Hipoürisemi Cilt

Kazanılmış hipertrikozis languinosa Erythema gyratum repens

Tylosis Eritrodermi Eksfoliyatif dermatit Akantozis nigrikans Sweet sendromu Kaşıntı ve ürtiker Hematolojik Anemi Lökositoz ve eozinofili Lökomoid reaksiyon Trombositoz Trombositopenik purpura Koagülopatiler Tromboflebit

Dissemine intravasküler koagülasyon

2.1.6. Tanı

2.1.6.1. İnvaziv Olmayan tanı Yöntemleri 2.1.6.1.1. Radyografi

Akciğer kanserinde çok yaygın olarak kullanılan ilk inceleme yöntemidir. Akciğer kanserlerinin çoğu direkt göğüs radyografisi ile tespit edilir. Posteroanterior ve lateral akciğer grafileri, akciğer kanserinin görüntülenmesinde ilk başvurulacak yöntemlerdir. İleri evre kanserlerde belirgin lezyonlar net bir şekilde seçilebileceği gibi, özellikle erken dönemde bazı olgularda lezyonlar gözden kaçabilmektedir. Erken radyolojik bulgular tümörün direkt kendisi tarafından oluşturulur. En önemli erken bulgular; akciğer parankimi içerisinde izlenen homojen dansite artışı, tümör içerisinde düzensiz ve kalın duvarlı kavite, sınırları net ayırt edilemeyen dansite artışı, segmental konsolidasyon, hiler genişleme, lobar ya da segmental atelektazi, plevral efüzyon ve sık olmamakla olmamakla birlikte mediastinal genişlemedir. Sık görülmeyen radyografik bulguları arasında tümörün spontan regresyonu, kalsifikasyon, ince duvarlı kavite, satellit nodüller, eş zamanlı iki ayrı kitle ve tümör içerisinde menisküs bulgusu sayılabilir (92).

2.1.6.1.2 Balgam sitolojisi

Balgam sitolojisi akciğer kanseri şüphesi olan hastalarda en az invaziv olan yöntemdir. Tümör boyutu ve lokalizasyonuna bağlı olarak uygun sekilde alınmış en

az 3 örnekte doğru tanı saptanabilir. Balgamın kan içermesi, tümörün santral yerleşimli olması, epidermoid karsinom hücre tipi ve tümör boyutunun 2,4 cm’den büyük olması durumunda balgam sitolojisinin tanı olasılığının artacağı belirtilmektedir. Tanı duyarlılığı % 20–90 arasındadır. Örnek sayısının artmasının tanı oranını arttırdığı bildirilmektedir. Akciğer kanseri süphesiyle takip edilen bir hastada balgam sitolojisinin tanısal olmaması durumunda ileri tetkiklere geçilmelidir (35, 93)

2.1.6.1.3. Bilgisayarlı Tomografi (BT)

Akciğer grafisi ve toraks BT akciğer kanserlerinin tanı ve evrelemesi için kullanılan standart tekniklerdir. Toraks BT, toraks içerisindeki tümörün lokalizasyonunu, büyüklüğünü ve anatomik yapılar ile ilişkisini gösterebilmektedir. Mediastinal lenf nodlarının değerlendirilmesinde de kullanılmakta olup sıklıkla lenf nodu kısa aksının bir cm’nin üzerinde olması patolojik kabul edilir (95). KHDAK tedavisi evrelemeye (tümör boyutuna ve lokalizasyonuna, nodal invazyona ve metastazların olup olmamasına) bağlıdır. KHDAK’nin T evrelenmesinde BT ‘nin temel bir rolü bulunmaktadır. Bu anaplanda tümörün yeri ve boyutlarına ve bunun yanında da göğüs duvarına invazyonların değerlendirilmesine bağlıdır. Literatürde paryetal plevral veya göğüs duvarı invazyonunun doğrusaptanması ile ilgili geniş bir alanda değişen duyarlılık ve özgüllük oranları belirtilmektedir. Bu oranlar sırasıyla %38–90 ile %40–90 arasında değişmektedir (96, 97). Yapılan son çalışmalar multidetektör BT’lerin multiplanar görüntülemeleriyle tümörün plevral ve diafragmatik yayılımının tanısının konmasındaki güvenirliği arttırdığını ortaya koymuştur. Eşit önemde bir başka konu da mediastinal tümör invazyonunun olup olmadığının (T4 hastalık) saptanmasıdır. Yine bu konuyla da ilgilideğişik sensitivite ve spesifite oranları verilmiş olmasına rağmen (sırasıyla %40–84 ve%57–94), çok kesitli BT’nin kullanıma girmesi şüphesiz olarak mediastinal invazyon değerlendirmesini geliştirmiştir (98).

