T.C.
DOKUZ EYLÜL ÜN VERS TES
SA LIK B L MLER ENST TÜSÜ
B POLAR BOZUKLUK TANILI
HASTALARDA VALPROAT MONOTERAP S
ÖNCES ve SONRASI GÖRSEL UYARANLARA
L K N POTANS YELLER N NCELENMES
T.C.
DOKUZ EYLÜL ÜN VERS TES
SA LIK B L MLER ENST TÜSÜ
B POLAR BOZUKLUK TANILI
HASTALARDA VALPROAT MONOTERAP S
ÖNCES ve SONRASI GÖRSEL UYARANLARA
L K N POTANS YELLER N NCELENMES
B YOF Z K DOKTORA TEZ
DR. AY EGÜL ÖZERDEM
Dan%&man Ö(retim Üyesi: Prof. Dr. EROL BA AR
Ç NDEK LER
ÖZET………..1
SUMMARY………...2
1. G R ve AMAÇ………..3
2. GENEL B LG LER. 2.1. NEDEN ELEKTROF ZYOLOJ ?...6
2.2. BEY N OS LASYONLARI: 2.2.1. Osilasyonlar%n tan%m ve i&leyi& biçimleri………..………...6
2.2.2. Farkl% frekanstaki olaya ili&kin osilasyonlar ve i&levleri.………...7
2.3. B POLAR BOZUKLUK 2.3.1. Tan%m%, tan% ölçütleri………..8
2.3.2. Bipolar bozuklu(un patogenezi ………...13
2.3.2.1. Beyinde yap sal ve i levsel bozukluklar...13
2.3.2.2. Bipolar bozukluk ve nörotransmitter sisemleri: GABA’n n yeri………14
2.3.3. Bipolar bozukluk tedavisi: valproat%n yeri ve özellikleri………15
2.3.4. Bipolar bozuklukta elektrofizyolojinin yeri……….16
3. YÖNTEM 3.1. ÇALI MANIN TANIMI……….17
3.2. KL N K DEGERLEND RME ve ÖLÇÜM ARAÇLARI………17
3.3. KATILIMCILAR 3.3.1. Hasta grubu………..18
3.3.2. Sa(l%kl% gönüllüler………...19
3.3.3. Çal%&ma süreci……….19
3.4. ELEKTROF ZYOLOJ K NCELEMELER 3.4.1. Kay%t ko&ullar%………..20
4.1.2. Osilatuar yan%tlar
4.1.2.1. Tedavi öncesi /ba lang ç………...27
4.1.2.2. Tedavi sonras / ikinci de(erlendirme………...27
4.1.3. Davran%&sal veriler.………...30
4.2. MAN K/H POMAN K HASTA GRUBU BULGULARI 4.2.1. Klinik bulgular………..31
4.2.2. Osilatuar yan%tlar 4.2.2.1. Genel bak ………33
4.2.2.1.1. Tedavi öncesi / ilk de(erlendirme ..………..33
4.2.2.1.2. Tedavi sonras / ikinci de(erlendirme..………..33
4.2.2.2. Alfa (8-13 Hz) yan tlar ………34
4.2.2.2.1. Tedavi öncesi / ilk de(erlendirme………...34
4.2.2.2.2. Tedavi sonras / ikinci de(erlendirme………...34
4.2.2.3.Beta (18-30 Hz) yan tlar ………...37
4.2.2.3.1. Tedavi öncesi/ ilk de(erlendirme………....37
4.2.2.3.2. Tedavi sonras / ikinci de(erlendirme………..38
4.2.3. Davran%&sal veriler………...41
5. TARTI MA………42
5.1. ÖT M K LAÇSIZ HASTALAR………..42
5.2. MAN K/H POMAN K LAÇSIZ HASTALAR………..43
5.2.1. Alfa yan%tlar%……….43
5.2.2. Beta yan%tlar%………....44
5.3. TEDAV SONRASI BULGULAR………46
6. SONUÇ ve ÖNER LER………50
EKLER
EK-1: Young Mani Derecelendirme Ölçe(i………60 EK-2: Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçe(i -21-yap1land1r1lm12 görü2me k1lavuzu……….63
EK-3: Klinik Genel zlenim Ölçe(i………...70 EK-4: UKU Yan etki derecelendirme ölçe(i………..71 EK-5: Çal12ma süresince yap1lan klinik ve laboratuar incelemelerin zamana göre
da(1l1m1……….73
EK-6: Tezden yap1lm12 bildiri / yay1n listesi………..74 EK-7: Etik Kurul onay1 kopyas1………...75
TABLO D Z N
Tablo 1 Bipolar bozukluklar (DSM-IV)………...10
Tablo 2 DSM-IV’e göre mani tan1 ölçütleri………11
Tablo 3 DSM-IV’e göre hipomani tan1 ölçütleri ………12
Tablo 4 Ötimik hastalar1n klinik özellikleri ………...26
Tablo 5 Manik/hipomanik hastalar1n klinik özellikleri………...32
EK L D Z N ekil 1 Jasper 10 / 20 sistemine göre elektrot yerle2imi………..21
ekil 2 Odd-ball paradigmas1nda uyaranlar1n verilme biçimi……….24
ekil 3 Ötimik durumdaki hasta ve ya2 ve cinsiyetçe e2le2tirilmi2 sa(l1kl1 gönüllülerin ilk ve ikinci ölçümde hedef uyaran verdikleri delta (0.5-3.5 Hz) yant1lar1n1n beynin farkl1 bölgelerine göre da(1l1m1………..28
ekil 4 Hastalarda valproatla tek ba21na tedavi öncesi ve sonras1 sa(l1kl1 kontrollerle kar21la2t1rmal1 olarak sol frontal (F3) elektrot delta (0.5-3.5 Hz) yan1t1………...29
ekil 5 Sol anterior tempora elektrotta (T3) hedef görsel uyarana delta (0.5-3.5 Hz) yan1t1..………30
ekil 6 Alt1 haftal1k tedavi sürecinde Young Mani Ölçe(i (YMÖ) puanlar1………...33
ekil 7 Manik/hipomanik hastalarda oksipital (O2) alfa (8-13 Hz) yan1t1………...36
ekil 8 Manik/hipomanik hasta grubunda tedavi öncesi ve sonras1 tüm elektrotlarda sa(l1kl1 kontrollerle kar21la2t1rmal1 alfa (8-13 Hz) yan1tlar%………...37
ekil 9 Manik/hipomanik hasta grubunda tedavi öncesi ve sonras1 tüm elekrotlarda sa(l1kl1 konrollerle kar21la2t1rmal1 beta (18-30 Hz) yan1tlar1………...39
ekil 10 Mani/hipomani grubunda üç farkl1 ko2ulda sa( oksipital (O2) beta (18-30 Hz) yan1tlar1……….40
KISALTMALAR ve NG L ZCE KAR ILIKLAR AFK : Amplitud Frekans Karakteristi(i
ANOVA: Analysis of Variance
BDNF : Brain Derived Neurotrophic Factor
CREB : cAMP-responsive element binding protein EEG : Elektroensefalografi
EP : Evoked potenial
ERP : Event Related Potential
fMRG : Fonksiyonel Manyetik Rezonans Görüntüleme fMRG : Fonksiyonel Manyetik Rezonans Görüntüleme GABA : Gamma Amino Butirik Asit
HAM-D : Hamilton Depresyon Ölçe(i Hz : Hertz
MAP : Mitogen Activated Protein mPFC : Medial Prefrontal Cortex
MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme MRS : Manyetik Rezonans Spektroskopi PET : Pozitron Emisyon Tomografi
s : Say1
SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography O P : Olaya li2kin Potansiyel
UP : Uyar1lma Potansiyeli YMÖ : Young Mani Ölçe(i
Uyar1lm12l1k hali : Eksitasyon Bili2sel : Cognitive
Episod : Bipolar bozuklukta hastal1k dönemi Ötimi : Bipolar bozuklukta iyilik dönemi Focused attention : Odaklanm12 dikkat
Mixed : Karma Short term memory : Yak1n bellek Sözel bellek : Verbal memory Süpürüm : Sweep
Yürütücü i2levler : Executive functions Bili2 : Cognition
Bütüncü : Entegratif Duyusal : Sensori Sinirbilimler : Neuroscience Tek bir ilaç kullan1m1: Monoterapi
leriye dönük : Prospektif
Sürdürülebilen dikkat: Sustained attention Tepki süresi : Reaction time
nce motor yeti : Fine motor skills li2kilendirme : Association 2lemci : Operator
TE EKKÜR
Ya2amda do(ru oldu(u kan1s1na vard1(1m1z 2eyleri elimizden kaç1rmam1z gerekti(ini çok iyi bilecek bir ya2tay1m art1k. Doktora çal12mas1na ba2lamam da böyle bir durumdu. Ben do(ru zamanda, do(ru ki2iyle kar21la2t1m.
Benim için “do(ru” olan zaman, asl1nda geleneksel ölçülere göre pek de öyle say1lmayabilirdi. Psikiyatri kariyerimin oldukça ilerlemi2 y1lar1ndayd1m. Ama süreç o kadar do(al geli2ti ki, kendimi albenisinden kurtaramad1(1m ke2fetme ve daha çok ö(renme f1rsat1n1 kaç1rmam olas1 de(ildi. Çünkü hem kat1laca(1m program1n, hem benim olanak ve f1rsatlar1m1z ortak bilgi üretimi için paha biçilmez de(erdeydi. Sonuçta ortaya ç1kan ürün, bipolar bozukluk tan1s1 olan hastalarda olaya ili2kin osilatuar yan1tlar1n tedavi öncesi ve sonras1 sa(l1kl1larla kar21la2t1rmal1 olarak incelendi(i ilk çal12ma oldu. Bu çal12mayla bipolar bozukluklarda nöro-bili2sel i2levlerin anla21lmas1nda alternatif bir görüntüleme yöntemi alana tan1t1lm12 oluyor. Y1llar süren çal12malar1yla haz1rlam12 oldu(u sa(lam zemin ve bu ke2if yolculuna benimle birlikte ç1kmay1 kabul etti(i için; derin bilgi ve becerisi, zengin ya2am görü2ü, destek ve dostlu(uyla sürecin son derece keyifli bir birlikte bilgi üretme sürecine dönü2mesini sa(lad1(1 için; çal12maya koydu(u çok de(erli katk1 ve eme(i için tez dan12man1m Prof. Dr. Erol Ba2ar’a te2ekkür ediyorum. Onunla çal12mak, bir ya2am biçimi olarak ara2t1rman1n fizik ve felsefi ko2ullar1n1 yeniden ve daha zengin bir bak12 aç1s1yla tart12mam1 sa(lad1.
