Moleküler T›pta Tümör Belirleyiciler
O¤uz H., Yasasever V.
Tümör oluflumunda, normal hücrenin transforme hücre haline geçifli s›ras›nda birçok biyokim-yasal olay gerçekleflmektedir. Gerçekleflen biokimbiyokim-yasal olaylar› takip edebilmek için hem molekü-ler düzeyde, hem de hücre baz›nda oluflan reaksiyonlar› bilmek gerekmektedir. Bilim adamlar›n›n tümör belirleyiciler üzerindeki yo¤un çal›flmalar› bu de¤ifliklikleri en kolay yollarla ve erken dönem-de belirleyebilmek içindir. Tümör belirleyiciler tan›da yeterli dönem-derecedönem-de hassas olmamalar›na ra¤-men, tümör yükünü göstermeleri aç›s›ndan önem tafl›rlar. Normal hücrede az miktarda bulunan ve-ya hiç bulunmave-yan baz› maddeler hücrelerin malign transformasyonu esnas›nda eksprese edile-rek vücut s›v›lar›na sekrete edilirler. Tümöre ba¤l› bu moleküller, tümöre özgü antijenlerle reaksi-yona giren reaktifler kullan›larak, immünolojik yöntemlerle belirlenebilir. Tümör belirleyiciler gru-bunda tümöre ba¤l› antijenler, enzimler, özgül proteinler, metabolitler ve onkogenler say›labilir. Tü-mör belirleyiciler, klinisyenler için erken tan›da , hastan›n prognozunun tahmininde, tedaviye ceva-b›n belirlenmesinde ve hastal›¤›n takibinde yararl› parametrelerdir. Tümör belirleyiciler hastan›n gelece¤i yönünden, hayat kalitesi aç›s›ndan ve tedavi maliyetinin tahmini yönünden önemli testler-dir. Bu yüzden tümör belirleyici testlerin belli bir standardizasyon dahilinde yap›lmas› gerekmekte-dir.
Anahtar sözcükler: Tümör belirleyicileri, sensitivite, spesifisite TUMOR MARKERS IN MOLECULAR MEDICINE
Several biochemical events are performed in tumor formation and during changing of normal cell to transformed cell. The reactions carried out in either molecular level or cellular level must be known in order to follow performing biochemical reaction. The reason of intensive studies of sci-entists is be able to determine these variations easily and early. Although tumor markers are not sufficiently sensitive in diagnosis, they carry importance in point of show the tumor burden. Some compounds that find somewhat or not find in normal cells are expressed during malign transfor-mation of cells and secreted to body fluids. These molecules binding to tumor can determine by immunological methods by using reactive that react with the tumor specific antigens. In tumor mar-ker group, Tumor binding antigens, enzymes, specific proteins metabolites and oncogenes can be counted. Tumor markers are very crucial parameters in early diagnosis for clinic, the prediction of patient prognosis, determination of answer to the therapy and following of disease. Tumor markers are important tests in the point of patients’ future, life quality and the prediction of therapy cost. Hence tumor diagnostic tests are necessary to do in extent of standardization.
Key words: Tumor markers, sensitivity, specificity
Hilal O¤uz, T›bbi Biyolog Prof. Dr. Vildan Yasasever, Temel Onkoloji Anabilim Dal›, Kanser Biyokimyas› Bilim Dal› Baflkan›
Tümör oluflumunda, normal hücrenin transforme hücre haline geçifli s›ras›nda birçok biokimyasal olay gerçeklefl-mektedir. Gerçekleflen biokimyasal olaylar› takip edebilmek için hem moleküler düzeyde, hem de hücre baz›nda oluflan reaksiyonlar› bilmek gerekmektedir. Bilim adamlar›n›n tü-mör belirleyiciler üzerindeki yo¤un çal›flmalar› bu de¤iflik-likleri en kolay yollarla ve erken dönemde belirleyebilmek içindir. Ne yaz›k ki çok say›da bilim adam›n›n ve laboratu-ar›n bu konu üzerinde yo¤un çal›flma yapmallaboratu-ar›na ra¤men henüz ‹DEAL bir tümör belirleyici bulunamam›flt›r. Bunun-la birlikte moleküler biyoloji ve immünoviroloji aBunun-lanBunun-lar›nda yeni ufuklar açan de¤erli bilgiler elde edilmifltir1. Belki de bu çal›flmalar zamanla probleme çözüm getirecektir.
Bugün kanser konusunda bilgilerimiz artm›fl ve 20 y›l önceki görüfller modifiye edilmifltir. Art›k transformasyon ve buna ba¤l› olarak kanserin oluflmas›na tek bir olay›n yol açmad›¤›n›; genomik dengenin bozulmas›, DNA’ da hasar oluflmas› v.b. gibi farkl› olaylar›n yol açt›¤›n› biliyo-ruz. Bu olaylar› s›ralayacak olursak:
- hücre büyüme sinyallerinde kendi kendini denetle-me denetle-mekanizmas›ndaki bozukluk,
- büyümenin bask›lanmas› için gerekli sinyal mekaniz-mas›ndaki bozukluk,
- apoptozdan kaç›fl.
Bu s›ralama daha sonra, anjiogenezin uyar›lmas› -hücre adezyonunu kontrol eden faktörlerin inaktive
ol-mas›yla tümörün çevre dokulara yay›lmas›nda art›fl ve son olarak da metastaz yetene¤ini kazanma olarak de-vam eder2.
TÜMÖR BEL‹RLEY‹C‹LER‹N
LABORATUARDAN KL‹N‹K
UYGULAMALARA GEÇ‹fi‹
Tümör belirleyiciler klinisyenlerin, hastal›¤›n tan›s›na yard›mc› olabilmek için radyodiagnostik ve klinik bulgu-lar yan›nda kulland›kbulgu-lar› parametrelerdir3. Bu sebeple
tü-mör belirleyicilerden beklenenler:
- Herhangi bir moleküle, prosese veya enzime özgü olmas›,
- Kalitatif ve kantitatif olarak prekanseröz evrede veya kanserleflmede belirlenmesi,
- De¤iflkenli¤in bir testle tesbit edilebilmesidir. De¤iflkenlik tümör hücresine ait olabildi¤i gibi, çevre-deki normal dokular›n tümör hücrelerine verdi¤i cevap da olabilir. Tümör belirleyici olarak DNA, mRNA ve protein-deki de¤ifliklikler kabul edildi¤i gibi apoptozisi, angioge-nesisi ve proliferasyonu gösteren belirleyiciler de kabul edilmektedir4. Yap›lan her testte doku, kan (plazma /
se-rum), tükrük, idrar gibi tüm materyaller kullan›lmaktad›r. Kalitatif yöntem olarak immünohistokimya kullan›l›rken kantitatif yöntemlerin bafl›nda immünoassay gelmektedir. Son y›llarda ise mikroarray ve kütle spektrofotometrisi de tümör belirleyici araflt›rmalar›nda kullan›lmaktad›r5.
‹lk bilinen tümör belirleyici 1846 y›l›nda Henry Ben-ce - Jones taraf›ndan bulunan, multiple myelomal› hasta idrar›nda 50°C’de çöken ve kaynat›l›nca kaybolan Bence - Jones proteini monoklonal immunglobulinin hafif zin-ciridir ve halen tümör belirleyici olarak kullan›lmakta-d›r3.