Mediasten lenf nodları değerlendirilirken kullanılan yaygın kriterlerden bir tanesi lenf nodunun transvers eksenin 1cm olmasıdır (95). Gould ve arkadaşlarının yaptığı meta-analizde mediastinal malign lenf nodlarının tanınmasında BT’nin duyarlılığı % 61, özgüllüğü ise % 79 olarak belirtilmiştir (100). Bu nedenle BT kullanılarak evreleme yapılan KHDAK’li hastalarda ortaya çıkan 2 problem;

mediastende malign olarak kabul edilen lenf nodlarının % 40’nın aslında benign olması ve benign olarak kabul edilenlerin ise % 20’sinin aslında malign olmasıdır. Bu durum hastalığın evresini arttırabilir veya azaltabilir (99).

KHDAK evrelemesinde rutin olarak kullanılan BT incelemesi, evrelemenin bir parçası olan adrenal glandları içine alacak şekilde kaudalde karaciğerin inferior kenarına kadar devam ettirilir. Akciğer kanseri olduğu bilinen hastaların BT’ de görülen adrenal kitlelerinin yarısından fazlasının biyopside metastatik olduğu tespit edilmiştir (101). Modern ÇKBT’ler küçük nodülleri tespit edebilme açısından geliştirilmiş olup akciğer kanseri evrelemesinde anlamlı bir role sahiptir. BT’nin pulmoner nodül karekteristiğini tanımlaması ve nodül tespit edebilme oranları yüksektir. ÇKBT’nin KHDAK evrelemesindeki yararları, lezyon karakterizasyonundaki gelişmelere ek olarak mükemmel uzaysal rezolüsyonuna dayalıdır. Ancak morfolojik görünüme dayanmasıgibi sınırlamaları vardır (101). 2.1.6.1.4. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)

MRG iyonizan radyasyon içermeyen, her üç düzlemde de görüntü elde edebilen bir radyolojik görüntüleme yöntemidir. Ancak akciğer kanserlerinin değerlendirilmesinde ikincil (tamamlayıcı) yöntem olarak kullanılmaktadır. Bazı özel durumlarda MRG akciğer kanserinin evrelemesinde primer modalite olabilir. Bunlara örnek olarak iyotlu kontrast maddelere karşı allerjisi bulunan olgular gösterilebilir. MRG çok düzlemli görüntü elde edebilmesi, vasküler anatomi ve akan kanı görüntüleyebilmesi, yüksek yumuşak doku kontrastına sahip olması gibi birtakım avantajlara sahipdir. Pankoast tümörlerinin rezektabilitesinde ve tümörün mediasten, göğüs duvarı ve diyafragmaya invazyonunun değerlendirilmesinde belirgin tanısal değere sahiptir (102).

Hareket artefaktları, klostrofobi problemleri ve BT’nin daha ucuz ve yaygın olması nedeniyle KHDAK’da BT standart görüntüleme modalitesi olmuştur. Ancak MRG’nin BT’den üstünlüğü daha yüksek doku rezolüsyonuna sahip olmasıdır. MRG’nin hiler-mediastinal lenf nodu görüntülemesinde ve primer lezyon boyutunun saptanmasında toraks BT’ye üstünlüğü gösterilememiştir. Lenf nodları ile damarsal yapı ayrımı BT’ye göre daha üstün olduğundan hiler ve aortikopulmoner bölgedeki lenf nodlarını değerlendirmede daha kesin sonuçlar verebilmektedir (103).