Doktora çal12mas1 yapmam gerekti(i dü2üncesini y1llar önce bana ilk a21layan ki2i Prof. Dr. Zeliha Tunca olmu2tur. Ö(retmen-ö(renci olarak ba2layan, y1llar içinde bugünkü paha biçilmez dostlu(a dönü2en ili2kimiz içinde kendisinden hem psikiyatriye, hem de ya2ama ili2kin birçok ba2ka 2eyin yan1 s1ra iyi ara2t1rman1n güven duygusu ve dostlukla olas1 oldu(unu ö(renmi2tim. Doktora çal12mam1n her a2amas1nda deste(iyle yan1mdayd1. Yönlendirdi(i hastalar1yla, verilerin de(erlendirilmesi ve tart121lmas1 a2amas1nda getirdi(i canl1, yönlendirici ve netlik sa(layan bak12 aç1s1yla çal12maya zenginlik katt1. Tüm bunlar için
Onunla çal12mak bir zevkti. Elektrofizyoloji çekimlerindeki ve verinin ar2ivlenmesindeki titiz çal12mas1 için Biyofizik AD doktora ö(rencisi Sibel Kocaaslan’a, teknik ayr1nt1larda gereksinim oldu(unda sa(lad1(1 deste(i için di(er bir Biyofizik AD doktora ö(rencisi Onur Bayaz1t’a ve e(itsel ortam1n payla21m1ndaki deste(i için Doç. Dr. Murat Özgören’e te2ekkür ediyorum.
Verilerin istatistiksel analizinde benimle birlikte çal12an stanbul Kültür Üniversitesi Ö(retim Üyesi Yard. Doç. Dr. Bahar Güntekin’e, Dokuz Eylül Üniversitesi T1p Fakültesi Halk Sa(l1(1 AD doktora ö(rencisi Hakan Baydur’a bu de(erli katk1lar1 için, MATLAB program1yla çal12abilmemde sa(lad1(1 e(itsel destek için de Dokuz Eylül Üniversitesi Mühendislik Fakültesi Makine Mühendisli(i Bölümü doktora ö(rencisi Timuçin Eri2’e te2ekkür ediyorum.
Bir ö(retim üyesinin kendi bölümündeki görevleri sürerken bir doktora program1na kat1lmas1 yaln1zca kendisine de(il, bölümüne de ek yük getirir. Doktora yapma iste(imi hiç duraksamadan destekleyen, e(itimim süresince de bu deste(i hiç aksatmadan sürdüren, bunun da ötesinde beni hep cesaretlendiren, ba2ta Anabilim Dal1 Ba2kan1 Prof. Dr. Tunç Alk1n olmak üzere Psikiyatri Anabilim Dal1 Ö(retim Üyeleri, Prof. Dr. Can Cimilli, Prof. Dr. Köksal Alptekin, Doç. Dr. Beyaz1t Yemez, Doç. Dr. Y1ld1z Akvardar, Doç. Dr. Berna Akdede ve Yard. Doç. Dr. Elif Onur’a, Ö(retim Görevlisi Dr. Halis Ula2’a, hasta bak1m1nda sa(lad1(1 destek için Dr. Neslihan Gürz Yalç1n’a, ve ayr1ca destekleri için tüm Psikiyatri AD Uzmanl1k Ö(rencileri’ne, yatakl1 birim hem2ire ekibine ve AD çal12anlar1na te2ekkür ediyorum.
Doktora yapmam1 cesaretlendiren bir di(er ki2i de benden k1sa bir süre önce ayn1 programa doktora ö(rencisi olarak kat1lan de(erli meslekta21m, arkada21m Prof. Dr. Görsev Yener olmu2tur. Onunla süreçte bilimsel, dü2ünsel, duygusal pek çok 2ey payla2t1k. Bu payla21m için de ona te2ekkür ediyorum. Yap1c1 ele2tirileri, dostça ve destekleyici tutumu için de Prof. Dr. Canan Ba2ar Ero(lu’na te2ekkür ediyorum.
Tez çal12malar1m süresince bürokratik süreçlerin yönlendirilmesinde ve yürütülmesinde sa(lad1klar1 güler yüzlü destek için Biyofizik AD sekreteri Canan Ye(in’e ve AD çal12an1 Mehmet Oral’a, yönlendirdi(i hastalar1 ile çal12maya büyük bir destek sa(layan Uzm. Dr. Mehmet Hanc1o(lu’na te2ekkür ediyorum.
Dokuz Eylül Üniversitesi Sa(l1k Bilimleri Enstitü Müdürü Prof. Dr. Gül Güner’e destekleyici yönetsel tutumu ve tüm SBE çal12anlar1na sa(lad1klar1 lojistik destek için
Bu çal12maya verdi(i maddi destek için Sanofi Aventis Firmas1’na ve çal12anlar1na te2ekkür ediyorum.
Özel bir te2ekkür de hastalar1m içindir. Onlar ve kay1ts1z 2arts1z bir güven duygusuyla koyduklar1 katk1 olmasa bu çal12ma gerçekle2emezdi.
Son olarak bir di(er özel te2ekkürü de bu zorlu süreçte beni özveriyle destekleyen sevgili e2im, o(lum ve k1z1ma sunmak istiyorum.
ÖZET
B POLAR BOZUKLUK TANILI HASTALARDA VALPROAT MONOTERAP S ÖNCE ve SONRASI GÖRSEL UYARANLARA L K N POTANS YELLER N
NCELENMES
Amaç: Bipolar bozukluk bili sel yetilerde bozulmayla giden bir beyin hastal d r. Olaya
ili kin osilatuar aktivite beynin bütüncül çal mas n tan mlar ve yans t r. Çal man n amac bipolar bozukluk tan l hastalarda valproat ile tedavi öncesi ve sonras olaya ili kin osilatuar aktiviteyi incelemektir. Hastal n farkl dönemlerinde beynin verdi i osilatuar yan tlar n birbirinden ve sa l kl bireylerden farkl olaca ve tedavi sonras sa l kl lar nkine yakla aca hipotezlenmi tir.
Yöntem: Görsel odd-ball paradigmas nda olaya ili kin potansiyeller (O&P) 20 ilaçs z (10
ötimik, 10 manik/hipomanik) hastada alt haftal k valproat monoterapisi öncesi ve sonras sa l kl larla kar la t rmal olarak ölçüldü. O&P’lerin dijital filtrelenmesiyle farkl frekanstaki osilatuar yan tlar elde edildi. Analizlerde yinelenen ölçümler ANOVA, Wilcoxon, Mann Whitney U ve Spearman korelasyon testleri kullan ld .
Bulgular: Manik/hipomanik hastalarda oksipital beta (18-30 Hz) yan tlar kontrollere göre
anlaml derecede yüksek idi (p: 0.014) ve tedavi sonras azald (p: 0.009). Sa l kl lardaki alfa yan t n n (8-13 Hz) arkada önlere göre daha yüksek olu u hastalarda yoktu. &kinci ölçümde sa l kl larda frontal alfa yan tlar yükselmi , hastalarda ise ayn kalm t . Tedavi sonras hastalarda anterior temporal (p: 0.038) ve oksipital (p: 0.027) alfa yan tlar tedavi öncesinde göre anlaml ölçüde azalm t . Ötimik hastalar n tedavi öncesi sa l kl lara göre sol frontal delta (0.5-3.5 Hz) yan tlar anlaml derecede yüksek idi (p: 0.03). Valproatla tedavi sonras delta yan tlar frontal Fz (p: 0.04) F3 (p: 0.03), ve temporal T3 (p: 0.02), T4 (p: 0.01), T5 (p: 0.01) kanallarda azald .
Sonuçlar: Bipolar hastalar hastal n farkl dönemlerinde uyarana farkl osilatuar yan t
verirler. Valproat n bu durum üzerinde seçici ve düzeltici bir etkisi görülmektedir. Bu etki ilac n GABA/glutamat sistemini module edici ve nöron koruyucu özelli iyle ili kili olabilir.
ANAHTAR SÖZCÜKLER: Bipolar bozukluk, olaya ili kin osilasyonlar, alfa, beta
SUMMARY
EVENT RELATED POTENTIALS TO VISUAL STIMULI IN PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDER BEFORE AND AFTER VALPROATE MONOTHERAPY Objectives: Cognitive dysfunction in bipolar disorder is evident. Event related oscillatory
activity indicates integrative brain functioning. The study aimed to assess event related oscillatory activity in bipolar disorder before and after
valproate monotherapy. We hypothesized that oscillatory responses would differ at different phases of illness and become closer to that of controls after treatment.
Methods: Event Related Potentials (ERPs) to target stimuli in visual odd-ball paradigm in 10
manic/hypomanic, 10 euthymic, medication free patients were measured before and after six weeks of valproate monotherapy in comparison to healthy controls. Different frequency band responses were obtained by digital filtration of ERPs. Repeated measures ANOVA, Wilcoxon, Mann Whitney U and Pearson correlation tests were used for statistical analysis.
Results: Manic patients showed significantly higher baseline occipital beta (18-30 Hz)
responses than controls (p: 0.014) which reduced significantly (p: 0.009) after treatment. Patients were devoid of the occipito-frontal alpha (8-13 Hz) dominance presented by the controls. Only healthy controls displayed a significantly increased frontal alpha response at the second assessment. Post-treatment anterior temporal (p: 0.038) and occipital (p: 0.027) alpha responses were significantly lower than baseline. Euthymics had significantly higher baseline left frontal (p: =0.03) delta (0.5-3.5 Hz) response than controls. Frontal Fz (p: 0.04) F3 (p: 0.03), and temporal T3 (p: 0.02), T4 (p: 0.01), T5 (p: 0.01) delta responses decreased significantly after valproate.
1. G R ve AMAÇ:
Bipolar bozukluk, mani ya da depresyon ve iyilik (ötimi) dönemlerinin birbirini izledi i, ya am boyu süren kronik bir beyin hastal d r. Yak n tarihe dek klinik belirtiler ve gidi hastal betimleyen unsurlar olarak bilinirdi. Son y llarda mani ve depresyondaki bili sel (cognitive) yeti bozulmalar ard arkas nca sergilenirken, bipolar bozuklukta iyilik halinin yaln zca belirtinin olmad bir dönem olarak tan mlanmas n n yetersiz bir yakla m oldu u bilgisi de giderek yayg nla t [1]. Hastalar ötimik iken bile sözel bellek (verbal memory) ve yürütücü i levler (executive functions) [2] sürdürülebilen dikkat (sustained attention) [3], tepki süresi (reaction time) ve ince motor yetilerde (fine motor skills) [4] bozulma olmas gibi çe tili bili sel yeti bozukluklar gösterirler. Özellikle dikkat ve yürütücü i levlerde bozulman n ön plana ç kt bili sel yetilerdeki süregen bozulman n i levsel nöral
ebeke/döngülerdeki uzun süreli bozuk çal ma düzenine ba l oldu u öne sürülmektedir. [5]. Bili (cognition), emosyonel ve sosyal davran prefrontal yap lar striatal ve daha ötede talamik çekirde e ve amigdala gibi limbik bölgelere, serebellum orta hatt na ba layan nöral ebekler taraf ndan düzenlenir. Bu fronto-limbik ebekelerdeki i lev bozuklu unun bipolar bozuklukta önemli bir rol oynad görüntüleme çal malar yla gösterilmi tir [6, 7].