Klinikte kullan›lan di¤er tümör belirleyicilere örnek verecek olursak:
α - Feto Protein (AFP): Karaci¤er tümörleriyle testis ve di¤er germ hücreli tümörlerde
Kanser Antijen 12-5 (CA 12 -5): Over epitelyal tümörle-ri
Prostat Spesifik Antijen (PSA): Prostat kanseri Steroid Hormon (östrojen - progesteron)
reseptörle-ri: Meme tümörleri
1996 y›l›nda yap›lan American Society of Clinical On-cology (ASCO) toplant›s›nda tümör belirleyici çal›flmalar› için Tumor Marker Utility Grading System (TMUGS) ad› alt›nda bir çerçeve çizilmifltir. Bu çerçeve dahilinde tümör belirleyicileri belirli kategorilere ay›rm›fllard›r:
1. Tan›da kullan›lan tümör belirleyiciler: Bu belirle-yicilerin malign hastal›¤a özgü olmas›, dokuya spesifik olmas› gereklili¤ini kabul etmifllerdir. Bu tip belirleyi-cilerin selim hastal›klarda ve baflka organlarda belir-lenmesi mümkün olmamal›d›r. Ayr›ca sensitivitesi
(du-yarl›l›k) ve spesifisitesi (özgüllük) yüksek olmal›d›r. Bu özelliklere sahip olan tümör belirleyici tan›da ve tedavi karar›nda büyük önem tafl›maktad›r.
2. Prognostik belirleyiciler: Bu gruptaki belirleyiciler klinisyene erken nüks riskini veya yaflam süresini gös-terebilmeli; klinisyen bunlar›n sonuçlar›na göre hasta-y› cerrahiye gönderebilmeli veya adjuvant tedavi vere-bilmelidir.
3. Prediktif tümör belirleyiciler: Hastan›n tedaviye verdi¤i cevab› gösterebilen tümör belirleyiciler olmal›-d›r.
4. Takipte kullan›lan belirleyiciler: Remisyon veya nüksün belirlenebilmesi için tedavi boyunca ve teda-viden sonra hastan›n takibi süresince kullan›lan belir-leyicilerdir6.
TARAMADA KULLANILAN BEL‹RLEY‹C‹LER
Tan›da kullan›lan belirleyicilerin alt grubu olarak ka-bul edilen belirleyicilerdir ve populasyon içinde kanserli bireylerin belirlenmesinde yararlan›l›rlar. Bu tip belirleyi-cilerin sensitivite ve spesifisitesinin yüksek olmas› gerek-mektedir. Çünkü spesifisitesi yüksek olan belirleyici po-pulasyon içinde hakiki hastal›ks›z bireyleri ay›r›r ve buna “do¤ru negatiflik’’ ad› verilir, % 100 olmas› gerekmektedir. Bir belirleyicinin sensitivitesinin yüksek olmas› ise popu-lasyonda hasta olan bireylerin do¤ru olarak tesbit edilme-sinde önem tafl›r, yüzdesinin yüksek olmas› gerekmekte-dir.
‹statistikte “Receiver Operating Curve (ROC) “ad›n› verdi¤imiz e¤ri yard›m›yla tümör belirleyicinin sensitivite-sini ve spesifisitesensitivite-sini gösterebiliriz. En uygun e¤ri ROC e¤-risinin alt›nda maksimum alan kalan e¤ridir.
Tümör belirleyiciler aras›nda sadece protein bazl› iki test tarama testi olarak kullan›labilir. Bunlardan bir tanesi Prostat Spesifik Antijen (PSA)’dir. PSA, yüksek sensitivite-ye sahipken, spesifisitesi oldukça düflüktür. PSA’s› yüksek olan bireylere mutlaka biopsi yap›lmas› gerekmektedir. Di¤eri gaitada benzidin (gizli kan - kolon kanseri için) tes-tidir. Gaitada benzidin testi, yüksek spesifisiteye ve orta derecede sensitiviteye sahiptir.
Kanser taramas›nda ana problem hastan›n bir klinik bulgusu olmamas›d›r. Bu yüzden tarama testleri invaziv olmamal›d›r. Ayr›ca hangi tarama yöntemi seçilirse seçilsin hastal›¤› erken evrede belirleyebilmeli ve standart tedavi tipleriyle iyileflme flans›n› artt›rmal›d›r.
PROGNOST‹K BEL‹RLEY‹C‹LER
Prognostik belirleyiciler hastal›¤›n agresifli¤i ve hasta-n›n gelece¤i aç›s›ndan bilgi veren belirleyicilerdir.
Prognostik belirleyiciler hasta sistemik tedavi almadan önce test edilmeli ve tedavi boyunca yinelenmelidir7.
PRED‹KT‹F BEL‹RLEY‹C‹LER
Prediktif belirleyiciler tedaviye cevab› veya direnci gösteren belirleyicilerdir8. Prognostik belirleyiciler
se-beple birçok belirleyici hem prognostik, hem de predik-tif belirleyici olarak kullan›labilir. Meme kanserinde en çok kullan›lan ve çal›fl›lan hücreye ait biyolojik predik-tif belirleyiciler steroid hormon reseptörleridir. Hormon tedavisi karar› en kolay östrojen (ER) ve progesteron (PR) reseptörlerinin varl›¤› ile verilebilir9. ER’ü pozitif
hastalarda en iyi cevap anti - östrojen olan tamoxifenle; PR ‘ü pozitif olan hastalarda ise antiprogestinlerle al›n›r. Anti - östrojenlerle ER’ü pozitif hastalarda nüks riski de azalmaktad›r10. Zamanla yap›lacak çal›flmalarla daha
ye-ni ve güçlü prediktif belirleyiciler bulundu¤unda yeye-ni tedavi teknikleri de geliflecek ve tedavi seçimi kolayla-flacakt›r.
HASTALI⁄IN TAK‹B‹NDE KULLANILAN
BEL‹RLEY‹C‹LER
Bu belirleyiciler klinik uygulamalarda yararl› olan be-lirleyicilerdir. Tedavi esnas›nda kullan›lan bu belirleyiciler tedavinin etkinli¤ini ve tedaviye cevab› gösteren belirleyi-cilerdir. Tedavi esnas›nda yükselen tümör belirleyici dü-zeyleri ilk tedavi tipinin de¤ifltirilmesi gerekti¤ini göster-mektedir.
Germ hücreli tümörlerde α-Feto Protein (AFP) ve hu-man chorionic gonadotropin (HCG)’ nin alt grubu olan β-HCG’den tedavinin etkinli¤inin takibinde ve erken nük-sün belirlenmesinde yararlan›lmaktad›r. Over kanserinde ise CA 12 - 5 hem tan›da, hem de nüksün takibinde önemli bir belirleyicidir. Meme kanserinde ise henüz bu tip bir belirleyici olmamas› hastalar›n nüksün erken gös-terilememesi aç›s›ndan flanss›zl›¤›d›r. CA 15 -3 tedavi es-nas›nda “ spiking “ göstermesiyle tedavinin etkinli¤ini or-taya koyan bir belirleyicidir11. Tedavi esnas›nda yapt›¤›
pi-kin (spipi-king) hücre y›k›m›na ba¤l› oldu¤u düflünülmekte-dir ve tedaviden 20 - 30 gün içinde normal s›n›ra inmesi beklenmektedir.