Hiler bir tümör, postobstrüktif atelektazi veya pnömoni ile beraber bulunabilir. Endobronşiyal lezyonların tespitinde BT, MRG’ye üstündür. Ancak MRG atelektatik veya pnömonik akciğer ile obstrüktif tümörü ayırmada kullanılabilir. Kalp komşuluğunda izlenen tümörlerde perikard ile kas invazyonunu ayırmada MRG’nin ayrı bir önemi vardır. Çok düzlemli MRG incelemelerinde tümör-karina, tümör-aorta veya pulmoner arter ilişkileri değerlendirilebilir (104). MRG’nin mediastinal invazyonlarda duyarlılığı %52–65, özgüllüğü %48–79 oranındadır (105). Bu konudaki doğruluğu kontrast kullanımı ile artabilir. MRG’de koronal, aksiyel ve sagital planlarda tümörün anatomik ilişkileri izlenerek, invaze dokular ve tümör rezeksiyonu değerlendirilebilmektedir. Yeni nesil spiral BT’ler (ÇKBT) ile MRG’yi aratmayacak hatta bazı yönlerden MRG’den üstün üç düzlemde de kesitler alınabilmekte ve yapılan BT anjiografilerle vasküler yapılar daha iyi değerlendirilebilmektedir ( 106).

Tedavi sonrası nüks-fibrosis ayrımı ile ilgili çalışmalar sürmektedir. Glazer ve ark (107). Fibrozisin T1 ve T2A sekanslarda düşük sinyal intensite özelliği göstermesine karşın, tümörlü dokunun T2A sekanslarda göreceli olarak yüksek sinyalli olduğunu saptamışlardır. Ayrıca MRG ile kimyasal şift sekansları kullanılarak adrenal kitlelerde yağ içeriğinin saptanması, adenom-metastaz ayırımında oldukça tanısaldır. Bu konuda MRG ve kontrasız-dinamik kontrastlı BT’nin birlikte kullanılması ise yüksek tanısal değere sahiptir (108)

2.1.6.1.5. Ultrasonografi (US)

Toraks US, periferal akciğer parankimi, plevra ve göğüs duvarı lezyonlarının değerlendirilmesinde ve girişimsel yöntemlere (aspirasyon, biyopsi vb .) rehberlik etmede yaygın olarak kullanılabilmektedir. Toraks US herhangi bir modern US ünitesinde kolaylıkla yapılabilir. Bu amaçla 2–5 MHz sektör ve lineer problardan yararlanılır. Hem gri skala, hem de renkli Doppler görüntüleme ile toraks duvarı, plevral ve parankimal lezyonlar karakterize edilmeye çalışılır. Toraks duvarı invazyonu için yüksek frekanslı yüzeyel problar kullanıldığında US’un duyarlılığı %76,9, özgüllüğü %68,8 olarak bulunmuştur (94).

2.1.6.1.6. Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) 2.1.6.1.6.1. Tanımı ve Temel Prensipleri

