T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
Başkan: Prof. Dr. Filiz AFRASHİ
ARDIŞIK 198 YAŞA BAĞLI MAKULA DEJENERASYONU
OLGUSUNDA RETİKÜLER PSÖDODRUSEN ANALİZİ
Dr. Serap Bilge ÇEPER
UZMANLIK TEZİ
Tez Danışmanı:
Prof. Dr. Filiz AFRASHİ
ÖNSÖZ
Almış olduğum uzmanlık eğitimim süresince tezimin hazırlanmasında bana yol gösteren ve her türlü destek veren başta değerli hocam ve tez danışmanım Prof.Dr. Filiz Afrashi olmak üzere emeğini bizden esirgemeyen, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocalarım Prof. Dr. Jale Menteş’e, Prof. Dr. Ayşe Yağcı’ya, Prof. Dr. Cezmi Akkın, Prof. Dr. Sait Eğrilmez’e, Prof. Dr. Halil Ateş’e, Prof. Dr. Önder Üretmen’e ve Doç. Dr. Melis Palamar Onay’a teşekkürlerimi sunarım.
Asistanlığım sırasında hep yanımızda olan, eğitimime katkılarından, sabır ve anlayışlarından dolayı Uzm. Dr. Serhad Nalçacı’ya, Uzm. Dr. Suzan Güven Yılmaz’a, Uzm. Dr. Elif Demirkılınç Biler’e, Uzm. Dr. Özlem Barut Selver’e, Uzm. Dr. Cumali Değirmenci ve Uzm. Dr. Zafer Öztaş’a
Tüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline, annem, babam ve kardeşime teşekkürlerimi sunarım.
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ ... 2
İÇİNDEKİLER ... 3
KISALTMALAR ... 5
GİRİŞ VE GENEL BİLGİLER ... 7
YAŞA BAĞLI MAKULA DEJENERASYONU ... 7
EPİDEMİYOLOJİ ... 7
PATOGENEZ ... 8
RİSK FAKTÖRLERİ ... 8
SINIFLAMA ... 12
KLİNİK ... 13
KURU TİP YAŞA BAĞLI MAKULA DEJENERASYONU ... 13
RETİKÜLER PSÖDODRUSEN ... 15 Terminoloji ... 15 Görüntüleme özellikleri ... 17 Fonksiyonel değişiklikler ... 26 Histoloji ... 28 Patofizyoloji ... 31 İnsidans ve prevalans... 37
Risk faktörleri ve sistemik ilişkiler ... 39
YAŞA BAĞLI MAKULA DEJENERASYONUNDA TANI YÖNTEMLERİ ... 43
AMAÇ ... 48
GEREÇ-YÖNTEM ... 49
BULGULAR ... 52
TARTIŞMA ... 60
ÖZET ... 71 ABSTRACT ... 72 REFERANSLAR ... 73
KISALTMALAR
YBMD: Yaşa bağlı makula dejenerasyonu RPE: Retina pigment epiteli
BM: Birleşmiş Milletler BDES: Beaver Dam Eye Study KNV: Koroid neovaskülarizasyonu
AREDS: Yaşa bağlı Makulopati Çalışma Grubu (Age Related Eye Disease Study) µm: Mikron
nm: Nanometre GK: Görme keskinliği
BMES: Blue Mountains Eye Study RS: The Rotterdam Study
OKT: Optik koherens tomografi PED: RPE dekolmanı
FFA: Fundus floresein anjiografi RPD: Retiküler psödodrusen FAF: Fundus otofloresans
SD-OKT: Spektral Domain-Optik Koherens Tomografi SDD: Subretinal drusenoid depozitler
IR: İnfrared görüntüleme BR: Mavi reflektans
İSYA: İndosiyanin yeşili anjiografisi
Konfokal SLO: Konfokal tarayıcı laser oftalmoskop RMD: Retiküler makula hastalığı
IS/OS: İç segment/dış segment EZ: Elipsoid zon
NIR: Near-infrared
GBE: Yeşil-mavi geliştirilmiş mod GR: Yeşil reflektans
mfERG: Multifokal Elektroretinografi GA: Geografik atrofi
RAP: Retinal anjiomatöz proliferasyon PCV: Polipoidal koroidal vaskülopati
CFH: Kompleman faktör H
ARMS2: Age-releated maculopathy susceptibility 2 EÜTHF: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi EİDGK: En iyi düzeltilmiş görme keskinliği GİB: Göz içi basıncı
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study logMAR: Logarithm of the minimum angle of resolution SPSS: Statistical Package for Social Science
GİRİŞ VE GENEL BİLGİLER
YAŞA BAĞLI MAKULA DEJENERASYONU
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD), ilk defa 1885’te Otto Haab tarafından 50 yaş üzerindeki olgularda makulada pigmenter ve atrofik değişikliklerle seyreden ve santral görme keskinliğinde ilerleyici azalma ile karakterize klinik görünüm olarak tanımlanmıştır.1
Günümüzde YBMD makuler nöro-dejeneratif bir hastalık olarak tarif edilmektedir.2
Makulada fotoreseptör, retina pigment epiteli (RPE), Bruch membranı ve koryokapillarisin etkilendiği komplike bir dejenerasyon olarak ortaya çıkar. Gelişmiş ülkelerde 65 yaş ve üzeri kişilerde santral görme kaybının en sık nedenidir.