Normale inen düzey tedavinin etkinli¤ini gösterirken, devaml› yüksek kalan düzeyler veya tedaviden sonra da-ha yüksek düzeylere ç›kan CA 15 -3 de¤eri metastaz gös-tergesi olarak kabul edilebilir.
KOLOREKTAL KANSERLERDE TÜMÖR
BEL‹RLEY‹C‹LER
Biokimyasal belirleyiciler kolorektal kanserlerde (CRC) erken tan›da, prognozun belirlenmesinde, tedaviye cevab›n takibinde ve hatta hastan›n yaflam süresine etkisi aç›s›ndan büyük önem tafl›maktad›r. Bu belirleyiciler s›ras›yla:
Karsinoembriyonik antijen (CEA):
CEA immunoglobulin super ailesinden, yüksek mole-kül a¤›rl›kl› bir glikoproteindir. Karboksi ucundaki hidro-fobik bölge yard›m›yla hücre membran›na ba¤lan›r. Hüc-re adezyonunda, immünitede ve apoptozda rol alan bir moleküldür. Homofilik ve heterofilik adezyon yetene¤in-den dolay› metastaz oluflumunda da rol oynad›¤› bilin-mektedir12.
Geliflmekte olan ülkelerde hem kad›n, hem de
erkek-lerde malignite s›ralamas›nda 2. s›ray› alan CRC’de CEA’n›n taramada yeri araflt›r›lm›flt›r13. En çok taramada
gaitada benzidin testi kullan›lmaktad›r14. Bu test ile
birlik-te yap›lan sigmoidoskopi kolorektal kanserlerden ölüm oran›n› düflürmektedir15. Bununla birlikte sensitivitesi ve
spesifisitesi yüksek olan bir tümör belirleyici gaitada ben-zidin testinden de, kolonoskopiden de daha pratik bir ta-n› testi olacakt›r. Yap›lan birçok araflt›rma kolorektal kan-serli hastalarda CEA düzeylerinin, sa¤l›kl› bireylere oranla çok daha fazla artt›¤›n› göstermektedir16. CEA’de üst s›n›r
2.5 µg / mL al›nd›¤›nda sa¤l›kl› bireyler için spesifisite % 87 olarak verilmektedir17. Buna karfl›l›k her 1000 vakada
250 yalanc› pozitif vaka bulunmas› dolay›s›yla National Institute of Health (NIH) ve ASCO taraf›ndan yap›lan pa-nellerde CEA tarama testi olarak kabul edilmemifltir18.
Se-lim karaci¤er hastal›klar›nda ve sigara içen kiflilerde nor-mal s›n›ra göre yüksek CEA düzeyleri belirlendi¤i için ta-n›daki yeri, teflhisi konmufl bir kolorektal tümörlü hasta-n›n tedavi öncesi de¤erinin bilinmesi yönünden yararl›-d›r19. Hastan›n prognozunda alt›n anahtar Dukes
‘evrele-mesi ve TNM evrele‘evrele-mesidir. CEA’in buradaki önemi yük-sek düzeyiyle evrelemeyi do¤rulamas›d›r20. Yap›lan pek
çok çal›flma Dukes ‘B evre hastalarda CEA düzeyinin be-lirlenmesinin prognoz aç›s›ndan yararl› oldu¤unu göster-mifltir21,22. Bu çal›flmalardan biri lenf nodu negatif 500
ko-lorektal kanserli hastayla yap›lm›fl ve CEA’in yafl, tümörün lokalizasyonu, lenfatik damar invazyonu, tümör büyüklü-¤ü ve tümörün grad›ndan ba¤›ms›z bir belirleyici oldu¤u gösterilmifltir23.
Preoperatif CEA düzeylerinin bilinmesi cerrahiye yar-d›mc› olarak kabul edilmifltir. Buna karfl›l›k tek bafl›na CEA düzeyi adjuvant kemoterapi verilip - verilmemesi ka-rar› için yeterli de¤ildir. Cerrahi sonras› 6 hafta içinde nor-mal s›n›rlara dönen CEA düzeyi prognoz aç›s›ndan de¤er tafl›maktad›r24.
‹leri evre kolorektal tümörlü hastalarda kemoterapinin amac› yaflam süresini uzatmak, semptomlar› kontrol alt›n-da tutabilmek ve hastan›n yaflam kalitesini artt›rmakt›r. CEA bu süreç zarf›nda kontrol faktörü olarak kullan›labi-lir. Düflen CEA düzeyi hastan›n gelece¤i aç›s›ndan ümit verici olurken, yükselen düzeyler hastal›¤›n ilerledi¤ini gösterir. Kolorektal kanserlerde cerrahi öncesi CEA dü-zeylerinin bilinmesi ve karaci¤er metastaz›n›n belirlenebil-mesi için CEA takip testi olarak kullan›lmal›d›r.
Kolorektal Kanserlerde Di¤er Tümör Belirleyici-ler: CA 19 - 9, CA 242, CA 72.4, CA 50, TPA, TPS ve TIMP - 1 halen CEA kadar önem tafl›mamaktad›r.
Karbohidrat Antijen 19 -9 (CA 19 - 9):
Gastrointestinal tümörlerde CEA’den sonra en çok kul-lan›lan tümör belirleyicidir.
CA 19 - 9 müsin içeren sialillenmifl - Lewis A penta-sakkarid epitopudur. Pankreatik adenokarsinomada çok yüksek düzeyleri vard›r25. 495 kolorektal tümörlü
CEA düzeylerinden ba¤›ms›z olarak CA 19 -9’un prognos-tik önem tafl›d›¤› bildirilmifltir26.
CA 19 -9’un kolorektal kanserin tan›s›nda ve hastan›n takibinde önemi s›n›rl›d›r. Ameliyat öncesi yüksek düzeyle-rinin ba¤›ms›z bir prognostik faktör olarak kabul edilebil-mesi için daha genifl kapsaml› çal›flmalar gerekmektedir.
Kanser Antijen 242 (CA 242):
CA 242’ de kolorektal kanserlerin erken tan›s›nda ya-rar› olmayan bir belirleyicidir. Yap›lan bir çal›flmada yük-sek CA 242 düzeylerinin akci¤er metastazlar›n›n belirlen-mesinde CEA’e göre daha anlaml› oldu¤u bildirilmifltir27. CEA ile CA 242’nin birlikte kullan›lmas› belki kolorektal tümörlerin teflhisinde daha faydal› olabilecektir.
Doku Polypeptit Antijen (TPA) ve Doku Polypep-tit Spesifik Antijen (TPS):
TPA sitokeratin 8,18 ve 19’u belirleyen; TPS ise sade-ce sitokeratin 18’ i belirleyen tümör belirleyicilerdir. Kolo-rektal tümörlerde kullan›mlar› s›n›rl›d›r28.
Doku ‹nhibitör Metalloproteinaz -1 (TIMP -1): TIMP -1, metalloproteinaz aktivitesini inhibe eden multifonksiyonel bir glikoproteindir; hücre büyümesini uyar›r ve apoptosizi inhibe eder. TIMP -1 ile yap›lm›fl olan bir çal›flmada 338 kolon kanserli, 108 rektum kan-serli hasta ile 108 sa¤l›kl› kontrolde TIMP -1 düzeyi arafl-t›r›lm›fl, kolon kanserli hastalarda spesifisite % 95, sensi-tivite % 65 bulunurken rektal tümörlü hastalarda sensiti-vite % 42 bulunmufltur. CEA ile birlikte kullan›ld›¤›nda ise % 95 spesifisite belirlenirken, kolon kanserli hastalarda sensitivite % 75’e, rektum tümörlü hastalarda % 54’ e ç›k-m›flt›r29.