PET sistemleri pozitron yayan vücudun yapıtaşları olan elementlerle çeşitli biyolojik farmasötiklerin kombine edilmesi ile elde edilen radyofarmasötikleri kullanarak hücre canlılığını ve metabolizmasını değerlendirme imkânı sunan görüntüleme yöntemleridir. PET’in çeşitli hastalıklar hakkında anatomik (yapısal) bilgi sağlayan radyolojik görüntüleme yöntemlerinden (direkt radyografiler, BT, anjiografi gibi) en önemli farkı fonksiyonel bir görüntüleme yöntemi olmasıdır. Bu nedenle PET birçok patofizyolojik durumda yapısal bozuklukların oluşmadığı erken dönemde oluşan biyokimyasal ve metabolik değişiklikleri tespit ederek erken tanıya olanak sağlar. PET anatomik görüntüleme yöntemlerinin bir alternatifi olmayıp genellikle onları tamamlayıcı görüntüleme yöntemidir. Pozitron yayıcılar adı verilen kendilerine has özellikleri olan radyonüklidlerin yaydığı ışınları alarak, gelişmiş yazılımları olan bilgisayarlar aracılığı ile görüntüler haline dönüştürülür. Pozitron yayıcısı olarak kullanılan radyonüklidlerin üretildiği aygıta siklotron (Cyclotron) ,görüntüleme yapılan aygıta ise PET tarayıcısı (PET Scanner) adı verilmektedir. Yarı ömürlerinin kısa olması nedeniyle siklotron adı verilen cihazlarda yapay olarak oluşturulurlar. İnsan kullanımına en uygun olan pozitron yayıcıların ortak özellikleri hepsinde yarı ömürlerinin kısa olmasıdır (2–110 dakika) PET görüntülemede en sık kullanılan radyonüklidlerin fizik yarı-ömürleri ve elde ediliş yöntemleri Tablo 4’de özetlenmişir (109).

Tablo 4. En sık kullanılan pozitron yayıcı radyonüklidler.(109)

Radyonüklid Yarı ömrü(dk) Üretim yeri Karbon (C)-11 Azot (N)-13 Oksijen (O)-15 Flor (F)-18 Rubidyum(Rb)-82 Galyum (Ga)-68 20.4 9.96 2.07 109.8 1.25 68.3 Siklotron Siklotron Siklotron Siklotron Jeneratör Jeneratör

2.1.6.1.6.2. PET’in Tarihçesi

Siklotron ilk olarak 1929 yılında A.B.D.’de kullanılmaya başlanmıştır. Ernest Lawrence bu buluşuyla 1939 yılında Nobel ödülü kazanmıştır (110). Tıbbi amaçlı ilk siklotron ise 1964 yılında Washington Üniversitesi Tıp Merkezinde kullanıma girmiştir. İlk PET cihazı 1973 yılında A.B.D.’de kullanılmıştır (111). 1990 yıllarında F–18 fluorodeoksiglukoz (FDG) ile yapılan PET uygulamalarının onkolojide önem kazanması PET yöntemine olan ilgiyi arttırmış ve buna paralel olarak PET kamera teknolojisinde önemli gelişmeler yaşanması, maliyetleri de azaltmıştır. Bu nedenle ortalama 15 yıl öncesine kadar onlu rakamlarla belirtilen PET merkezlerinin sayısı günümüzde binlerle ifade edilmektedir.

2.1.6.1.6.3. PET Tarayıcı (Kamera)

Hasta vücudu içine iv olarak verilen radyofarmasötiğin, vücut içindeki dağılımı PET tarayıcı veya PET kamera adı verilen sistemlerle belirlenir. Şekil olarak BT cihazına benzemektedir, yatar pozisyonda iken hastanın içinden geçebileceği bir boşluk ve bunun etrafında hasta vücudundan gelen radyoaktif ışınları tespit eden bir gantri ünitesi ile gelen bilgilerin aktarıldığı bilgisayar kısmından oluşur (109)(Şekil 2).

Şekil 2.b.

Şekil 2.a. Sağda konvansiyonel bir PET tarayıcının dış görünüşü ve solda içyapısın görülmektedir. Detektör içerisinde dairesel tarzda çok sıralı olarak dizilmiş kristal paketleri hastadan yayılan radyoaktif ışınları algılayarak görünebilir sinyallere çevirir ve işlemleme bilgisayarına gönderir.

Şekil 2.b. Entegre PET/BT sistemi görüntüsü. Aynı tarayıcı içerisinde önde BT, arkada PET dedektörü birlikte yerleştirilmiştir (109).