Sinir sisteminde bilgi iletimi sinir hücreleri aras nda hareket eden elektrik uyaranlar ile olur. Beyin osilatuar elektrik aktivitesi verilen iyi tan mlanm bir bili sel, ya da duyusal (sensori) uyarana yan t olarak farkl frekans bantlar nda ortaya ç kar. Osilasyonlar beyinde en belirgin olarak gözlemlenebilen elektrik aktivitesidir. Yava beyin osilatuar potansiyellerinin merkezi sinir sisteminin gerçek sinyalleri oldu una ve bili sel i levlerle do rudan ili kili olduklar na ili kin önemli kan tlar bulunmaktad r [8]. Bu, sinirbilimler (neuroscience) alan nda ciddi bir paradigma de i ikli ini temsil eder. Art k çe itli davran ve ö renme ko ullar nda insan kafa derisine yerle tirilen elektrotlardan ölçüm yapmak olas d r. Beyin aktivitesinin ölçüldü ü büyük ölçekli ilk deneysel çal malarda beynin farkl bölgelerinde delta (0.5-3.5 Hz), teta (3.5-7 Hz), alfa (8-13 Hz), beta (16-30 Hz), gamma (30-70 Hz) ve daha yüksek frekanslarda çoklu osilasyonlar n üsüste çak mas ndan (superpozisyon) olu mu 300 Hz dalgas n n varl gösterilmi tir. Beyinde seçici da l m gösteren bu osilatuar sistemler bütüncül (integrative) beyin i levlerini tüm duyusal ve bili sel düzeylerde kontrol alt nda tutarlar [9]. Bu nedenle de hayvan ve insanlarda tüm beyin
dü ünülmü tür [10, 11]. Zamansal çözünürlü ü çok yüksek oldu u için osilasyonlar n eleltrofizyolojik olarak çal lmas son derece yararl bir i levsel görüntüleme arac d r.
Nöropsikolojik ve nöro-görüntüleme yöntemlerinin bir arada uygulanmas bipolar bozukluk örne inde oldu u gibi karma k bili sel i lev bozukluklar n anlamak ve hastal k patogenesisi ile nöropsikoloji ve nöroanatomi aras ndaki ili kiyi çözebilmek aç s ndan önemlidir.
Bipolar bozukluk tan m gere i de i kenlik gösteren bir patolojidir. Hastal n yinelememesi için akut dönem d nda da koruyucu amaçl ilaç kullanmay gerektirir. Yap lan herhangi bir çal man n hangi hastal k dönemi ya da iyilik halinde yap ld kadar, kullan lan ilaçlar da sonuçlar etkileyecektir. Hastal n alt nda yatan temel ve süregen patolojiyi anlayabilmek için iyilik halinde ve ilaçs z durumdaki hastalar n çal lmas gerekir. Öte yandan, mani (daha dü ük iddetli olursa hipomani) hastal n tan koydurucu çekirdek sendromu oldu u için, bu döneme özgü de i ikliklerin özellikle ilaç etkisi olmaks z n çal labilmesi önemlidir. Özellikle de bu tür bir çal man n ileriye dönük (prospektif) bir desenle tedavi öncesi ve tedavi sonras ölçümler yap lmak suretiyle gerçekle mesi hem hastal n patogenezini anlamada, hem de tedavinin bu süreç üzerindeki etkisini kavramada önemlidir.
Tüm bunlar dikkate al nd nda bu çal man n iki temel amac vard : 1. Bipolar bozukluk tan l ve tedavi almamakta olan ötimik ve manik/hipomanik hastalarda bili sel bir uyarana verilen olaya ili kin osilatuar yan tlar n sa l kl kontrollerle kar la t rmal olarak incelenmesi; 2. bir duygudurum dengeleyici antikonvulsan ilaç olan valproat n alt hafta süreyle (kronik) tek ba na kullan m (monoterapi) sonras ayn parametrelerin nas l de i ti inin belirlenmesi. Amaçlar n kar lanabilmesi için çal ma ileriye dönük bir desende tasarland .
Olaya ili kin osilatuar yan tlar n incelenmesi bili sel süreçleri kapsayan i levsel bir görüntüleme sa layacakt . Tedavi olarak valproat n seçilmesinin nedeni, ilac n bipolar
Çal mada hastal n farkl dönemlerinde beynin verdi i osilatuar yan tlar n birbirinden ve sa l kl bireylerden farkl olaca ve her iki durumda da tedavi sonras sa l kl lar nkine benzer özelliklere yakla abilece i hipotezlenmi tir.
2. GENEL B LG LER
2.1. NEDEN ELEKTROF ZYOLOJ ?
Günümüz beyin ara t rmalar nda farkl yap sal ve i levsel beyin görüntüleme yöntemleri kullan lmaktad r. Bunlar aras nda manyetik rezonans görüntüleme (MRG), manyetik rezonans spektroskopi (MRS), fonksiyonel MRG (fMRG), pozitron emisyon tomografi (PET), single foton emisyon tomografisi (SPECT) bulunmaktad r. Görsel çözünürlü ü yüksek olmakla birlikte bu yöntemlerin zamansal çözünürlü ü elektrofizyolojik yöntemler kadar iyi de ildir. Elektroensefalografi (EEG) ucuz maliyeti ve yüksek zamansal çözünürlü ü nedeniyle beynin i leyi iyle ilgili çal malarda iyi bir seçenektir. Özellikle verilen bir uyarana yan tlar n ölçüldü ü uyar lm (evoked) potansiyeli (UP /EP), bu uyaranlar aras nda dikkat, bellek, karar verme, alg lama, dü ünme vb bili sel süreçlerin de olmas durumunda bunlarla ili kili olarak ortaya ç kan olaya ili kin potansiyel (O&P) (event related potentials /ERP) çal malar dinamik süreçleri yans tt klar için oldukça önemli veriler elde edilmesini sa larlar.
2.2. BEY N OS LASYONLARI:
2.2.1. Osilasyonlar:n tan:m ve i;leyi; biçimleri:
“Lineer olmayan (non-linear) dinamik” kimyasal ya da elektriksel do adaki sinir
enerjisinin ta y c s olan sinir hücrelerinin (nöronlar n) uyaran kar s nda osilasyon üretmeye ve payla maya yönelik olarak çok katmanl (multilevel) düzenlenmesini aç klayan bir kavram olarak tan mlanm t r [12]. Dinamik etkile imin ilk hiyerar ik basama n hücre içindeki biyokimyasal geri bildirim yolaklar olu turur. Bu yolaklar dakikalar, saatler ve günler süren döngüsel yap lar içinde osilasyonlar n olu umuna destek verirler ve normal döngüsel davran n yineleme kal plar n olu tururlar. Normal davran kadar epilepsi, duygudurum bozukluklar ve di er patolojilerdeki yineleme kal plar da benzer biçimde yerle ir.
a n n i lemesiyle en üst noktada psikolojik fenomenlerin bütünle mesi yer al r [12]. Yani osilasyonlar temel aktiviteyi olu turmaktad rlar.
Birçok i levin yerine getirilmesinde farkl bölgelerde yerle mi olan sinir hücrelerinin bir bütün halinde çal malar gerekir. Beynin her bölgesi bir çe it i levle daha çok ilgilidir. Her bölgede farkl frekansta bir elektriksel aktivite ön planda bulunur. Uyaran n / deneyin özelli ine göre ana eylemci frekanslar rollerini de i tirebilirler. Her bir osilatuar aktivitenin üstlendi i tek bir görev yoktur. Hemen hepsi çoklu i leve sahiptir, evrensel operatör (yönetici) i levi görürler. Yani bir uyarana kar belli yerle imlerde belli bir frekanstaki osilatuar aktivite yaln z ortaya ç kmakla kalmaz, di er bölgeler aras nda da ba lant y sa lama görevini üstlenir. Buna en belirgin örnek 10 Hz civar nda sal nan alfa osilatuar yan t d r. Öte yandan i levler osilatuar yan tlar n üst üste örtü mesi (superpozisyonu) ile ili kilidir. Osilasyonun genlik (amplitud) ve süresi de i lev ile ili kilidir ve i levin de i mesiyle de i ir. Alfa, teta, delta, beta, ve gamma yan tlar çe itli i levlerle ili kili olup bu osilatuar sinyallerin superpozisyonu karma k i levlerle ili kilendirilebilir [13].
Beyinde farkl frekanslarda birçok do al osilatuar aktivite vard r. Osilasyonlar spontan olarak ortaya ç kabilecekleri gibi bir uyaran taraf ndan ba lat labilir (induced), uyar labilir (evoked), ya da ortaya ç kar labilir (emitted) [13]. Uyaranla birlikte nöronal e güdümlü çal ma ba lar, beyin düzensiz aktiviteden düzenli aktiviteye geçer; beynin farkl bölgelerindeki frekans bantlar daha belirgin ve keskinle ir, e zaman (faz) ve frekans aç s ndan uyumlu hale geçerler. Beynin do al frekanslar na göre bu osilasyonlar alfa (8-13 Hz), teta (3.5-7 Hz), delta (0.5-3.5 Hz) ve gamma (30-70 Hz) olarak s n fland r l rlar [14].
2.2.2. Farkl: frekanstaki olaya ili;kin osilasyonlar ve i;levleri:
Delta (0.5-3.5 Hz) osilasyonlar : Odd-ball deneyleri s ras nda delta yan t ciddi ölçüde artabilir. En büyük yan t parietal yerle imlidir. Delta yan t n n sinyal yakalanmas ve karar verme süreçleri ile ilgili oldu u dü ünülmü tür. [15].
Teta (3.5-7 Hz) osilasyonlar : Genellikle alfa osilasyonlar taraf ndan maskelenirler.
Kedilerde P300 yan t n n en tutarl komponentidir. Odaklanm dikkat (focused attention) ve yak n bellek (short term memory) gerektiren bili sel uyaranlarda frontal bölgede çok yükselir. Basit k ya da ses uyaran yla kar la t r ld nda bili sel görev teta yan t nda belirgin art a yol açar. Oysa ki basit uyaranlarda daha çok alfa yan t ortaya ç kmaktad r [13].
Alfa (8-13 Hz) osilasyonlar : Beyinde ba lant düzeneklerini düzenledi i dü ünülmektedir. Beynin farkl bölgeleri aras ndaki ileti imin kodu alfa osilasyonlar olabilir. Seçici olarak da lm ve paralel i lemci olarak i gören bir alfa sisteminden söz etmek olas d r. Beynin ana operatörü (yöneticisi/i lemcisi) olarak kabul edilebilir [13].