OVER KANSERLER‹NDE TÜMÖR
BEL‹RLEY‹C‹LER
Over kanserleri histolojilerine göre epitelyal (mezotel-yal) tümörler ve germ hücreli tümörler olarak iki büyük gruba ayr›l›rlar. Epitelyal kökenli tümörlerde tümör belir-leyici olarak CA 12 -5’ten, germ hücreli tümörlerde ise AFP ve βHCG’den yararlan›l›r.
Kanser Antijen 12 -5 (CA 12 -5):
Bast ve ark. 1981 y›l›nda bulduklar› over spesifik CA 12 -5 antijeni non - müsinöz epitelyal over kanseri için spesifiktir30. Bu antijen yüksek molekül a¤›rl›kl› bir
gli-koproteindir. Over tümörlü hastalarda ve metastatik over tümörlerinde yüksek serum düzeyleriyle karakterizedir. Bu belirleyicinin baz› selim durumlarda da yüksek serum düzeylerine rastlanmaktad›r (örne¤in, gebeli¤in 3. ve 6. ay›nda son üç aya oranla amniotik s›v›da yüksek bulunan CA 12-5’ in stem hücrelerden kaynaklanmas› gibi). Ayr›ca pelvis iltihab› olan hastalar›n % 10’unda yüksek CA 12 -5 düzeyleri mevcuttur31.
Sa¤l›kl› ve infertil kad›nlar›n menstrüasyon faz›nda CA 12 - 5 düzeyinin over tümörlü hasta düzeyine ç›kt›¤›
bil-dirilmifltir. CA 12 - 5 ayr›ca endometrium ve fallop tüple-rinin adenokarsinomlar›nda da artar32.
Kronik karaci¤er hastal›klar›nda, hepatomalarda, ka-raci¤er metastazlar›nda ve akci¤er adeno kanserlerinde yi-ne yüksek CA 12 - 5 düzeyleri olabilir. Karaci¤er hastal›k-lar›nda AFP düzeyi düflük oldu¤u zaman siroz - hepatoma ay›r›c› tan›s›nda yol göstermektedir33.
CA 12 -5 yafla, cinsiyete ve tümör tipine ba¤l› de¤ildir. Fakat tümör yüküyle do¤ru orant›l› olarak artmas› aç›s›n-dan seröz over kanserlerinde tedaviye cevab›n takibinde kullan›lan önemli bir belirleyicidir. Ameliyat sonras› kal›c› yüksek CA 12 -5 düzeyi mikroskopik tümör göstergesi olarak kabul edilmektedir. Yükselen CA 12 - 5 düzeyi has-tal›¤›n nüksü ve progresyonuyla iliflkilidir.
CA 19 - 9:
Özellikle gastrointestinal tümörlerde yararl› glikolipid yap›l› bir tümör belirleyicidir. Over kanserinin adeno ti-pinde CA 12 - 5 ile birlikte prognostik faktör olarak kul-lan›labilir34.
α- Feto Protein (AFP):
Fetus serumunun ana proteini olan onkofetal antijen AFP, tek polypeptit zincir içeren sialoglikoproteindir. Ha-mile kad›nlar›n amniotik s›v›lar›nda CA 12 - 5 ile birlikte yüksek düzeyleri mevcuttur35. Germ hücreli tümörlerde
artar ve yar›lanma ömrü 5 - 7 gün oldu¤u için tedavi taki-binde önemlidir36.
β- Human Koryo Gonadotropin (β- HCG):
Dimer yap›l› sialoglikoprotein olan HCG’ nin β-alt gru-budur, plasental kökenlidir. Gebeli¤in devam› aç›s›ndan takip edilir. Testiküler tümörlerde ve over kanserlerinin trofoblastik tümörlerinde, mol hidatiformda tan› ve tedavi aç›s›ndan yararl› bir belirleyicidir37. ‹nvaziv, seröz,
endo-metrioid ve germ hücreli over tümörlerinde, overin bor-derline tümörlerine, müsinöz ve berrak hücreli over tü-mörlerine oranla çok yüksek total β- HCG ve metaboliti olan β- core bulunmufltur38.
Laktat Dehidrojenaz (LDH):
Laktattan piruvata dönüflümde hidrojen iyonu transfe-rini sa¤layan LDH’ ›n LDH -1 izoenzimi germ hücreli tü-mörlerde artmaktad›r. LDH -1 tümör yükünü gösterir, ke-moterapi takibinde yararlan›lan bir belirleyicidir39.
Plasental Alkali Fosfataz (PLAP):
Eser miktarda eriflkin serumunda bulunan PLAP’ ›n 10 - 100 kat art›fl› over kanseriyle seminomlarda önemlidir. Sensitivitesi düflük olmas›na ra¤men CA 12 - 5 ile birlikte kullan›labilir40.
MEME KANSER‹NDE TÜMÖR
BEL‹RLEY‹C‹LER
Meme kanseriyle iliflkili ve çok kullan›lan tümör belir-leyiciler CEA, TPA, yüksek molekül a¤›rl›kl› glikoprotein
ailesi ve bu ailenin ürünleri (CA 15 -3, CA 549), meme kan-seri müsin antijeni (BCM), memeli serum antijen (MSA), müsinöz karsinoma antijen (MCA) ve CA 27.29’dur. Son y›llarda bu belirleyicilere peptit büyüme faktörü, onkogen-ler ve tumor supresör gen olan BRCA 1 ve BRCA 2’de ek-lenmifltir. Belirleyicilerin tayini tedavi karar›n›n verilmesin-de yard›mc› olurken, tüm yaflam süresi, hastal›ks›z yaflam süresi, hayat kalitesi aç›s›ndan klinikte önemlidir4. Meme
kanserinin çevresel ve genetik riskini belirlemek için güve-nilir bir tümör belirleyici yoktur. Meme kanseri, tarama so-nucu ölüm oran› düflürülebilen pek az hastal›ktan biridir41.
Mamografi ile yap›lan taramalar mortaliteyi, yani ölüm ora-n›n› 10 y›lda % 30’dan % 20’ye düflürmüfltür. Serumda bu-lunan tümör belirleyicilerin hiçbirisinin sensitivitesi ve spe-sifisitesi yüksek de¤ildir. Çünkü bu belirleyiciler dokuya özgü de¤ildir ve selim durumlarda da art›fl gösterir. Ma-mografi ile tarama esnas›nda belirlenen anormalliklerin ultrasonografi ve tümör belirleyiciler yard›m›yla selim ve-ya malign olup olmad›klar› ayr›labilir42. Adjuvan sistemik
tedavi meme kanserinde nüks riskini % 25 oran›nda azalt-maktad›r43.
Kanser Antijen 15 - 3 (CA 15 -3):
CA 15 -3, yüksek molekül a¤›rl›kl› bir glikoproteindir. ‹leri evre primer meme kanserli ve metastatik hastalarda CA 15 -3 tümör belirleyicisinin düzeyi ile tümör yükü ve tümörün biyolojik davran›fl› aras›nda iliflki oldu¤u bilin-mektedir44.
Tümör belirleyicilerden baz›lar›n›n, örne¤in c-erb B2 (HER - 2 /neu) geninin ürünü olan proteinin serumda bu-lunan yüksek düzeyi özellikle metastatik meme kanserli hastalar›n % 40’ ›nda mevcuttur45.