2.1.6.1.6.4. PET/BT Görüntüleme

Son 10 yılda PET primer olarak bir araştırma aracı olmaktan çıkmış, nodal ve ekstratorasik hastalıkların teşhisinde değerli ve non invaziv bir görüntüleme tekniği olmuştur. Ana kısıtlılığı uzaysal çözünürlüğünün az olmasıdır (4–6 mm2 _civarında). Bu şekilde lezyonlar tam olarak lokalize edilemediği gibi bazı normal olan yapılarda ayırt edilemez. Uzaysal çözünürlüğü arttırmak adına çalışmalar yapılsa da PET teknolojisinin üreticileri bu zamana dek daha çok PET’i BT ile birleştirmeye konsantre olmuş durumdalardı (112). İlk entegre PET/BT makinesi kullanıma 1998 yılında girmiştir (101). Bu sistemlerde BT ile PET gantrileri aynı yatakta arka arkaya yerleştirilmiştir (Şekil 2.b). Böylece hasta aynı pozisyonda yatarken hem X ışını ile transmisyon (BT) hem de normal PET emisyon görüntüleme yapılabilmektedir. Bu sistemde X ışınının transmisyon süresi çok kısa olduğu için PET görüntüleme süresi kısalmaktadır. Aynı pozisyonda elde edilen yüksek çözünürlüklü morfolojik görüntüleri PET görüntüleri ile tam olarak birleşmektedir (112).

2.1.6.1.6.4.1. PET/BT ‘nin Donanımı ve Görüntü Füzyonu

Genelde PET/BT’in BT komponenti tek parçada 16 kesitlik olsa da bazı üreticiler 64 kesitli multidetektör modelleri de piyasaya sürmüşlerdir. PET/BT kombinasyonu gelmeden önce, görüntü kesitlerinin süperimpose PET ve BT görüntülerinin birleştirilmesi füzyon yazılımları yardımıyla veya daha basitçe görüntü analizi ile mümkün olmuştur. Bu iki yöntem de PET ve BT verilerinin ayrı ayrı elde edilmesiyle oluşmaktaydı. Yazılım füzyonu bazı zamanlarda PET ve BT nin üst üste başka bir iş istasyonunda projekte edilmesiyle oluşuyordu. Ancak bu hem zaman alan hem de tutarlılığı sınırlı olan bir yöntemdi. Entegre PET/BT bu problemin üstesinden gelmeyi donanım füzyonu ile sağlamıştır (101). Görüntüleme ajanının enjekte edilmesi sonrasında vücut içerisindeki organlardan kaynaklanan gama fotonları (emisyon görüntüleme) detektörlere ulaşmak üzere yollarıüzerindeki değişik yoğunluktaki dokulardan geçerler ve bu esnada belli oranlarda soğurulurlar. Soğurulma miktarı fotonun kat ettiği mesafe ve içerisinden geçtiği dokunun yoğunluğu ile doğru orantılıdır. Örneğin gama fotonları kemik dokudan geçerken, akciğer dokusunda soğurulduğundan daha çok soğurulur. PET görüntülemede kullanılan gama fotonlarının enerjilerinin yüksek olması (511 keV) soğurulmanın belli bir oranda sınırlı kalmasını sağlasa da doğru aktiviteyi yansıtmayan okumalara neden olabilirler. Yüksek çözünürlüklü görüntüler elde etmek için bu soğurulma oranının düzeltilmesi (attenüasyon korreksiyon) gerekir. Bu düzeltmeyi yapmak için fotonların yolu üzerindeki farklı dokulara ait düzeltme katsayılarının belirlenmesine ihtiyaç vardır. Bu bilgiler günümüz PET/BT cihazlarında tarama öncesi x-ışınlı BT görüntüleri alınarak (transmisyon görüntüleme) sağlanır ve her bir görüntüye bilgisayar tarafından otomatik olarak uygulanır.