Dünya nüfusunun ve yaşam süresinin artmasıyla yaşlı popülasyon toplumun önemli bir bölümünü oluşturmaya başlamıştır. Gelişmiş ülkelerde doğumda beklenen yaşam süresi 80’li yaşlara kadar uzamıştır. Birleşmiş Milletler (BM) verilerine göre dünyada 60 yaş üstü nüfus, 2000 yılında 600 milyon iken, 2050 yılında 2 milyara yani dünya nüfusunun % 22’sine ulaşacaktır. Dünya yaşlı nüfusunun gelecek 50 yılda 5 kat artacağı tahmin edilmektedir.3
Artan yaşam beklentisi ile YBMD insidansı da artmaktadır ve bu nedenle YBMD önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmektedir.
Katarakt ve glokomun ardından YBMD dünyada körlüğe neden olan 3. sıklıktaki hastalıktır.4
Gelişmiş ülkelerde ise geri dönüşsüz körlüğe yol açan başlıca sebep olarak tespit edilmiştir. Toplumun 65-75 yaş aralığındaki kısmının en az % 10’u YBMD nedeniyle merkezi görmesini kaybetmekte, 75 yaşın üzerindekilerin % 30’unda görme değişik derecelerde etkilenmektedir.
EPİDEMİYOLOJİ
Framingham Göz Çalışması’nda 2631 görme kaybı olan kişide etyolojide, % 3.1 diabetik retinopati, % 15.5 senil katarakt, % 8.8 YBMD saptanmıştır ve YBMD’nin 5 yıllık insidansı 65 yaş için % 2.5, 70 yaş için % 6.7, 75 yaş üstü için % 10.8 olarak bildirilmiştir.5
Tüm çalışmalarda YBMD prevalansı yaşla birlikte artış göstermektedir. Beyaz ırkın çoğunlukta olduğu geniş toplum tabanlı ‘Beaver Dam Göz Çalışması’ (BDES)’te 75 yaş üstü 15 yıllık insidansı erken YBMD’de % 24, geç YBMD’de % 8’dir.6 Geografik atrofinin veya
neovasküler YBMD’nin 55 yaş öncesinde nadir olduğu, 75 yaş ve üzeri hastalarda daha sık olduğu görülmektedir. Latin ve Latin kökenli bireylerden oluşan ‘Los Angeles Latino Göz Çalışması’nda 70-79 yaş arası YBMD prevalansı % 1.5 iken, 80 yaş üstü % 8.5 olarak saptanmıştır.7
Baltimore Göz Çalışması’nda görme kaybı beyazlarda % 2.7, siyahlarda % 3.3 olarak saptanmış ve bunların % 14.4’ü YBMD’ye, % 7.3’ü retinal hastalıklara bağlanmış ve bu çalışmada retinal hastalıkların görme kaybındaki sıklığı vurgulanmıştır.8
PATOGENEZ
YBMD patogenezi tam olarak anlaşılamasa da, ilk değişiklikler koryokapillaris, RPE ve Bruch membranındaki değişimleri içerir. RPE’nin fotoreseptörlerce üretilen metabolik artıkları uzaklaştırma yeteneklerini kaybetmeleri üzerinde durulmaktadır. Koroid dolaşımı da patogenezde önemlidir. Hastalığın patogenezi multifaktöryel olup kronik oksidatif hasar, lipofuksin birikimi, kronik enflamasyon, anjiyogenezis, kompleman sistem mutasyonu ve apoptozisin rolü vardır.