‹nvaziv meme kanserinde semptomlar›n ortaya ç›kma-s›ndan veya metastaz›n fiziksel ve radyolojik olarak belir-lenmesinden önce CEA ve / veya CA 15 - 3’ün yüksek de-¤erleri dikkat çekicidir46,47. Metastatik meme kanserli
has-talar›n % 75 - 80’ inde CA 15 - 3 tümör belirleyicisinin yük-sek düzeylerine rastlanm›flt›r. CA 15 - 3 di¤er klinik para-metrelerle birlikte hastal›¤›n takibinde yararlan›labilecek bir belirleyicidir48.
Bugüne kadar yap›lan çal›flmalar›n verilerine dayan›la-rak CA 15 -3’ ün meme kanserinin tarama, tan› evreleme veya primer tedavi takibinde yetersiz oldu¤u söylenebi-lir49. CA 15 - 3 serum kanser antijenidir, meme kanserli hastalara özgü olmakla birlikte gastrointestinal, akci¤er ve jinekolojik tümörlerde de yüksek de¤erleri mecuttur50. En yayg›n kullan›m alan› metastatik meme kanserinin tedavi-sini takip sürecindedir. Hastal›¤›n artan evresiyle serum CA 15 -3 düzeyi do¤ru orant›l› olarak artmaktad›r. Ayr›ca artan metastaz say›s›yla CA 15 - 3 düzeyinin yüksekli¤i do¤ru orant›l›d›r. Bütün bu görüfllere göre CA 15 - 3’ ün de¤iflen de¤erleriyle metastatik kanserin tedaviye cevab› aras›nda iliflki mevcuttur.
CEA:
Meme kanserli hastalar›n tan›s›nda, evrelemesinde ve
tedavi takibinde yararlan›labilecek bir belirleyici de¤ildir. Metastatik hastal›¤›n takibinde de yeri olmad›¤› bildirilen CEA’ in yüksek de¤erleri ancak tedavinin baflar›s›zl›¤›n› göstermesi aç›s›ndan gözönüne al›nabilir51. Meme
kanser-li hastalarda CA 15 - 3’ ün sensitivitesi CEA’ e oranla da-ha yüksektir52.
c- erb B2 ( HER / neu ) Onkogeni ve Proteini: c - erb B2 geni peptit hormonlar› ailesine ait bir resep-tör olan transmembran tirozin kinaz› kodlar. c - erb B2 gen amplifikasyonunun prognostik faktör olarak bildiridi-¤i ilk çal›flma 1987 y›l›nda yay›nlanm›flt›r53. Bu tarihten sonra yap›lan çeflitli çal›flmalar›n sonuçlar›na göre c - erb B2 amplifikasyonu meme kanserli hastalarda ba¤›ms›z bir prognostik faktör olarak kabul edilmemifltir54,55. Yap›lan
çal›flmalardan elde edilen verilere göre c -erb B2 ekspres-yonu sadece ve öncelikli olarak yo¤un tedavi alacak has-tada gözönüne al›nmas› gerekli bir parametre olarak ka-bul edilmektedir56.
Östrojen ve Progesteron Reseptörleri:
Primer ve metastatik meme kanserlerinde östrojen ve progesteron reseptörleri özellikle belirlenmelidir. Çünkü art›k tedavi seçimi reseptörlerin durumuna bak›larak ya-p›lmaktad›r. Bu reseptörler hücre içi reseptörler olduklar› için belirlenmeleri tümör dokusunda yap›lmaktad›r57.
Bir-çok onkolog östrojen ve progesteron reseptörlerinin du-rumunu metastatik hastal›kta hormon tedavisi karar›nda, adjuvan hormon tedavisi veya adjuvan kemoterapi kara-r›nda yol gösterici olarak kullanmaktad›r58. Lenf nodu
ne-gatif veya pozitif hastalarda östrojen reseptörü tümörün biyolojik aktivitesinin göstergesi olarak ve metastaz yete-ne¤ini yans›tmas› aç›s›ndan iyi bir belirleyicidir59. 1996 ve
2000 y›l›nda ASCO tümör belirleyici panellerinde bu re-septörlerin durumunun bilinmesinin tedavi seçiminde ya-rarl› oldu¤u bildirilmifltir.
AKC‹⁄ER KANSER‹NDE KULLANILAN
TÜMÖR BEL‹RLEY‹C‹LER
Akci¤er kanseri 50 - 80 yafl grubu aras›nda kanserler-den ölümlerde ilk s›ray› almaktad›r. Dünya sa¤l›k örgütü-nün (WHO) 1997’deki s›n›flamas›na göre akci¤er kanseri skuamoz karsinoma, küçük hücreli karsinoma, adenokar-sinom, büyük hücreli karsinom ve adenoskuamoz karsi-nom olarak gruplara ayr›l›r60. Küçük hücreli akci¤er
kan-serinde nöroendokrin bir belirleyiciden Nöron Spesifik Enolaz (NSE)’ dan yararlan›lmaktad›r. Küçük hücreli d›fl› akci¤er kanserinde CEA, CYFRA 21.1 ve SCC (squamous cell cancer - associated antigen) tedavi takibinde kullan›-labilir.
Nöron Spesifik Enolaz (NSE):
Enolaz›n nörospesifik bir izoenzimidir61. Küçük
hüc-reli akci¤er kanserinin d›fl›nda nöroblastomun evreleme-sinde ve intestinal karsinoidlerde kullan›lan bir belirleyi-cidir. Küçük hücreli akci¤er kanserlerinde verilen
tedavi-nin takibinde kullan›lmaktad›r. Yalanc› pozitiiflik oran› % 15’tir62. Erken evre tan›da yeri yoktur; prognozda ise yüksek düzeyleri de¤erlidir. Ayr›ca hepatoblastomalarda, lösemilerde ve malign melanomada yüksek düzeylere ç›kt›¤› bildirilmektedir63. Yar›lanma ömrü
bilinmemekte-dir.
Squamous Cell Carcinoma - Associated Antigen (SCC):
SCC, 1997 y›l›nda Kato ve Torigoe taraf›ndan bulun-mufl tümöre ba¤l› bir antigendir64. Serviks kanserinin
ka-raci¤er metastaz›ndan izole edilmifltir. Hücre sitozolüne yerleflmifltir; serumdan baflka ter ve tükrük gibi di¤er vü-cut s›v›lar›nda bulunur. Serum SCC düzeylerindeki art›fl tümör yükü, hastal›¤›n evresi ve lenf tutulumuyla iliflkili-dir. Selim renal hastal›klarda, nadiren hepatobiliyer hasta-l›klarda yüksek serum SCC düzeyi gözlenmektedir. Ser-viks kanserinde % 70 - 85, bafl - boyun kanserinde ise % 60 oran›nda sensitiviteye sahiptir. Bu sensitivite de¤erleri yüksek olmasa bile tedavi tipinin belirlenmesinde ve te-daviye cevab›n izlenmesinde yard›mc› bir belirleyicidir65.
Özafagus ve skuamoz hücreli akci¤er kanserinde % 95’e varan sensitivite göstermektedir66,67. Yar›lanma ömrü 20
dakikad›r.
Küçük hücreli d›fl› akci¤er kanserinde CYFRA 21.1 er-ken evre tan›da, di¤er klinik ve radyolojik bulgulara yar-d›mc› bir parametre olarak kullan›lan tümör belirleyici-dir68.