Beta (16-30 Hz) osilasyonlar : Beta osilasyonlar n n görsel dikkat, duyusal bellek,
eksitasyon-inhibisyon, bili sel i levler, geri ça rma ve tan ma ile, farkl yüzleri ay rt etme ile ili kili oldu u aktar lm t r [16]. Emosyon tan ma sürecinde cinsiyetler aras nda farkl l k gösterdi i bildirilmi tir [17].
Gamma (30-70 Hz) osilasyonlar : Seçici olarak da lm , paralel i lemcili bir sistem
oldu u dü ünülmektedir. Dikkat ve motivasyon durumlar nda önemli yeri vard r. Basit sinyal takibinden karma k merkezi sinir sistemi aktivitelerine dek (örn. belirsiz ekillerin tan nmas ) çok say da i levde yeri oldu una ili kin yay nlar vard r [13 ].
Hedef görsel uyaran n izlenmesi s ras nda (bili sel görev) ortaya ç kan ve osilatuar yan tlar n süperpozisyonundan olu an P300’ün olu umunda orbito-frontal korteks, anterior singulat kortex gibi ön beyin yap lar yer al r [9]. Ayn zamanda hipokampus/parahipokampal bölgeler, insula, temporal lob ve talamus gibi daha derin beyin bölgeleri de P300 olu umunda rol oynar [18]. Talamik yap lar n kafa derisine uzakl nedeniyle buradan elde edilen potansiyele fazla katk da bulunamamakla birlikte, bu süreçte modülatör etki gösterdikleri dü ünülmü tür [18]. Buradan hareketle, uyaran niteli inde bir olayla ili kili hedef varl nda, bilgi ak sayesinde yaln zca kortekste de il, daha alt beyin yap lar nda da ilk 300 msn’de büyük bir teta ve artm delta yan t olu mas na yol açabilir [19].
2.3. B POLAR BOZUKLUK 2.3.1. Tan:m:, tan: ölçütleri
keyif almaya yönelik ve risk alan dürtüsel davran larla belirgin bir sendromdur. Bipolar bozuklukta episod (hastal k dönemi) ve ya am boyu hasta olma halinin tan mlanmas gerekir. Bir hastal k dönemi manik, hipomanik, depresif, ya da hem manik hem de depresif belirtilierin bir arada bulundu u karma (mixed) do ada olabilir. Ba sonu belli bir süreyi ve belli belirtiler kümesinin bu süre içinde varl n ifade eder. Ya am boyu hasta olma durumu ise, bu episodlar n bir arada bulunmas ile var olan hastal tan mlar. Yani bir ki inin ya am boyu tan s bipolar bozukluk (tip I ya da II), imdiki hastal k dönemi mani ya da depresif ya da u anda ötimik (iyilik hali) olabilir.
Amerikan Psikiyatri Birli i tan ölçütlerini içeren DSM-IV’te [20] bipolar bozukluklar ba l alt nda dört tip bozukluk tan mlanm t r. Bunlar bipolar bozukluk-tip 1, bipolar bozukluk tip II, siklotimik bozukluk ve ba ka türlü adland r lamayan (BTA) bipolar bozukluktur. Her bir alt tip için de en son içinde bulunulan episod adland r lmas istenmi tir.
1. Bipolar bozukluk-tip 1
Tek manik epizod
En son epizod hipomanik En son epizod manik
En son epizod karma (mixed) En son epizod depresif En son epizod belirlenmemi
2. Bipolar bozukluk-tip 2
En son epizod hipomanik En son epizod depresif
3. Siklotimik bozukluk
4. Ba;ka Türlü Adland:r:lmayan (BTA) bipolar bozukluk
Tablo 1. Bipolar Bozukluklar (DSM-IV): Her bir alt tip tan s için gerekli olan ko ullar
ilgili ba l k alt nda tan mlanm t r.
Bipolar bozukluk Tip 1
Bipolar bozukluk
Tip 2 Siklotimik Bozukluk
Bipolar Bozukluk BTA En az bir manik ya da karma dönem. Depresif dönem olmasa da tan konulmas için yeterlidir. En az bir hipomanik ve depresif dönem. Hipomani görülmeden tan konamaz. Bu alt tipte tan koymak için depresyonun varl da
gereklidir.
En az 2 y l süreyle hipomanik belirtiler ve major depresif dönem tan ölçütlerini
kar lamayan depresif belirtilerin oldu u bir çok dönem
Belirtiler özgül bir bipolar bozukluk tan ölçütlerini kar lamaz
DSM IV’ e göre bipolar bozukluk gidi;i içinde kar;:la;:lan duygudurum dönemleri a;aG:daki gibi tan:mlanm:;t:r.
-Major depresif dönem -Manik dönem
-Karma (mixed) dönem -Hipomanik dönem
- “Antidepresanla tetiklenen manik kayma" ise DSM-IV’de “Madde kullan m n n yol açt duygudurum bozuklu u” ba l alt nda s n fland r lmaktad r [21].
Tablo 2 ve 3’te çal maya konu olan mani ve hipomani dönemlerine ili kin DSM – IV tan ölçütleri verilmektedir.
Tablo 2. DSM-IV’e göre mani tan ölçütleri [21]
Manik Dönem
A. En az bir hafta süüen (hastaneye yatmay gerektiriyorsa herhangi bir süre) ola and ve süürekli yükselmi ta k n ya da irritabl ayr bir duygudurum döneminin olmas
B. Duygudurum bozuklu u dönemi s ras nda a a daki belirtilerden üçü ya da daha fazlas (duygudurum sadece irritabl ise dördü ) bulunur:
1. Benlik sayg s nda abart l ölçüde artma ve grandiözite 2. Uyku gereksiniminde azalma
3. Her zamankiden daha konu kan olma ya da konu may sürdürmeye zorlama 4. Fikir uçu malar
5. Çelinebilirlik
6. Amaca yönelik etkinlikte art , ya da psikomotor ajitasyon
7. Kötü sonuçlar do urma olas l yüksek, zevk veren etkinliklere a r kat lma C. Bu belirtiler bir karma (mixed) episod belirtilerini kar lamamaktad r.
D. Bu duygudurum bozuklu u mesleki i levsellikte, ola an toplumsal etkinliklerde ya da ba kalar yla olan ili kilerde belirgin bozulmaya yol açacak veya kendisine, ba kalar na zarar vermesini önlemek için hastaneye yat r lacak düzeyde iddetlidir veya psikotik özellikler gösterir.
E. Bu belirtiler bir maddenin ( örn: ilaç kötüye kullan m , tedavi edici ilaç ) do rudan fizyolojik etkilerine ya da genel t bbi bir duruma ba l de ildir.
Tablo 3. DSM-IV’e göre hipomani tan ölçütleri [21]
Hipomanik dönem
A. Ola an depresif olmayan duygudurumdan aç kça farkl , en az dört gün devam eden sürekli yükselmi , ta k n ya da irritabl ayr bir duygudurum döneminin olmas
B. Bu dönem içinde a a daki belirtilerden üçü yada daha fazlas (duygudurum yaln zca irritabl ise dördü) bulunur.
(1) Benlik sayg s nda abart l ölçüde artma ve grandiözite (2) Uyku gereksiniminde azalma
(3) Her zamankiden daha konu kan olma ya da konu may sürdürmeye zorlama (4) Fikir uçu malar
(5) Çelinebilirlik (dikkat çevredeki önemsiz ya da konuyla ilgisiz eylere kolayca kayar) (6) Amaca yönelik etkinlikte art , ya da psikomotor ajitasyon
(7) Kötü sonuçlar do urma olas l yüksek, zevk veren etkinliklere a r kat lma C. Hastal k dönemi s ras nda ki inin i levselli inde öncesine göre belirgin derecede de i iklik olur.
D. Duygudurum bozuklu u ve i levsellikteki de i iklik ba kalar nca gözlenebilir düzeydedir.
E. Bu duygudurum bozuklu u mesleki i levsellikte, ola an toplumsal etkinliklerde ya da ba kalar yla olan ili kilerde belirgin bozulmaya yol açacak veya kendisine, ba kalar na zarar vermesini önlemek için hastaneye yat r lacak düzeyde iddetli de ildir veya psikotik özellikler göstermez.
F. Bu belirtiler bir maddenin (örn: ilaç kötüye kullan m , tedavi edici ilaç) do rudan fizyolojik etkilerine ya da genel t bbi bir duruma ba l de ildir.
2.3.2. Bipolar bozukluGun patogenezi
2.3.2.1. Beyinde yap sal ve i*levsel bozukluklar
Anterior singulat ve dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK) prefrontal korteksin içindeki emosyonu düzenleyen anahtar bölgelerdir. Anterior singulat n amigdala, insula, talamus, periakuaduktal gri cevher ve orbitofrotal korteks gibi emosyonlar n i lemlendi i beyin bölgeleriyle güçlü ba lant lar vard r [22]. Ön bölgesindeki subgenual prefrontal kotreks (SGPFK) adl minik alan da karar verme, plan yapma ve duygudurum düzenlenmesi gibi i levleri nedeniyle bipolar bozuklu un patofizyolojisinde önemli rol oynayan bir yap d r [23]. DLPFK ise temporal ve parietal loblar gibi daha yüksek assosiyasyon merkezlerinden ba lant lar al r ve i leyen bellek ve yürütücü beyin i levlerinde önemli rol oynar [22]. Yap lm pek çok yap sal ve i levsel beyin görüntüleme çal malar n n verileri bipolar bozuklukta çocukluk ça ndan ba layarak eri kinlik ça na kadar frontolimbik beyin bölgelerinin yap sal ve i levsel olarak etkilendi i, beyin yar kürelerinin kendi içlerinde ve birbirleriyle olan ba lant lar nda sorun oldu u do rultusundad r. Emosyonel i lemlemeyi yapan bölgeler (prefrontal korteks, amigdala ve striatal nodlar) aras ndaki karma k ebekenin i görü ünün bozuk oldu u, yürütücü i levlerde prefrontal-limbik ebekede abart l bir yan t ortaya ç kt saptanm , veriler bu hastal kta emosyonlar i lemleyen bölgelerde dinlenim halinde bile uyar lm l k durumu oldu u biçiminde yorumlanm t r. Bu bozukluklar n özgül hastal k özellikleri, gidi i ve sa alt ma yan tla olan ili kisi henüz belirgin de ildir. Bu anormalliklerin ortaya ç kmas nda sinir geli imsel ya da sinir y k m süreçlerinin mi rol oynad da henüz kesinlik kazanmam t r [22, 24]. Çocukluk ça nda ve ergenlikte olmas gerekenin üzerinde budanma ve apopitozisin hastal n ortaya ç kmas na yol açabilece , ilerleyen ya larda nörotoksik düzeneklerin devreye girmesiyle nöroplastisite ve hücresel ya ayabilirlikte azalma ile de hasal n ilerleyip sürmesinin sa lan yor olabilece i öne sürülmü tür [22].