RİSK FAKTÖRLERİ
Yaş:
Yaşın çeşitli çalışmalarda YBMD için bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. İlerleyen yaşla birlikte prevalans, insidans ve progresyon da artmaktadır. ‘Waterman’ çalışma grubuna göre prevalans ve insidans 60 yaşından sonra her 10 yılda 2 kat artış göstermektedir.9 Yaşla
birlikte RPE değişiklikleri, drusen, geografik atrofi ve eksüdatif değişikliklerin insidansında da artış bildirilmiştir.10
Cinsiyet:
Birçok çalışmada YBMD sıklığı açısından kadın ve erkek cinsiyet arasında yaş etkisi kaldırıldıktan sonra bir fark olmadığı gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda cinsiyet farklılıklarının YBMD epidemiyolojisini etkilediği öne sürülmüştür. Beaver Dam Göz Çalışması’nda 75 yaş üstü popülasyonda erken YBMD insidansı kadınlarda iki kat fazla bulunmakla birlikte yapılan bir metanaliz çalışmasında kadınların neovasküler YBMD için erkeklere göre biraz daha fazla risk taşıdığı bildirilmiştir. Çalışmalar arası farklılıkların nedenlerinden birisi bazı
popülasyonlarda 75 yaş üstü grupta kadın oranının daha fazla olması olabilir. Ek olarak hormonların da YBMD epidemiyolojisinde rol oynayabileceği öne sürülmüştür.11,12
Irk/Etnik köken:
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu prevalansı farklı etnik gruplarda değişmektedir. YBMD’nin tüm tiplerinin beyaz ırkta daha yaygın olduğu bildirilmiştir. Hücresel yaşlanma için bir belirteç olan ve oksidatif stresi artıran lipofuksinin oluşumuna karşı melaninin koruyucu bir etkisi olabileceği öne sürülmüştür. Farklı bölgeler arasındaki beyazlar arasında da sıklığın farklı olması etnik kökenin YBMD için belirleyici faktör olduğunu göstermektedir.13
Genetik yatkınlık:
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu gelişimi üzerine genetik yatkınlığın etkisiyle ilgili kanıtlar giderek artmaktadır. İkiz çalışmalarında YBMD gelişimi üzerine genetik katkının % 46-71 arasında değiştiği bildirilmiştir.13
Oküler risk faktörleri:
Melaninin serbest radikal oluşumunu engelleyerek oksidatif hasarı azaltması ve antianjiojenik özelliğinden dolayı koyu iris renginin YBMD için koruyucu faktör olabileceği düşünülmektedir. Ancak bu konudaki çalışmalar birbiriyle çelişkilidir.12
Katarakt cerrahisi sonrası ultraviyole ışığın geçişine engel olan kristallin lensin koruyuculuğunun ortadan kalkması ve cerrahi inflamasyon nedeni ile YBMD progresyonu olabileceği rapor edilmişse de daha sonraki çalışmalarda bu ilişki desteklenmemiştir. Optik sinir başındaki çanaklaşmanın büyük olduğu gözlerde eksüdatif YBMD riskinin daha düşük olduğu belirtilmişse de bu konuda da kesin kanıt yoktur.12
Sosyoekonomik durum:
Eğitim düzeyi yüksek kişilerin yaşam tarzı, sağlıklı diyet seçimi, obezite ve bilinçli fiziksel aktivite seçiminin YBMD görülme sıklığını etkilediği düşünülmektedir.14 Bazı çalışmalarda eksüdatif YBMD oranının eğitim düzeyi yüksek kişilerde biraz daha az
görüldüğü bildirilirken, eğitim seviyesi ile YBMD arasında ilişki saptamayan çalışmalar da mevcuttur.15
Sigara:
Sigaranın YBMD riskini artırdığı ve sigara içmeyenlere göre içenlerde YBMD gelişme riskinin en az 5 veya 10 yıl daha erkene çekildiği bildirilmiştir. Sigara içmenin retina, RPE veya koroidi nasıl etkilediğine dair mekanizma tam olarak bilinmese de dış retinanın antioksidan mekanizmasını etkileyen tekrarlayan oksidatif hasara duyarlı hale getirdiği hipotezi öne sürülmüştür. Sigaranın HDL kolesterolü düşürmesi, trombosit agregasyonunu, fibrinojeni, lipid peroksidasyonunu artırması ve serum antioksidan düzeylerini düşürmesi diğer etki mekanizmaları içinde sayılmaktadır.15
Antioksidan, Vitamin ve Mineral desteği:
Gerekli besinlerin diyetle alınmaması da YBMD riskini artırmaktadır. C ve E vitaminleri veya makula pigmentleri ile ilişkili lutein ve zeaksantin gibi antioksidanların, antioksidan enzimlerde gerekli olan çinko gibi minerallerin YBMD patogenezindeki rollerinden dolayı eksikliklerinin YBMD ile ilişkili olabileceği ve bu maddelerin yerine konulmasının YBMD riskini azalttığı gösterilmiştir.
Alkol:
Bazı çalışmalarda alkol ile YBMD arasında ilişki bulunmazken, bazılarında artmış YBMD riski ile ilişki bulunmuştur.16
Obezite ve fiziksel aktivite:
Yüksek beden kitle indeksi ile YBMD arasında ilişki olduğu bildirilmiştir. Artmış oksidatif stres, lipoprotein miktarındaki değişimler, artmış inflamasyon ve makulaya lutein ve zeaksantinin ulaşımının azalması yoluyla obezitenin riski artırdığı düşünülmektedir. Sağlıklı beslenme ve fiziksel aktivite YBMD’den koruyucu bir etkiye sahiptir.12
Güneş ışığı:
İyonizan radyasyon, ultraviyole ışınları ve görülebilen ışık, serbest radikal oluşumunu başlatabilirler. Serbest radikaller de fotoreseptör dış segment membranında lipid peroksidasyonuna yol açabilir. Bu da YBMD ile oksidatif stres arasındaki ilişkiyi desteklemektedir. Güneş ışınları, risk faktörü olarak değerlendirilmekle birlikte YBMD ile kesin ilişkisi henüz gösterilememiştir.17
İlaçlar:
Statinlerin ve aspirinin YBMD hasta grubunda koroid neovaskülarizasyonu (KNV) oluşma riskini azalttığı bildirilmiştir. Statinlerin bu etkilerinin, kan lipid seviyelerini düzenleyici etkilerinin yanı sıra, anti-inflamatuar etkilerine ve antioksidan özelliklerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Aspirinin de anti-aterosklerotik etkisi ile KNV gelişimini önleyebileceği bildirilmiştir. Ancak ilgili çalışmalar birbiriyle örtüşmemektedir.18
Kardiyovasküler hastalık:
Koroid vasküler yatağındaki ateroskleroz, YBMD gelişimi için risk faktörüdür. Anjiografik olarak bozulmuş koroid kan akımı erken YBMD bulgusu olarak kabul edilmektedir.19 Sistemik hipertansiyon, dislipidemi YBMD riskini artıran unsurlar olarak kabul edilmektedir.20
Kolesterol seviyesi:
Serum trigliserid, kolesterol ve HDL düzeyleri ile farklı evredeki YBMD arasında ilişki olduğunu bildiren çalışmalar bulunmakla beraber sonuçlar birbiriyle çelişkilidir. Diyetle alınan fazla yağın YBMD ile ilişkili olduğuna dair daha tutarlı sonuçlar bildirilmiştir.12
Hormonal faktörler:
Kadınlarda postmenopozal dönemde östrojen kullanımının neovasküler YBMD riskini azalttığı öne sürülmüştür. Östrojenin YBMD açısından koruyucu etkisi olabilir, ancak mevcut çalışmalar birbiri ile uyumlu değildir.21
SINIFLAMA
Yaşa bağlı makula dejenerasyonunun klinik görünümü drusen, retina pigment epitel değişiklikleri, RPE’nin atrofisi (geografik ve non-geografik atrofi) ve koroidal neovaskülarizasyonu içerir. YBMD çeşitli şekillerde sınıflandırılabilmektedir. Hastalığın prognozu ile ilgili değerlendirmelerde, toplum bazlı insidans araştırmalarında ve yeni tedavilerin etkinliğinin değerlendirilmesi gibi pek çok sebepten dolayı sınıflandırma yapmak önemlidir. YBMD genellikle anormal neovaskülarizasyonun varlığı veya yokluğuna göre sınıflandırılır; eksüdatif veya non-eksüdatif. Günlük konuşma dilinde kuru veya yaş olarak adlandırılır. Neovasküler YBMD, eksüdatif YBMD ile eşanlamlı olarak kullanılmaktadır. YBMD aynı zamanda görme bozukluğu derecesine göre erken veya geç olarak da sınıflandırılabilmektedir.22
2000 yılında yayınlanan çok merkezli “Yaşa bağlı Makulopati Çalışma Grubu” (Age Related Eye Disease Study- AREDS) YBMD sınıflamasını aşağıdaki gibi düzenlemiştir;15 Grup 1: Drusen yok, bilateral birkaç adet küçük drusen (<63 μm),
Grup 2 (Erken evre YBMD): En az bir gözde çok sayıda küçük drusen, 20’den az sayıda orta drusen (≥ 63-<125 μm) veya pigment anomalileri,
Grup 3 (Orta evre YBMD): En az bir gözde büyük drusen ve yaygın orta drusen, merkezi olmayan geografik atrofi,
Grup 4 (İleri evre YBMD): En az bir gözde foveayı tutan geografik atrofi veya koroid neovaskülarizasyonu veya drusenoid olmayan RPE dekolmanı veya subfoveal drusen gibi erken evre YBMD lezyonlarına bağlı olarak görme keskinliğinin (GK) 20/32’den az olması.
Bunun yanında çeşitli çalışmalarda (Beaver Dam Göz Çalışması (BDES), The Blue Mountains Göz Çalışması (BMES), ve The Rotterdam Çalışması (RS), Los Angeles Latino Göz Çalışması (LALES)) benzer sınıflandırma kriterleri kullanılmıştır. Ferris ve arkadaşlarının 2013 yılındaki yaptıkları sınıflama ise şu şekildedir (Tablo 1);23
Tablo 1: Ferris ve arkadaşlarının YBMD sınıflaması
Yaşla ilgili değişiklik yok Drusen veya pigment anormalliği yok Normal yaşlanmaya bağlı
değişiklikler
Sadece küçük drusen (<63 μm) (drupelet olarak da adlandırılabilir) ve pigment anormalliği yok
Erken evre YBMD Orta büyüklükte (≥63-<125 μm) drusen ve pigment anormalliği yok
Orta evre YBMD Büyük drusen veya orta boy drusenle birlikte pigment anormalliği var
Geç evre YBMD Neovasküler YBMD veya geografik atrofi
KLİNİK
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu asemptomatik olabileceği gibi en yaygın semptomları, görme keskinliğinde azalma, metamorfopsi, pozitif skotom, renkli görme bozukluğu, karanlık uyumunda azalmadır. Yaşa bağlı makula dejenerasyonunda esas olarak santral görme bozulmaktadır ve yakın çalışma ve okuma güçlüğü de erken semptomlardan olabilmektedir. YBMD’de oluşan değişiklikler sonucu fotoreseptörlerin normal sıralanımı bozulmaktadır ve bu yüzden metamorfopsi gelişmektedir.