Küçük hücreli akci¤er kanserlerinde LDH, kilo kayb›, performans düflüklü¤ü, albumin düzeyi ile birlikte tedavi cevab›nda önemli bir tümör belirleyici olarak kullan›lmak-tad›r69.
PROSTAT KANSER‹NDE KULLANILAN
TÜMÖR BEL‹RLEY‹C‹LER
Erkeklerde en s›k görülen kanser tiplerinden biridir. Histolojik veya klinik bulgu vermeden latent prostat kan-serleri oldu¤u gibi klinik olarak belirgin prostat kanserle-ri (% 8 - 10) olarak iki flekilde bulunabilir. Klinik olarak belirlenen kanser oran› PSA’ n›n bulunmas›yla artm›flt›r. Bu tümör belirleyici yard›m›yla erken evrede tesbit edilen prostat kanserinin tedavisi daha etkin olmaktad›r70.
Prostatik Asit Fosfataz (PAP):
Asit fosfataz›n bir izoenzimidir. Prostat dokusu d›fl›na taflm›fl metastatik prostat kanserinde % 70 oran›nda yük-sek bulunmufltur71.
Prostat Spesifik Antijen (PSA):
Molekül a¤›rl›¤› 33000 dalton olan bir glikoproteindir. Prostat hücrelerinin sitoplazmas›ndan salg›lanan bir prote-azd›r ve semenin s›v›laflmas›n› sa¤lar, organa spesifiktir, fakat kansere spesifik de¤ildir. Rektal prostat muayenesi sonucu PSA düzeyi artar. Yar›lanma ömrü 3 gündür; pros-tat kanserli hastalar›n % 30 - 40’ ›nda normal düzeylerde bulunabilir72. PSA’n›n üst s›n›r› 4 ng / mL’dir. 2003 y›l›nda
yap›lan bir çal›flmaya göre PSA promoterindeki genetik de¤iflikliklerin PSA üst s›n›r›nda farkl›l›klara yol açabilece-¤i bildirilmifltir73.
Serbest PSA (f - PSA):
Total PSA kanda üç ana form halinde bulunur. Labo-ratuarda belirlenebilen formu α- 1 antikimotripsin ile kompleks yapm›fl komponentidir (PSA - ACT). Kompleks olmayan formuna ise serbest PSA ad› verilir; serbest PSA serumda belirlenebilir . PSA gibi serin proteazla kompleks yapmam›flt›r. PSA’ n›n 3. formu ise serumda belirleneme-yen α- 2 makroglobuline ba¤l› formudur74.
Prostat kanseri tan›s›nda f-PSA / Total PSA (0.15 önemli bir belirleyici kabul edilmektedir.
TEST‹S TÜMÖRLER‹NDE TÜMÖR
BEL‹RLEY‹C‹LER
Testis tümörleri germinal doku ve daha az olarak ger-minal doku d›fl›ndaki hücrelerden kaynaklan›r. Germ hüc-reli tümörler seminom ve seminom d›fl› tümörler olarak iki bafll›k alt›nda toplan›r. Seminomlar radyoterapi ve ke-moterapiye, non - seminomlar ise kemoterapiye duyarl› tümörlerdir75.
β- HCG:
Normalde erkeklerde çok düflük düzeyde bulunan bu belirleyici germ hücreli tümörlerin baz›lar›nda yüksek dü-zeyde bulunmaktad›r. Koryokarsinomlar›n hepsinde embriyonal, kanserlerin % 40 60’›nda ve seminomlar›n % 5 -10’ unda salg›lan›r. Yar›lanma ömrü 24 saattir76.
α- FP:
Koryokarsinom ve seminomlarda salg›lanmayan bu onkofetal antijen, seminom vakalar›nda yükseldi¤inde se-minom d›fl› baflka germ hücrelerin de bulundu¤unu dü-flündürür ve histopatolojik olarak yeniden inceleme yap›l-mas› gerekir. Yar› ömrü 5-7 gündür77.
LDH:
Hücresel bir enzim oldu¤u için tümör hacm›yla oran-t›l› olarak yüksek düzeyleri ilerlemifl hastal›k göstergesi-dir78.
Testis tümörlerinde tümör belirleyicilerin düzeyleri te-davi sonras› yar›lanma ömürleri ile orant›l› olarak düfler. Tedaviye ra¤men yüksek kalmas› veya yeterince düflme-mesi devam eden hastal›¤› gösterir.
Kanserde kullan›lan tümör belirleyicilerden biri de β2 mikro globulin (β2MG)’ dir.
β2MG:
25. ve 81. amino asitleri ba¤layan disülfit köprüsüne sahip, 100 amino asit içeren düflük molekül a¤›rl›kl› bir be-lirleyicidir79. Eritrositler ve plasentan›n trofoblastik
hücre-leri hariç, vücuttaki tüm hücre zarlar›nda HLA antijenhücre-leriy- antijenleriy-le kombine haldebulunabilir80. Bu sebeple serum, idrar,
düzey-lerde β2MG’ e rastlanabilir. Renal tübüler fonksiyondaki bozuklukta ise β2MG düzeyleri idrarda artar.
β2MG, T lenfosit aktivasyonunun kontrolü gibi immün yan›tlarda önemli rol oynar. Çeflitli otoimmun hastal›klar-da, hücresel immünitenin bozuldu¤u durumlarda (örne-¤in AIDS gibi) ve organ transplantasyonu sonras› serum β2MG düzeylerinde art›fl görülür81. Lösemili hastalar›n se-rebrospinal s›v›da artan β2MG de¤erleri santral sinir siste-mi tutulumuna iflarettir82. Non - hodgkin lenfomal›
hasta-lar›n prognozunda ve özellikle multiple myelom tan›s›n-da, tedavisinin takibinde kullan›lan bir belirleyicidir83.
Sonuç olarak tümör belirleyiciler, klinisyenler için er-ken tan›da, hastan›n prognozunun tahmininde, tedaviye cevab›n belirlenmesinde ve hastal›¤›n takibinde çok önemli parametrelerdir. Uygulanan belirleme yöntemleri-ne göre doku ile kan (plazma / serum) testleri aras›nda ortaya ç›kan farkl›l›k örnek toplanmas›ndan, saklanmas›n-dan veya örnek için uygulanan hatalarsaklanmas›n-dan dolay› ortaya ç›kmaktad›r. Bu yüzden klinik önemi bak›m›ndan tümör belirleyici testlerin standardizasyon dahilinde yap›lmas› gerekmektedir.
REFERANSLAR
1. Aaronson SA, Frati L, Verna R: Genetic and Phenotypic Mar-kers of Tumors. Plenum Press, New York, 1984.
2. Sidransky D: Emerging molecular markers of cancer. Nature Reviews Cancer 2002; 2: 210 - 219.
3. Diamandis EP: Tumor markers: Past, Present and Future. In Tumor Markers: Physiology, Pathobiology, Technology and Clinical Applications (Diamandis EP, Fritsche H Jr., Lilja H, Chan D, Schwartz M eds) AACC Press, Washington DC, 2002: 3 -8.
4. Hayes DF , Bast RC et al: Tumor marker utility grading system (TMUGS): A framework to evaluate clinical utility of tumor markers. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1456 - 1466 .
5. Schrohl AS , Holten - Andersen M et al: Tumor Markers: From Laboratory to Clinical Utility. Mol Cell Proteomics, 2003.