Bipolar bozuklukta post-mortem histopatolojik çal malar da görüntüleme ile sorun oldu u belirlenen alanlarda hücre morfolojisinde de i iklikler, nöronal ve glial kay plar ve nörokimyasal de i iklikler oldu u do rultusundad r. Hepsinin birarada bipolar bozukluktaki yayg n ve iyilik halindeyken bile süren bili sel i lev bozukluklar na ve emosyonel düzensizliklere katk s oldu u dü ünülmektedir [25].
Ötimik hastalarda ön planda dikkati sürdürme ve yürütücü i lev bozukluklar görülürken manik hastalarda yan s ra karma k i lemleme ve bellek sorunlar da görülmektedir. Bir akut mani ya da depresyon döneminin ö renme ve bellek sistemlerine olumsuz etkisi oldu u dü ünülmektedir [1]. Bipolar bozuklu un patofizyolojisinde bask lay c kap kontrol (inhibitory gating) sisteminde bir bozukluk oldu una ili kin veriler bulunmaktad r. Örne in ötimik hastalar yineleyen i itsel uyaranlarla uyar lm P50’yi bask lamada güçlük ya arlar [26]. Yak n tarihte bipolar bozukluk tan l hastalar n transkranial manyetik uyar m arac l yla uygulanan farkl bask lay c (inhibitor) paradigmalarda kortikal bask lama (inhibisyon) yetilerini iyi kullanamad klar , yetersiz kald klar gösterilmi tir [27]. Emosyonel ve kognitif i lemlemede rol alan sol singulat, sol orta frontal, sol orta oksipital, sa fusiform ve iki yanl post santral kortekste incelme oldu u saptanm t r [28]. Kortikal bask lamadaki (inhibisyon) yetersizli in bipolar bozuklukla kortikal GABA i lev bozuklu u aras ndaki ili ki için nörofiyolojik bir kan t oldu u dü ünülmü tür [27].
2.3.2.2. Bipolar bozukluk ve nörotransmitter sisemleri: GABA’n n yeri
Bipolar bozuklukta dopamin, serotonin, noradrenalin gibi birçok nörotransmitterin manik ve depresif dönemlerde farkl hareket eder biçimde rol ald klar bilinmektedir [29, 30, 31]. Son y llarda (GABA)/Glutamat nörotransmitter sistemindeki i lev bozuklu unun bipolar bozukluktaki yeri s kl kla gündeme gelmektedir. Asl nda duygudurum bozukluklar nda GABAerjik sistemin rolüne ili kin ilk önermeler seksenli y llarda yap lm [32, 33] olup, son y llarda giderek artan veriler bu sistemin yeniden ele al nmas n gerekli k lm t r.
GABA memeli beyninde en yayg n bulunan nöronal aktivite düzenleyicilerinden birisidir. Bili sel ve emosyonel i lemlemenin gerçekle ti i nöral döngülere da l r, noradrejerjik, dopaminerjik ve serotoenerjik nöral döngüleri düzenler [34]. Yap lan birçok çal madan elde edilen kan tlar bipolar bozuklukta dü ük plazma [32, 33, 35], ve kortikal GABAerjik aktiviteye [33], GABA gen ekspresyonunda de i ikli e [37, 38] i aret etmektedir.
ba lant lar n sürmesini sa layarak teta, gamma (40-100 Hz), ve çok h zl (200 Hz) frekans bantlar ndaki osilasyonlar n olu mas na katk da bulundu u gösterilmi tir [40].
GABAerjik aktivite dopamin taraf ndan düzenlenir. Dopamin fazlal manide rol oynar [41]. Dopamin sisteminin modulasyonundaki de i iklikler iyi i lemeyen bir GABA sisteminin görünür hale gelmesine yol açabilir. [39].
2.3.3. Bipolar bozukluk tedavisi: valproat:n yeri ve özellikleri
Bipolar bozukluk iki farkl uçta duygudurum belirtilerini bar nd rmas , psikotik belirtiler içerebilmesi ve iyilik dönemlerinde de hastal k dönemlerinin yinelemesinin önlenmesi ad na farkl gruplara ait psikotrop ilaçlar n kulan ld bir hastal kt r. Duygudurum dengeliyiciler, yeni ku a a ait olanlar önde olmak üzere antipsikotikler, lamotrijin (antikonvulsan) ve antidepresanlar hastal n farkl dönemlerinde akut belirtileri yat t rmak ya da iyilik halinin korunmas amac yla tek ba lar na ya da birlikte kullan l rlar [42].
Valproat, lityum karbonat gibi duygudurum dengeleyici olarak nitelenen, akut mani tedavisinde ve koruyucu amaçla tek ba na kullan m önerilen bir antikonvulsan ilaçt r. Etkili bir antimanik ilaç oldu u kan tlanm t r [43]. Koruyucu tedavide de görece etkili oldu u gösterilmi tir [43]. Valproat n GABA etkisini artt r c özellikte oldu unu destekleyen kan tlar bulunmaktad r. Hayvanlarda valproat n tüm beyin glutamat ve GABA konsantrasyonunu azaltt gösterilmi tir. [44]. Valproik asit GABA sentezini ve sal n m n artt r r, beynin belli bölgelerinde GABAerjik iletimi güçlendirir. Uyar c (eksitatör) beta-hidroksibutirik asit sal n m n azalt r ve NMDA glutamat reseptörlerince düzenlenen nöronal uyar lm l k halini (eksitasyon) yumu at r. Valproat uyar labilen membranlar üzerinde do rudan etkiye sahiptir. Voltaj ba ml sodyum kanallar n bloke eder. Dopamin ve serotonin iletimini de yönetir. [45, 46]. Valproat n atipik antipsikotiklerin etkisini peki tirdi i, s çan hipokampus ve medial prefrontal korteksinde dopamin ve asetilkolinin hücre d na ç k n artt rd gösterilmi tir [47]. Ayn zamanda manik hastalarda presinaptik dopamin i levinde azalmaya yol açt gösterilmi , bunun manik belirtilerin iyile mesiyle ili kili oludu u dü ünülmü tür [41]. Valproat, cAMP-responsive element binding protein (CREB), Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), bcl-2 and mitogen-activated protein kinases (MAP) gibi hücre sa kal m yolaklar n düzenler. Bu özelli inin nöron koruyucu (nöroprotektif) ve nörotrofik etkileriyle ili kili oldu u dü ünülmektedir [45, 46]. Valproat tuzlar n n medial prefrontal korteks (mPFC)
piramidal nöronlar ndaki uyar c (eksitatör) aminao asitlerin aktivitesini düzenledi i gösterilmi tir [48].
2.3.4. Bipolar bozuklukta elektrofizyolojinin yeri
Duygudurum bozukluklar nda görece az say da elketrofizyoloji çal mas vard r. Bunlar n ço u unipolar depresyonda [49, 50, 51], ya da bipolar bozuklukta [52, 53, 54, 55, 56, 57] ya da her iki hastal da bar nd ran karma gruplarda [58] P300’e odaklanm t r. Akut hasta ya da iyilik halinde her tür hasta al nm t r. Farkl uyaranlar de bulunmakla birlikte ço unda i itsel uyaran kullan lm olan bu çla malarda ortak bulgu P300 latans nda uzama ve genli inde azalma olmu tur. Bu belirsizli i de içinde ta yan bulgunun genelde psikoz varl ile ili kili olabilece i dü ünülmü tür [50, 51, 56]. Bir çal mada altta yatan bir frontal lob patolojisiyle ili kinin olabilece i öne sürülmü tür [56]. Daha yak n tarihli çal malarda ötimik bipolar hastalarda dinlenim hali EEG’sinde bozulmalar oldu u [59] ve manik hastalar n i itsel uyarana anormal yüksek frekanks senkronizasyonuyla yan t verdi i gösterilmi tir [60].
3. YÖNTEM
3.1. ÇALI MANIN TANIMI
Bu çal ma alt hafta süreli, bipolar bozukluk I ya da II tan l , ötimik ya da manik/hipomanik hastalarda valproat n tek ba na kullan ld , tedavi öncesi ve sonras olayla ili kili potansiyellerin incelendi i bir ara t rmad r. Ad geçen ilaç aç k etiketli olarak kullan ld . &laç kullan m aç s ndan kontrol grubu yoktu. Ancak elektrofizyolojik incelemeler için çal maya bir de sa l kl kontrol grubu al nd . Çal ma Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi &laç Ara t rmalar Etik Kurulu taraf ndan onayland . Tüm hasta ve sa l kl gönüllüler bilgilendirilmi olur imzalayarak çal maya kat ld lar.
3.2. KL N K DEHERLEND RME ve ÖLÇÜM ARAÇLARI:
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) (Ak l Hastal klar n n Tan sal ve 9statistiksel S n fland rmas , Dördüncü Bask ) [21]: Amerikan
Psikiyatri Birli i taraf ndan olu turulmu , psikiyatrik hasal klar n tan ölçütleridir.
Structured Interview for DSM-IV (SCID-I) (DSM-IV 9çin Yap land r lm * Görü*me [61]
DSM-IV tan ölçütlerinin tüm birinci eksen bozukluklar için ayr nt l ve belli bir ak içerisinde sorguland görü medir. Ya am boyu ve u anki durumu sorgular. Yakla k 2-3 saat sürer.
Young Mani ÖlçeBi (YMÖ) [62]
Geçerli ve güvenilir Türkçe örne i [63] kullan lm t r: Mani iddetini ölçmek için geli tirilmi 11 maddelik ve bir ölçektir. Al nabilecek en yüksek puan 60 olup, genelde ara t rmalarda mani iddeti için 12 ya da 15 ve üzerinde, iyilik halinin tan mlanmas için yedi ve alt ndaki puanlar anlaml olarak de erlendirilir (Bkz. Ek 1).
Hamilton Depresyon Derecelendirme ÖlçeBi-21 (HAM-D 21) [64]:
Geçerli ve güvenilir Türkçe yap land r lm görü mesi [65] kullan lm t r. Depresyon iddetini ölçmek için geli tirilmi , dar ve geni letilmi biçimleri olan bir ölçektir. Bu çal mada 21 maddelik olan kullan lm t r (HAM-D 21). HAM-D 21 ile al nabilecek en yüksek puan 66, genelde ara t rmalarda depresyon iddeti için 12 ya da 15 ve üzerinde, iyilik halinin tan mlanmas için yedi ve alt ndaki puanlar anlaml olarak de erlendirilir (Bkz. Ek 2).
Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP) (Klinik Genel 9zlenim-KG9-BP) [66]:
UKU yan etki ölçeBi [67]:
Psi ik, nörolojik, otonomik alanlarda ve bunlar n d nda “di er”ba l alt nda çok say da belirtiyi tek tek sorgulayarak “mümkün de il”, “mümkün”, “muhtemel” biçiminde ilaçla ili kisinin belirlenmesini sa layan bir ölçektir (Bkz. Ek 4).