2.1.6.1.6.5.PET ile İncelenebilen Parametreler ve FDG’nin Tümörde Tutulum Mekanizması

PET görüntülemede kullanılan radyofarmasötiğin özelliğine göre değişik biyokimyasal, metabolik veya fonksiyonel parametreler in-vivo görüntülenebilir. Doku perfüzyonu, oksijen kullanımı, glikoz metabolizması, nükleik asit metabolizması ve östrojen reseptör dağılımı PET ile ölçülebilen ve en yaygın kullanılan parametrelerdir. Ancak rutin uygulamada en çok kabul gören ve kullanılan PET parametresi glikoz metabolizmasının izlenmesidir. Malign hücrelerdeki

artmış aerobik glikolizis yaklaşık 70 yıl önce Warburg tarafından tanımlanmıştır (113).

Malign hücrelerin normal hücrelerden farklılaşmaları sırasında metabolizmalarında önemli farklılıklar meydana gelir. DNA sentezi, amino asit (a.a.) kullanımı ve glikolizisteki artış bunlar arasında sayılabilir. Bu değişiklikler onkolojide FDG PET kullanımının biyokimyasal temelini oluşturur. Malign hücrelerin belirgin biokimyasal karakteristik özellikleri arasında hücre yüzeyindeki glukoz taşıyıcı proteinlerin (özellikle glut 1 ve glut 3) ve glikolizisi sağlayan hücre içi enzimlerin (hekzokinaz ve fosfofuruktokinaz) artışı; buna karşın glukoz–6-fosfataz enzim aktivitesindeki azalmaya bağlı düşük defosforilasyon hızı sayılabilir. Bu şekilde FDG–6-fosfat glikolizin bundan sonraki kademelerine girmez ve hücre içerisinde birikir. Tümör hücrelerindeki bu artmış glikolitik hız ve azalmış defosforilasyon hızı, Fluorin (F)-18 ile işaretli Fluoro–2-deoksi-D-glukoz (FDG) kullanılarak yapılan PET görüntülemenin temelini oluşturur. FDG vasküler beslenmenin yeterli olduğu dokularda glukoz ile aynı kolaylaştırılmış transport mekanizmasını kullanarak hücre içerisine girer. Hücre içerisine giren FDG, hekzokinaz enzimi ile FDG–6-P’a fosforile edilmesine karşın daha ileri metabolizma yollarına giremeyerek hücre içerisinde birikir. Normal hücreler ile karşılaştırıldığında tümör hücrelerindeki azalmış glukoz–6-fosfataz enzim düzeyleri, buna karşın artmış hücre proliferasyonu ve hücresel enerji ihtiyacı FDG–6-P’ın hücre içinde daha uzun süre lokalize olmasını sağlar. FDG normal dokuya göre daha yüksek konsantrasyonda tutulur ve bu tümörler FDG-PET imajlarında yüksek sayım veren odaklar olarak kolayca tespit edilir. FDG kanser spesifik bir ajan olmamakla birlikte malign lezyonlarda, benign patolojilerin aksine geç döneme kadar izlenen FDG retansiyonu ayırıcı tanıda kısmen de olsa fayda sağlamaktadır.

2.1.6.1.6.6. PET Görüntüleme, Uygulama ve Yorumlama

Hiperglisemi ve hiperinsülinemi FDG’nin tümör hücresi içine girişini azaltacağı için hasta en az 4 saat en çok 12 saat aç bırakıldıktan sonra PET çekimi yapılmalıdır. Bazal seviyedeki endojen glikoz ve insülin düzeylerinde FDG’nin kas tutulumu düşük, tümör tutulumu ise optimal olmaktadır. İnsülin ve oral antidiyabetikler 4 saat öncesinden kesilmesi gerekirken diğer kullanılan ilaçların kesilmesine gerek yoktur. Çekim yapılmadan önce kan glikoz değeri ölçülür, 60–130