6. Chan DW, Schwartz M: Tumor Markers : Introduction and Ge-neral Principles. In Tumor Markers: Physiology, Pathobiology, Tech-nology and Clinical Applications (Diamandis EP, Fritsche H Jr., Lilja H, Chan D, Schwartz M eds) AACC Press, Washington DC, 2002; 9 -18.
7. Herbeck N, Kates RE et al: Clinical relevance of invasion fac-tors urokinase - type plasminogen activator and plasminogen activa-tor inhibiactiva-tor type - 1 for individualized therapy decisions in primary breast cancer is greatest when used in combination . J Clin Oncol 2002; 20: 1000 - 1007.
8. Hayes DF , Isaacs C et al: Prognostic factors in breast cancer: current and new predictors of metastasis. J Mammary Gland Biol Ne-oplasia 2001; 6: 375 - 392.
9. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cyto-toxic or immunotherapy. 133 randomised trials involving 31.000 re-currences and 24.000 deaths among 75.000 women. Early Breast Cancer Trialists ‘ Collaborative Group. Lancet 1992; 339 : 71 - 85.
10. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the rando-mised trials. Early Breast Cancer Trialists ‘ Collaborative Group. Lan-cet 1998; 351: 1451 - 1467.
11. Yasasever V, Dinçer M et al: Utility of CA 15 -3 and CEA in monitoring breast cancer patients with bone metastases: Special emp-hasis on spiking phenomana. Clin Biochem 1997; 30 (1): 53 - 56.
12. Hammarström S: The carcinoembryonic antigen (CEA)
fa-mily: structure, suggested functions and expression in normal and malignant tissue. Sem Cancer Biol 1999; 9:67 - 81.
13. Parkin DM , Pasini P et al: Estimates of the worldwide inci-dence of 25 major cancers in 1999. Int J Cancer 1999; 80: 827 - 841. 14. Burt RW: Colon cancer screening. Gastroenterology 2000; 119: 837 - 853.
15. Lewis J . Prevention and treatment of colorectal cancer: pay now or pay later. Ann Int Med 2000; 133: 647 - 649.
16. Thomson DMP, Krupey J et al: The radioimmunoassay of cir-culating carcinomaembrynonic antigen of the human digestive sys-tem. Proc Natl Acad Sci UsA 1969; 64: 161 - 167.
17. Fletcher RH: Carcinoembryonic antigen. Ann Int Med 1986; 104: 66 - 73.
18. Anonymous. Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 2843 - 2877.
19. Anonymous. Carcinoembryonic antigen: its role as a marker in the management of cancer. Summary of an NIH consensus sta-ment. Lancet 1981; 282: 373 - 375.
20. Duffy MJ: CEA as a marker for colorectal cancer: is it clini-cally useful. Clin Chem 2001; 47: 624 - 630.
21. Mc Leod HL, Murray GI: Tumor markers of prognosis in colo-rectal cancer. Br J Cancer 1999; 79: 191 - 203.
22. Gren J . The prognostic importance of tumor markers in ade-nocarcinomas of the gastrointestinal tract. Curr Opinion Oncol 1997; 9: 380 - 387.
23. Harrison LE, Guillem JG et al: Preoperative carcinoembryo-nic antigen predicts outcome in node negative colon cancer patients: a multivariate analysis of 572 patients. J Am Coll Surg 1997; 185: 55 - 59.
24. Filella X, Molina R et al: CEA as a prognostic factor in colo-rectal cancer. Anticancer Res 1994; 14: 705 - 708. 51. Moertel CG, Fleming R et al: An evaluation of the carcinoembryonic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. JAMA 1993; 270: 943 - 947.
25. Duffy MJ: CA 19 - 9 as a marker for gastrointestinal cancers: a review. Ann Clin Biochem 1998; 35: 364 - 370.
26. Reiter W, Stieber P et al: Multivariate analysis of the prognos-tic value of CEA and CA 19 - 9 serum levels in colorectal cancer. An-ticancer Res 2000; 5195 - 5198.
27. Carpelan - Holmstrom MA, Haglund CH et al: Serum CA 242 and CEA detect different patients with recurrent colorectal cancer. Anticancer Res 1996; 16: 981 - 986.
28. von Kleist S, Hesse Y et al: Comparative evaluation of 4 tumor markers, CA 242, CA 19 - 9, TPA and CEA in carcinomas of the co-lon. Anticancer Res 1996; 16: 2325 - 2331.
29. Holten - Andersen MN, Stephens RW et al: High preoperative plasma tissue inhibitor of metalloproteinase - 1 are associated with short survival of patients with colorectal cancer . Clin Cancer Res 2000; 6: 4292 - 4299.
30. Bast RC, Feeney MLM et al: Reactivity of a monoclonal anti-body with human ovarian. J Clin Inves 1981; 68: 1331.
31. Klug TL , Bast CE et al: Monoclonal antibody immunoradi-ometric assay for an antigenic determinant (CA 12 - 5) associated with human epithelial ovarian carcinomas. Cancer Res 1984; 44: 1048 - 1053.
32. Yasasever V, Bilge N et al: Menstrual cycle values of tumor marker in healthy women and in patients non - gynecological tu-mors. Clin Exp Obst Gyn 1990; XVII (3 - 4): 121 - 129.
33. Lieken A, Mitze M et al: Die kinetik das CA 15 -3 und CA 12 - 5 in der schangerschaft. Untersuchungen von fruchwasser und se-rum, in: Klardor R (ed): New Tumour Markers and Their Monoclonal Antibodies. Georg Thieme Verlag, stuttgart 1987: 270.
34. Bates SE, Longo DL: Use of serum tumor markers in cancer diagnosis and management. Semin Oncol 1987; 14: 102 - 138.
35. Rustin GJS : Biochemically and radioimmunoassay defined tumour markers in the management of human cancer, in: Daar A.S. (ed): Tumuor Markers in Clinical Practice. Concepts and Applicati-ons. Blackwell Scientific Pub.,1987: 204 - 227.
36. Grenee MF, Fence M et al: Biochemical aspects of pregnancy, in: Tietz NW (ed) 1986: 1745 - 1787.
37. Rinker AD, Tietz NW: βHCG vs intact HCG assays in the de-tection of trophblastic disease. Clin Chem 1989; 35: 1799 - 1800.
38. Neven P, Shepher JH et al: Urinary beta - human chorionic gonadotropin and its metabolites in gynecological cancer. 8 th Int Meet of Eur Soc of Gynec Oncol, Barcelona, Spain 1993: June 9 -12. 39. Moss DW, Henderson R et al: Enzymes, in: Tietz NW (ed) Textbook of Clinical Chemistry, WB Saunders Comp Canada, 1986: 619 - 774.
40. Ahlstrom KE: Monoclonal antibodies against PLAP and Cyto-keratin in radioimmunoscintigraphy and radioimmunotherapy: A experimantal and clinical study. Diss Abstr Int 1993; (c) 54 (2): 537. 41. Kaluzny AD, Rimer B et al: The National Cancer Institute and guideline development: Lessons from the breast cancer screening controversy. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 901 - 903.
42. Harris JR, Lippman ME et al: Breast Cancer (Part 1). New Eng J Med 1992; 327: 319 - 328.
43. Early Breast Cancer Trialist’ s Collaborative Group T: Syste-mic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or im-munotherapy: 133 randomised trials involving 31.000 recurrens and 24.000 deaths among 75.000 women. Lancet 1992; 339: 1-15,71 - 85.