3.3. KATILIMCILAR
Çal maya DSM-IV ölçütlerine göre 20 bipolar bozukluk tan l , ilaç kullanmamakta olan hasta ve 20 ya , cinsiyet ve e itim düzeyi aç s ndan e le tirilmi sa l kl gönüllü al nd .
3.3.1.Hasta grubu:
Çal maya a a daki ko ullara uyan hastalar al nd :
• SCID-I yap land r lm görü mesi ile DSM-IV tan ölçütlerine göre Bipolar I ya da II tan s alm olmak;
• Hastal n manik/hipomanik döneminde ya da ötimide olmak;
• 18-65 ya aras nda olmak;
• En az iki haftad r benzodiazepinler d nda herhangi bir psikotrop ilaç alm yor olmak. Ayr ca elektrofizyolojik kay t yap lmas ndan önceki son 24 saat içerisinde benzodiazepin de almam olmak;
• Mani/hipomani dönemi için YMÖ puan 15 ve üzerinde; ötimi dönemi için yedi puan ve alt nda olmak;
• Hangi dönemde olursa olsun HAM-D 21 puan yedi ve alt nda olmak;
• Ötimik hastalar için en az dört haftad r ötimide olmak;
• Bipolar bozukluk d nda DSM-IV’e göre (DSM-IV referans ekle) ba ka bir birinci eksen psikiyatrik e tan s olmamak;
• Karma dönem sergiliyor olmak;
• Herhangi bir DSM-IV (ref ekle) birinci eksen e tan s alm olmak;
• Kontrol alt na al namam renal, hepatik, tiroid, kardiyak ya da hematolojik sorunu olmak;
• Nörodejeneratif hastal olmak;
• Epilepsi varl ;
• Beyin ameliyat geçirmi olmak.
Çal may erken sonland rma ölçütleri unlard :
• Ötimik bir hastan n YMÖ puan n n 15 ya da daha yukar s na ula mas (manik kayma);
• Ötimik bir hastan n HAMD-21 puan n n 15 ya da yukar s na ula mas (depresif kayma) ;
• Manik/hipomanik hastan n çal maya al nd s radaki YMÖ puan nda çal ma süresi içerisinde %25 ya da daha fazla art olmas ;
• Hastan n çal ma süresi içerisinde özk y m dü üncesi/plan geli tirmesi.
• &laca a r duyarl l k geli mesi ya da UKU yan etki ölçe i ile belirlendi i üzere ilaca tahammülsüzlük olmas .
Çal man n herhangi bir noktas nda hasta olurunu çekebilir ve çal madan ç kabilirdi. Manik/hipomanik hastalar için temel klinik gidi belirleyicileri YMÖ puanlar idi. Bu hastalarda tedaviye yan t ölçütü YMÖ puanlar nda en az %50 azalma olmas , remisyona girmeleri (iyile me) ölçütü ise YMÖ’de sekiz ve daha az puan almalar idi.
Hastalar n 10’u DSM-IV ölçütlerine göre ötimik, 10’u ise manik/hipomanik dönemde idi.
3.3.2. SaGl:kl: gönüllüler:
SCID yap land r lm görü mesi ile u anda ya da geçmi te herhangi bir birinci eksen psikiyatrik hastal olmad saptanan ve al nan öykü, fizik muayene ve gerek görülmesi durumunda laboratuar inceleme ile herhangi bir kontrol edilememi t bbi hastal olmad saptanan bireyler sa l kl gönüllü olarak çal maya kabul edildi.
3.3.3. Çal:;ma süreci:
Tüm klinik de erlendirmeler Dokuz Eylül Üniversitesi Psikiyatri AD ayaktan hizmet biriminde gerçekle tirildi.
Hasta grubu: Tarama görü meleri ve fizik, laboratuar incelemelerinde çal maya al nma
defada 500 mg’l k tabletlerden iki adet olmak üzere ba land . &lk iki hafta gerekli olursa ek olarak benzodiazepin kullan m na izin verildi. Sonras nda yaln zca valproat kullan m na izin verildi. Birinci, üçüncü ve alt nc haftalarda karaci er fonksiyon testleri, serum valproat düzeyleri izlendi. Valproat dozu serum ilaç düzeyi terapötik aral kta (50-100 Xg/ml) kalacak biçimde klinisyen taraf ndan ayarland . Hastalar alt hafta boyunca haftada bir klinik de erlendirme amac yla görüldü. Bu görü melerde DSM-IV’e göre belirti taramas yap ld , YMÖ, HAM-D ve KG& puanlamalar yinelendi. Yan etki olup olmad denetlendi. Alt haftan n sonunda ayn elektrofizyolojik incelemeler yinelendi (Bkz. Ek 5).
Ana klinik gidi ölçümleri YMÖ ve HAM-D 21 puanlar idi. Manik/hipomanik hastalarda yan t YMÖ puanlar nda en az %50 azalma, remisyon YMÖ puan n n 8 ya da alt nda olmas durumu olarak tan mland .
Çal ma süresince klinik görü me ile DSM-IV’e göre depresyona kaym ve HAM-D puanlamas nda 15 ya da yukar s nda puan alm olmak, YMÖ puan nda ilk güne göre %25 ya da daha fazla art göstermek ya da valproat tolere edememek ilgili hastan n çal ma d b rak lma nedenleri idi.
SaBl kl gönüllüler: Tarama görü mesinin ard ndan ilk elektrofizyolojik kay tlar al nan
gönüllüler alt hafta sonra yeniden ayn incelemeye al nd lar. Sa l kl bireylerden de ikinci kez kay t al nmas n n nedeni hastalardaki ikinci çekimde elde edilen verilerin testi ö renme ve al maya ikincil olma olas l n d layabilmekti.
3.4. ELEKTROF ZYOLOJ K NCELEMELER 3.4.1.Kay:t ko;ullar::
Ölçümler ve sonras ndaki i lemler Dokuz Eylül Üniversitesi Beyin Dinami i Ara t rmalar Merkezi ve Biyofizik AD ara t rma laboratuarlar nda gerçekle tirildi. Kat l mc lar i lemin ayr nt lar hakk nda bilgilendirildiler, kay t süresince olabildi ince hareket
Ölçüm odas elektromanyetik alan etkilerini en aza indirecek biçimde Faraday Kafesi ile örülü, duvarlar n n akustik malzeme ile kaplanmas sayesinde ses yal t m sa lanm bir ortamd r. Kay t s ras nda oda lo kla ayd nlat ld , kat l mc lar kar s nda k uyaran veren ekran olacak biçimde oturur konumda idiler. Kat l mc lar n göz hareketleri elektrookülografi (EOG) kayd ile izlendi ve kay t sonras nda bu hareketlerden etkilendi i saptanan gürültülü kay tlar off-line ay kland .
3.4.2. Kay:t için kullan:lan araç ve yöntemler:
Kay tlama için kat l mc n n ba çeper ölçümüne uyan büyüklükteki kep (ECI: Electro-Cap Electro System) kullan ld . Saçl deriye yerle tirilen elektrotlar arac l yla ölçüm yap ld . Kep ile saçl deri aras nda iletkenlik elektro jel ile sa land . Elektrotlar n ba lanaca yeri temizlemek için de alkollü pamuk ve abrasiv krem uyguland .
Ag/Ag Cl elektrotlar n ba lant s uluslar aras Jasper 10/20 sistemine [68.] göre gerçekle tirildi (Zek. 1). Elektrot konumlar frontal bölgede Fz, F3, F4, santralde Cz, C3, C4,
parietal bölgede P3, P4, temporal bölgede T3, T4, T5, T6, oksipital bölgede O1, O2, göz
artefaktlar için EOG ve Matlab uyar kanallar (trigger) ana ema olarak uyguland (A1+A2) ortak referans al narak elektrotlar kulak memesine ba land .
EEG Nihon Kohden 10 kanal Analog EEG (EEG-7410K) ve Nihon Kohden 32 kanal dijital EEG (Neurofax/CA-0051) cihazlar arac l yla kaydedildi. National Instruments PCI-6025 E I/O, BNC kutusu ve SCSII ba lant arac , Braindata-Ver 3.25 (16 kanall ) EEG-ERP ve MATLAB yaz l m ortam kullan ld . EEG on-line, 512 Hz örnekleme h z yla kaydedildi. Toplam kay t süresi 2000 ms idi, bunun 1000 ms’si uyaran öncesi bazal süreye kar l k geliyordu. EEG kay t ve analiz cihazlar e zamanl olarak çal t . Bu sistemde analog ka t 15 mm/sn h zda kay yordu ve zaman sabitesi 0.3 idi. Elektrot empedans 5 k alt nda olacak biçimde ayarland .
3.4.3. Ölçüm ve kullan:lan paradigma:
Altm süpürüm (sweep) gözler aç k, 60 gözler kapal konumda spontan EEG kay tlamas n n ard ndan görsel uyaran kullan larak P300 odd-ball paradigmas uyguland . Görsel uyaran 10 msn r/f h z nda, 1 sn süreli olarak ekrandan verildi. Standart ve sapma gösteren olmak üzere iki tür görsel uyaran uyguland . Standart uyaran 35 cd/cm2parlakl nda basit k, sapmalar ise %20 daha az parlak nitelikte k idi. Sapk n uyaran hedef uyaran idi. Uygulamalarda hedef uyaran bir dizi standart uyaran aras na rasgele gömülmü olarak geldi. Standart uyaran n gelme olas l 0.80 iken hedef uyaran n gelme olas l 0.20 idi (Zek. 2). Kat l mc lardan hedef uyaran üzerine odaklanmalar ve kaç hedef uyaran verildi ini saymalar istendi. Kay t sonunda verilen hedef uyaran ile kat l mc n n sayd hedef uyaran aras ndaki fark hesaplanarak hedeften ne kadar sapt belirlendi.
Uyar lm potansiyeller (UP) tek süpürümler halinde ölçülür ve bilgisayar n belle ine kaydedilir. Süpürümler Fourier dönü ümüne u rat l r. Uyaran sonras güç spektrumuna bak larak dijital filtrelerin frekans s n rlar belirlenir. Yap lacak i leme göre süpürümlerin frekansa yönelik filtreleri elde edilir. Bu a amada seçilmi uyar lma potansiyellerin amplitud frekans karakteristikleri (AFK) hesaplan r. AFK’daki frekans s n rlar na göre ortalamas
ekil 2. Odd-ball paradigmas:nda uyaranlar:n verilme biçimi. Standart (hedef
olmayan) uyaran 35 cd/cm2 parlakl nda basit k, sapmalar (hedef uyaran) ise %20 daha az parlak nitelikte k idi. Sapk n uyaran hedef uyaran idi. Uygulamalarda hedef uyaran bir dizi standart uyaran aras na rasgele gömülmü olarak geldi. Standart uyaran n gelme olas l %80 iken hedef uyaran n gelme olas l % 20 idi.
Averaj alma i leminden önce göz hareketi ya da göz k rpmadan kaynaklanan parazit içeren bölümler off-line teknikle ay kland . Her bir bireyde hedef uyarana ait ortalama ve büyük ortalalamalar her bir elektrod için hesapland . Veriler belirlenmi frekans bantlar için dijital olarak filtrelendi.
3.4.3.1. Amplitud frekans karakteristikleri ve dijital filtreleme
Filtreleme, kullan lan filtrelerin frekans s n rlar içerisindeki osilatuar bile enlerin zaman ak n n görselle tirilmesini sa lar. Dijital filtrenin elektronik filtreye olan üstünlü ü faz kayma karakteristiklerine yol açmaz.
Hedef uyaran Hedef-olmayan uyaran 120 119 118 117 116 115 114 113 112 111 110 109 108 107 106 105 104 103 102 101 100 99 98 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 ISI
ISI:Uyaranlar aras: süre
Hedef uyaran Hedef-olmayan uyaran 120 119 118 117 116 115 114 113 112 111 110 109 108 107 106 105 104 103 102 101 100 99 98 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 ISI
Önce, amplitud frekans karakteristiklerin say sal de erlendirmesi Xn kesikli zaman dizisi olmak üzere (Xn = X (nDt),T = ((N-1) Dt formunun Fast Fourier Transform’u (FFT) uygulanarak yap ld . Bun durumda Xn’nin Yk’s n n Fourier dönü ümü:
Yk Y k Xn i N nk kT n N k = = = = ( ) exp( ); 0 1 1 1 2 2
olmaktad r ve bu formülde Yk = ak + ibk geometrik ortalamalar amplitud spektrumuna kar l k gelen karma k Fourier katsay lar d r. Ara t rmaya konu olacak frekanslar amplitud frekans karakteristiklerinin (AFK) incelenmesiyle belirlendi ve dijital filtreleme için frekans aral klar tan mland . Filtre s n rlar birçok frekans penceresinin kesme frekans na göre seçildi. Sonra ortalamalar al nm O&P’lerin AFK’lar görsel hedef uyaran süresince saçl deride seçici olarak da lm olan frekanslar n belirlenmesi için kullan ld . Veriler de erlendirilirken ötimik hastalarda delta, manik/hipomanik hastalarda ise alfa ve beta yan tlar en öne ç kan de i iklikleri sergiledikleri için seçildiler. Her bir kat l mc n n her bir bölge için AFK’lerinin ortalamalar üzerinden büyük ortalamalar hesapland . Tepe noktas ndan di er tepe noktas na dek en yüksek genlik seçilmi olan frekanslar için osilatuar yan t olarak tan mland ve sonra her bir kat l mc için delta (0.5-3.5 Hz), beta (18-30 Hz) and alpha (8-13 Hz) frekans ortalamalar ölçüldü. Tepe noktas ndan tepe noktas na en geni de eri elde edebilmek amac yla delta yan t için 0-1000 ms, beta yan t için 0-300 ms, alfa yan t için 0-500 ms zaman penceresi kullan ld .
3.5. STAT ST KSEL ANAL ZLER
&statistiksel analizler SPSS haz r program kullan larak yap ld . görsel odd-ball paradigmas na verilen seçilmi frekans bantlar na (alfa, beta, delta) ait en yüksek tepe noktas yan tlar n n tedavi öncesi ve sonras ko ullarda beyindeki da l m n n ve iddetinin birbirleriyle ve kontrollerinkiyle farkl l n s namak için yinelenen ölçümler ANOVA (Repeated measures
p-de erleri kullan ld . Alfa, beta ve delta yan tlar n n ayn grup içi (within subjects-tedavi öncesi ve sonras ) ve gruplar aras (between subjects-hasta ve sa l kl kontroller) ileri (post-hoc) analizleri için s ras yla Wilcoxon ve Mann Whitney U testleri kullan ld . Mani/hipomani grubunda YMÖ puanlar ndaki alt hafta süresince olu an de i ikli in anlaml l da yinelenen ölçümler ANOVA kullan larak s nand . Hafta faktörü olgular içi (within subjects) faktör idi. Her bir hafta YMÖ puanlar aras ndaki fark n anlaml l n n ölçümü için Wilcoxon testi kullan ld . Eksik verileri için son gözlemin ileriye ta nmas (last observation carried forward: LOCF) i lemi kullan ld . Hastalarda tedavi sonras elektrofizyolojik parametrelerle YMÖ puan de i imi aras ndaki ili kinin anlaml l n s namak için Spearman korelasyon testi kullan ld . Ayn test hastalar n tedavi öncesi ve sonras hedef uyaran say s n saptamada yapt klar hata say s yla YMÖ puanlar ndaki de i imin ne ölçüde ili kili oldu unun saptanmas için de kullan ld . Hasta gruplar n n tedavi öncesi ve sonras hedef uyaran say s n saptamada yapt klar hata say s n n birbiriyle ve kontrollerinkiyle kar la t r lmas nda Wilcoxon ve Mann Whitney U testleri kullan ld .
4. BULGULAR:
4.1. ÖT M K HASTA GRUBUNA A T BULGULAR 4.1.1. Klinik bulgular:
Tedavi öncesi veriler 10 hasta ve ya ve cinsiyetçe e le tirilmi 10 sa l kl gönüllüden elde edildi. Alt haftal k çal ma süresinin son haftas nda bir hastada manik kayma geli ti i için bu hasta ve bir adet e le tirilmi sa l kl gönüllüye ili kin veriler de erlendirme d b rak ld . Ötimideki hastalar n 6’s kad n, 4’ü erkek idi. Be i bipolar bozukluk I, be i de bipolar bozukluk II tan s ald . Ya ortalamalar (ortalama ya ± SS) 37.60 ± 12.16 idi. Hastal k ba lang ç ya ortalama (± SS) 22.20 ± 4.96 idi. Hastal k ortalama (± SS) 16.23 ± 12.90 y ld r sürmekte idi. Hastalar önceden ortalama (± SS) 11.10 ± 13.21 adet hastal k dönemi geçirmi idi. Ortalama (± SS) 96.05±133.89 haftad r ötimide idiler, ortalama (± SS) 44.44 ± 110.95 haftad r hiçbir psikotrop ilaç kullanmam lard (Tablo 4).
Tablo 4. Ötimik hastalar:n klinik özellikleri (VPA: Valproat; SS: Standart Sapma; s: Say:)
Tan: s Bipolar I 5 BipolarII 5 Dönem s Ötimi 10 Cinsiyet s Kad n 6 Erkek 4 En az En fazla Ortalama ± SS Ya; 26 60 37.60 ± 12.16
Hastal:k ba;lang:ç ya;:
16.00 32.00 22.20 ± 4.96
Hastal:k süresi (y:l) 1.58 39.25 16.23 ± 12.90
4.1.2. Osilatuar yan:tlar:
4.1.2.1. Tedavi öncesi/ba*lang ç: Ötimi grubu için seçilmi olan delta (0.5-3.5 Hz)
frekans yan tlar n n hasta ve kontrollerde beynin farkl bölgelerinde birbirinden anlaml ölçüde farkl oldu u görüldü (yineleyen ölçümler ANOVA F: 3.156; p: 0.046). Yan tlarda hasta ya da sa l kl gruplar n n beynin farkl yar kürelerindeki da l mlar aras nda anlaml farkl l k vard . (F: 8.249, p: 0.010). &leri kar la t rmalar hastalar n (s = 10) tüm kanallarda sa l kl kontrollere (s = 10) göre daha yüksek genlikli delta yan tlar oldu unu gösterdi (Zek.1). Gruplar aras ndaki farkl l k sol frontal lobda (F3) istatistiksel anlaml l a ula t . (hasta F3 yan t : 13.56 ± 12.77 XVolt; sa l kl kontrol F3 yan t : 7.05 ± 3.83 XVolt; tek yönlü z: -1,85 p: 0.032).
4.1.2.2. Tedavi sonras /ikinci deBerlendirme: Sol (F3) delta yan t alt haftal k valproat
monoterapisi sonras nda anlaml ölçüde azald ve kontrollerinkine benzer düzeylere indi. (Zek. 3 ve Zek. 4). Hasta grubunda santral frontal (Fz), sol anterior temporal (T3), sol posterior temporal (T5) ve sa anterior temporal (T4) delta yan tlar da tedavi sonras nda öncesine göre önemli ölçüde azald (Zek. 3 ve Zek. 5). Sa l kl gönüllülerde alt hafta arayla yap lan iki ölçüm aras nda delta aktivitesi aç s ndan bir fark yoktu.
Delta (0,5-3,5 Hz) Responses to Visual Stimuli in All Electrodes in Patients (before vs after valproate) and Controls (first vs second recording)
0 5 10 15 20 25 30 Fz F3 F4 Cz C3 C4 T3 T4 T5 T6 P3 P4 O1 O2 D e lt a a m p lit u d e (u V o lt ) **
(
* *** **** *****ekil 3. Ötimik durumdaki hasta ve ya; ve cinsiyetçe e;le;tirilmi; saGl:kl: gönüllülerin ilk ve ikinci ölçümde görsel hedef uyarana verdikleri delta (0.5-3.5 Hz) yan:tlar:n:n beynin farkl: bölgelerine göre daGl:m:: &laç öncesi hasta grubuda delta amplitüdleri sa l kl kontrollere göre tüm elektrotlarda yüksekti. Bu yükseklik sol frontal (F3) elektrotta istatistiksel anlaml l a ula t ( z: -1,85; p: 0.032). Alt haftal k valproat uygulamas n n ard ndan hastalar n hedef uyarana verdikleri delta yan tlar tedavi öncesi ile kar la t r ld nda santral frontal (Fz; ** z: -2.073; p: 0.038),) sol frontal (F3; * z:-2.192; p: 0.027), sol anterior temporal (T3; *** z: -2.429; p: 0.012), sol posterior temporal (T5; ***** z: -2.547; p: 0.008) ve sa anterior temporal (T4; **** z: -2.547; p: 0.008) bölgelerde anlaml derecede azalm t .