44. Hayes DF, Henderson IC et al: Treatment of metastatic breast cancer: Present and future prospects. Semin Oncol 1995; 22: 5 -21.
45. Leitzel K, Teramoto Y et al: Elevated soluble c - erb B2 anti-gen levels in the serum and effusions of a proportion of breast cancer patients. J Clin Oncol 1992; 10: 1436 - 1443.
46. Yasasever V, Dinçer M et al: Evaluation of phosphohexose iso-merase as a metastasis in breast cancer patients. Eur J Gynaec Oncol 1997; XVIII: 397 - 399.
47. Safi F , Kohler I et al: Comparison of CA 15 -3 and CEA di-agnosis and monitoring of breast cancer. Int J Biol Markers 1989; 4: 207-214.
48. ASCO Expert Panel T: Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: Report of the Ame-rican Society of Clinical Oncology Expert Panel. J Clin Oncol 1996; 14: 2843 - 2877.
49. Bast RC Jr., Radvin P et al: 2000 Update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: Clini-cal practice guidelines of the American Society of CliniClini-cal Oncology. J Clin Oncol 2001; 19: 1865 - 1878.
50. Hayes DF : Serum (circulating) tumor markers for breast cancer . Proceedings: 5th Annual Conference, Adjuvant Therapy in Primary Breast Cancer, in: Senn SJ (ed) Recent Results of Cancer Re-search. Heidelberg, Germany, Springer - Verlag, 1996: 101 - 113.
52. Miserez AR, Gunes I et al: Clinical value of a mucin - like car-cinoma - associated in monitoring breast cancer patients in compa-rison with CA 15 -3. Eur J Cancer 1991; 27: 126 - 131.
53. Slamon DJ, Clark GM et al: Human breast cancer: Correlati-on of relapse and survival with applicatiCorrelati-on of the HER 2 / neu Correlati- onco-gene. Science 1987; 235: 177 - 182.
54. Winstanley J, Cooke T et al: The long term prognostic signifi-cance of c - erb B2 in primary breast signifi-cancer. Br J Cancer 1991; 63: 447 - 450.
55. Clark GM, Mc Guire WL: Follow - up study of HER 2 / neu amplification in primary breast cancer. Cancer Res 1991; 51: 944 -948.
56. Tetu B, Brisson J: Prognostic significance of HER 2 / neu on-coprotein expression in node - positive breast cancer. The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy. Cancer
1994; 73: 2359 - 2365.
57. Greene GL, Sobel NB et al: Immunochemical studies of estro-gen receptors. J Steroid Biochem 1984; 20: 51 - 56.
58. Andersen J, Thorpe SM et al: The prognostic value of immu-nohistochemical estrogen receptor analysis in paraffin - embedded and frozen sections versus that of steroid - binding assays. Eur J Can-cer 1990; 26: 442 - 449.
59. Fisher B, Redmond C et al: Relative worth of estrogen and progesterone receptor and pathologic characteristics of differantiati-on as indicators of prognosis in node negative breast cancer patients: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B.06. J Clin Oncol1988; 6:1076 - 1087.
60. American Joint Commitee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual 5th edition. Lippincort - Raven, 1997: 127 - 137.
61. Pahlman S, Esscher T et al: Purification and characterizati-on of human neurcharacterizati-on specific enolase: radioimmunoassay develop-ment. Tumor Biology 1984; 5: 127.
62. Harding M, Mc allister J et al: Neuron specific enolase (NSE) in small cell lung cancer. Br J Cancer 1990; 61: 605.
63. Zeltzer PM , Marangos PJ et al: Serum neuron specific enola-se in children with neuroblastoma. Cancer 1986; 57: 1230.
64. Kato H, Torigoe T: Radioimmunoassay for tumor antigen of human cervical squamous cell carcinoma. Cancer 1977; 40: 1621 -1628.
65. Kato H, Miyauchi F et al: Tumor antigen of human cervical squamous cell carcinoma. Cancer 1979; 43: 585 - 590.
66. Bonfrer J, Zandwick N et al: SCC antigen levels in patients with squamous cell carcinoma of the lung. In: Kato H, Ebert W, Her-berman R, Johnson J eds. SCC antigen in the management of squ-amous cell carcinoma. Princeton. Excepta Medica 1987; 171 - 174.
67. Damle SR: Usefulness of squamous cell carcinoma antigen (SCC) in carcinoma of the esophagus. Clin Chem 1988; 34: 1299 -1300.
68. Tafl F, Ayd›ner A et al: Serum lactate dehydrogenase levels at presentation predict outcome of patients with limited - stage small cell lung cancer. Am J Clin Oncol Cancer Clinical Trials 2001; 24 (4): 376 - 378.
69. Tafl F, Ayd›ner A et al: Utility of the serum tumor markers: Cyfra 21.1, carcinoembryonic antigen (CEA) and squamous cell car-cinoma antigen (SCC) in squamous cell lung cancer. J Exper Clin cancer Res 2000; 19 (4): 477 - 481.
70. Scardino PT: Early detection of prostate cancer. Urol Clin North Am 1989; 16: 635.
71. Aus G, Shude G: Effect of ultrasound - guided care biopsy of prostate on serum concentration of prostate - specific antigen and acid phosphatase activity. Scand J Urol Nephrol 1992; 26: 21 - 23.
72. Watt KWK, Lee PJ et al: Human prostate - specific antigen: Structural and functional similarity with serine protease. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 3166 - 3170.
73. Cromer SD, Chang BL et al: Association between genetic poly-morphisms in the prostate - specific antigen gene promotor and se-rum prostate - specific antigen levels. J Natl Cancer Inst 2003; 95 (14): 1044 - 1053.
74. Durany›ld›z D, Çaml›ca H et al: Diagnostic value of the PSA subfractions, acid phosphatase and creatine kinase isoenzymes in prostate cancer . J Tumor Marker Oncol 1999; 14: 39 - 48.
75. Richie JP: Neoplasms of the testis. In: Walsh PC, Retik AB, Sta-mey JA, Vaughan ED, eds. Campell’s Urology 6th ed. Philadelphia, Saunders, 1992: 1222 - 1263.
76. Javadpour N: The role of biologic tumor markers in testicular cancer. Cancer 1980; 45: 1755.
77. Jalanko H: Alpha - fetoprotein in cancer. Am Chir Gynaecol 1989; 78: 27 -31.
78. Klein EA: Tumor markers in testis cancer. Urol Clin north Am 1993; 20: 67 - 74.
79. Berggard I, Bearn AG: Isolation and properties of a low mo-lecular weight (2 - globulin occuring in human biological fluids. J Bi-ol Chem 1918; 243: 4095.
80. Grey HM, Kubo RT et al: The small subunit of HLA antigens is β2 - micro- globulin. J Exp Med 1973; 138: 1608.
81. Cassuto JP, Krebs BP et al: β2 - microglobulin. A tumour
marker of lymphoproliferative disorder. Lancet ii 1978; 950. 82. Simonsson B, Wibell L et al: β2 - microglobulin in choric lymphocytic leukamia. Scand J Hamematol 1980; 24: 174.
83. Kondo H, Mori A et al: Maintance with pamidronate follo-wing first - line MP or VAD therapy in multiple myelom. Leuk Lymphoma 2003; 44: 303 - 307.