Valproat öncesi hastalar Valproat sonras" hastalar Kontrol grubu ilk ölçüm Kontrol grubu ikinci ölçüm
SOL FRONTAL (F3) BÖLGEDE HEDEF GÖRSEL UYARANA DELTA (0.5-3.5 Hz) YANITLARININ ORTALAMA VE BÜYÜK ORTALAMALARI
Hasta grubu
(s* =10) (s = 9) Valproat öncesi Valproat sonras
-1000 -800 -600 -400 -200 0 200 400 600 800 1000 -10 -5 0 5 10 F3target0.5-3.5 HzBPVYZ3 msec uV F3target0.5-3.5 HzBPVEA3 F3target0.5-3.5 HzBPVUA3 F3target0.5-3.5 HzBPVLA3 F3target0.5-3.5 HzBPVSA3 F3target0.5-3.5 HzBPVYE3 F3target0.5-3.5 HzBPVUE3 F3target0.5-3.5 HzBPVMK3 F3target0.5-3.5 HzBPVAC3 F3target0.5-3.5 HzBPVEE3 -1000 -800 -600 -400 -200 0 200 400 600 800 1000 -10 -5 0 5 10 F3target0.5-3.5 HzBPVYZ23 msec uV F3target0.5-3.5 HzBPVEA23 F3target0.5-3.5 HzBPVUA23 F3target0.5-3.5 HzBPVLA23 F3target0.5-3.5 HzBPVYE23 F3target0.5-3.5 HzBPVUE23 F3target0.5-3.5 HzBPVMK23 F3target0.5-3.5 HzBPVAC23 F3target0.5-3.5 HzBPVSZ23 Sa l kl kontroller (s = 10) (s = 9) &lk kay t &kinci kay t
-1000 -800 -600 -400 -200 0 200 400 600 800 1000 -10 -5 0 5 10 F3target0.5-3.5 HzBPVHD3 msec uV F3target0.5-3.5 HzBPVIN3 F3target0.5-3.5 HzBPVAO3 F3target0.5-3.5 HzBPVMC3 F3target0.5-3.5 HzBPVAR3 F3target0.5-3.5 HzBPVNC3 F3target0.5-3.5 HzBPVSM3 F3target0.5-3.5 HzBPVAI3 F3target0.5-3.5 HzBPVLZ3 F3target0.5-3.5 HzBPVFA3 -1000 -800 -600 -400 -200 0 200 400 600 800 1000 -10 -5 0 5 10 F3target0.5-3.5 HzBPVHD23 msec uV F3target0.5-3.5 HzBPVIN23 F3target0.5-3.5 HzBPVTK23 F3target0.5-3.5 HzBPVMC23 F3target0.5-3.5 HzBPVNC23 F3target0.5-3.5 HzBPVSM23 F3target0.5-3.5 HzBPVAI23 F3target0.5-3.5 HzBPVLZ23
ekil 4. Hastalarda valproatla tek ba;:na tedavi öncesi ve sonras: saGl:kl: kontrollerle kar;:la;t:rmal: olarak sol frontal (F3) elektrot delta (0.5-3.5 Hz) yan:t:: &nce mavi
çizgiler her bir ki inin tüm süpürümlerinin ortalama de erlerini, kal n k rmz çizgi ise tüm deneklerin ortalamalar n n ortalamas n (büyük ortalamay ) göstermektedir. Tedavi öncesi hasta grubunda delta yan t büyük ortalamas kontrollerinkinden anlaml olarak yüksekti (p: 0.032). Ayn yan t alt haftal k valproatla tek ba na tedavi ard ndan tedavi öncesine göre anlaml olarak azald . (p:0.027). *s: Say
SOL ANTER&OR TEMPORAL (T3) BÖLGEDE HEDEF GÖRSEL UYARANA DELTA (0.5-3.5 Hz) YANITLARININ ORTALAMA VE BÜYÜK ORTALAMALARI
Hasta grubu
(s* = 10) ( s = 9) Valproat öncesi Valproat sonras
-1000 -800 -600 -400 -200 0 200 400 600 800 1000 -10 -5 0 5 10 T3target0.5-3.5 HzBPVYZ3 msec uV T3target0.5-3.5 HzBPVEA3 T3target0.5-3.5 HzBPVUA3 T3target0.5-3.5 HzBPVLA3 T3target0.5-3.5 HzBPVSA3 T3target0.5-3.5 HzBPVYE3 T3target0.5-3.5 HzBPVUE3 T3target0.5-3.5 HzBPVMK3 T3target0.5-3.5 HzBPVAC3 T3target0.5-3.5 HzBPVEE3 -1000 -800 -600 -400 -200 0 200 400 600 800 1000 -10 -5 0 5 10 T3target0.5-3.5 HzBPVYZ23 msec uV T3target0.5-3.5 HzBPVEA23 T3target0.5-3.5 HzBPVUA23 T3target0.5-3.5 HzBPVLA23 T3target0.5-3.5 HzBPVYE23 T3target0.5-3.5 HzBPVUE23 T3target0.5-3.5 HzBPVMK23 T3target0.5-3.5 HzBPVAC23 T3target0.5-3.5 HzBPVSZ23 Sa l kl kontroller (s = 10) (s = 9) &lk kay t &kinci kay t
-1000 -800 -600 -400 -200 0 200 400 600 800 1000 -10 -5 0 5 10 T3target0.5-3.5 HzBPVHD3 msec uV T3target0.5-3.5 HzBPVIN3 T3target0.5-3.5 HzBPVAO3 T3target0.5-3.5 HzBPVMC3 T3target0.5-3.5 HzBPVAR3 T3target0.5-3.5 HzBPVNC3 T3target0.5-3.5 HzBPVSM3 T3target0.5-3.5 HzBPVAI3 T3target0.5-3.5 HzBPVLZ3 T3target0.5-3.5 HzBPVFA3 -1000 -800 -600 -400 -200 0 200 400 600 800 1000 -10 -5 0 5 10 T3target0.5-3.5 HzBPVHD23 msec uV T3target0.5-3.5 HzBPVIN23 T3target0.5-3.5 HzBPVTK23 T3target0.5-3.5 HzBPVMC23 T3target0.5-3.5 HzBPVNC23 T3target0.5-3.5 HzBPVSM23 T3target0.5-3.5 HzBPVAI23 T3target0.5-3.5 HzBPVLZ23
ekil 5. Sol anterior temporal elektrotta (T3) hedef görsel uyarana delta (0.5-3.5 Hz) yan:t:: Delta genli i hasta grubunda valproat tedavisinden sonra, öncesine göre önemli
ölçüde azald (p: 0.011) ve kontrol grubuna göre anlaml ölçüde dü ük bir yan t sergiledi (p: 0.023). Tedavi öncesi hastalarla sa l kl kontroller aras nda sol temporal bölge delta yan t aras nda anlaml fark yoktu. *s: Say
aras ndaki farkt r. Hasta grubunda ortalama hedef uyaran say yanl valproatla tedavi öncesi (2.25 ± 2.96) ve sonras (2.44 ± 2.50) sa l kl kontrollerin ilk (0.5 ± 1.27) ve ikinci (0.22 ± 0.44) ölçümlerine göre de i mez biçimde yüksek idi. Tedavi öncesi yap lan yanl say s aç s ndan iki grup aras ndaki fark anlaml l k göstermezken, ikinci ölçümde kontrollerin hata say s azal nca hastalarla kontrollerin ortalama hata say lar aras ndaki fark hastalar n aleyhine anlaml düzeyde büyüdü (z: -2.368; p: 0.035).
4.2. MAN K/H POMAN K HASTA GRUBU BULGULARI 4.2.1. Klinik bulgular:
Akut hastal k dönemi içinde olan grupta alt hasta manik, dört hasta hipomanik idi. Bu hastalar n dördü kad n, alt s erkek idi. Yedisi bipolar bozukluk I, üçü bipolar bozukluk II tan s ald . Bu hastalar n ya ortalamas (± SS) 37.80 ± 14.05 idi. Grup orta ve iddetli hastal k gidi i gösteren hastalardan olu mu tu. Hastal k ba lang ç ya ortalama (± SS) 30.30 ± 13.54 idi. Hastal k ortalama (± SS) 7.49± 7.56 y ld r sürmekte idi. Hastalar önceden ortalama (± SS) 4.67 ± 2.69 adet hastal k dönemi geçirmi idi. Ortalama (± SS) 64.67 ± 53.96 gündür mani/hipomanide idiler. Çal maya al nd klar s radaki YMÖ puanlar (ortalama ±SS) 29.40 ± 8.90 idi. On hastadan sekizi ortalama (± SS) 159.63 ± 270.19 haftad r hiçbir psikotrop ilaç kullanmam lard , iki hasta daha önce hiçbir ilaç kullanmam t (drug naive) (Tablo 5). Tüm hastalar n el tercihi sa idi.
On hastadan dokuzu alt haftal k tek ba na valproat tedavi sürecini tamamlad . Bir hasta üçüncü haftada olurunu çekti i için çal ma d kald . Bu hastayla birlikte onunla e le mi olan sa l kl gönüllünün ikinci de erlendirme verileri de de erlendirme d b rak ld . Alt haftal k çal ma süresince eri ilen ortalama (± SS) günlük valproat dozu 1029.13 ± 131.82 mg (doz aral : 875.00-1375.00 mg) idi. Ortalama (± SS) valproat serum düzeyi 84.08 ±15.08 Xg/ml (aral k 59.40-107.15 Xg/ml) oldu. Yani serum valproat düzeyleri terapötik aral kta idi. Be hastada ilk iki hafta içerisinde valproata ek olarak benzodiazepin kullan m gerekti. Lorazepam ye lenen ilaç olup, 1-7.5 mg/g aral nda kullan ld . Bir hastada o s rada piyasada lorazepam bulunamad için klonazepam 2-4 mg/g aral nda kullan ld . Üçüncü haftadan itiabaren benzodiazepin kullan lmad .
Yinelenen ölçümler ANOVA, alt haftal k tedavi sürecinde YMÖ puanlar nda anlaml bir azalma oldu unu gösterdi (s = 10, LOCF; F: 7.78; p:0.003). Ba lang ç YMÖ puan
ortalama YMÖ puan : 20.10 ± 10.54) (z: -2.81; p: 0.005) ve anlaml l k alt hafta boyunca sürdü. Ortalama ba lang ç puan (24.40 ± 8.90) ile alt hafta sonu ortalama YMÖ puan (s = 10, LOCF; 11.10 ± 13.18) aras ndaki fark da istatistiksel olarak anlaml idi (z:-2.60; p:0.009) (Zek. 6). Çal ma sonunda çal may tamamlayan dokuz hastadan sekizi YMÖ puanlar nda %50 ya da daha fazla azalma gösterdi. Yani tedaviye yan t verdi. Bu hastalardan da dördü remisyon ölçütünü (YMÖ ` 8) kar lad .
Tablo 5. Manik/hipomanik hastalar:n klinik özellikleri (VPA: Valproat; YMÖ: Young Mani ÖlçeGi; SS: Standart Sapma; s: Say:)
Tan: s Bipolar I 7 BipolarII 3 Dönem s Mani 6 Hipomani 4 Cinsiyet s Kad n 4 Erkek 6 En az En fazla Ortalama ± SS Ya; 24.00 60.00 37.80 ± 14.05
Hastal:k ba;lang:ç ya;: 18.00 60.00 30.30 ± 13.54
Hastal:k süresi (y:l) 0.17 26.00 7.49 ± 7.56
Önceden geçirilmi; toplam hastal:k dönemi say:s:
1.00 10.00 4.67 ± 2.69
Mani/hipomanide olma süresi (gün) 15.00 190.00 64.67 ± 53.96
laçs:z olma süresi (hafta) (n = 8) 2.50 804.00 159.63 ±270.19