Kuru Tip Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu
Kuru tip YBMD, yaş tipe göre daha sıktır ve bütün YBMD hastalarının % 90’ını oluşturur. Drusen ile birlikte retina pigment epitel değişiklikleri görülür. Drusen çok sayıda, sarı renkli, hafif kabarık, değişik büyüklükte birikintilerdir. Bu birikintiler Bruch membranının iç kollajenöz tabakası ile retina pigment epiteli arasındaki hücre dışı döküntülerden oluşur. Drusen zamanla beyazlaşabilir, kenarları keskinleşebilir, pigment birikebilir, kalsifiye olabilir veya gerileyebilir, yerinde geografik atrofi alanları veya incelmiş retina pigment epiteli ortaya çıkabilir.24
Drusen, Bruch membranı seviyesinde kronik bölgesel inflamasyonun bir sonucudur. Drusen büyüklüğü, tipi ve içeriği ile hem oluşum aşamaları
hem de hastalığın gelecekteki ilerlemesi hakkında oldukça bilgi vericidir. Drusenin tamamen
formdur. Etkilenmiş alan normal fundus zemininden daha pembe izlenir. Geografik atrofi, non-neovasküler YBMD’nin ileri formudur. Geografik atrofide dış nörosensoriyel retina tabakası incelmiştir, RPE ve fotoreseptör hücrelerinde sayıca azalma görülür ve koryokapiller vasküler yetmezlik oluşmaktadır. Tanım açısından farklı görüşler bulunmakla birlikte en azından 175 µm’dan daha büyük olmalıdır.
Bazal birikintiler YBMD ile ilişkili diffüz dağılmış iki farklı büyüklük ve öneme
sahip lezyonlardır. RPE ve bazal membranı arasında biriken bazal laminer depozitler küçük cepler veya devamlı kalın bir tabaka şeklinde görülür. Bazal lineer depozitler ise RPE’nin bazal membranı ve Bruch membranının iç kollajenöz tabakası arasında görülür ve yumuşak drusen ile aynı materyali içerir.
Gass tarafından ilk defa bazal laminer drusen olarak tanımlanan sert drusen, fundoskopik olarak çapı 63 mikrondan küçük, keskin sınırlı, tek düze sarı-beyaz birikintilerdir. Sert drusen Bruch membranının iç yüzeyinde PAS-pozitif hyalin bir materyalin fokal birikintilerinden oluşmaktadır. Küçük sert drusen koroid neovaskülarizasyonu gelişmesi açısından önemli bir risk oluşturmamaktadır.25
Fundus floresein anjiografide sert drusene bağlı hiperfloresans erken ve parlaktır. Pencere defekti şeklinde erken fazda ortaya çıkan bu hiperfloresans koroid floresansının kaybolmasıyla birlikte geç fazda kaybolur. Optik koherens tomografi’de (OKT) tabanı Bruch membranı üzerinde, tepesi retinaya doğru yükselen üçgen şekilli hafif hiperreflektan oluşumlar olarak izlenir. İndosiyanin yeşili anjiografide ise, tüm anjiyografi süresince hiperfloresan noktalar olarak izlenir.
Yalancı yumuşak (psödo-yumuşak), küme tipi drusen küçük, sert drusen ayrık yerleşebileceği gibi, drusenler birbirleriyle yakınlaştıkça, biraraya gelerek küme tipi druseni meydana getirir. Kümelenme klinik olarak yumuşak görünümde tek, daha geniş bir birikinti haline gelir. Fakat küçük drusen, hala kırmızıdan yoksun (red-free) ışık veya floresein anjiyografi ile anlaşılabilir. Birleşen bu drusen, küme içindeki drusen sayısına bağlı olarak 250 mikrona kadar ulaşabilir. Birleşmiş küçük sert drusen kümeleri orta yaşta görülürler ve iyi prognoza sahiptirler. Bu tipteki drusenler yıllar içerisinde yavaşça regrese olurlar ve fokal yama tarzında atrofik alan bırakırlar.
Yumuşak drusen histopatolojik olarak RPE bazal mebranının dışındaki membranöz
ve farklı büyüklük ve şekilde olabilirler. Genellikle birleşme ve kümeler oluşturma
eğilimindedirler. Büyük druseni drusenoid pigment epitel dekolmanından (PED) ayıran belirli
bir boyut kriteri olmamakla birlikte AREDS, büyük druseni ≥125μm olarak, drusenoid PED’i ise ≥350μm olarak tanımlamaktadır.26 Otofloresans görüntülemede kenarlar merkeze göre hafifçe hiper-otofloresans gösterir. Fundus floresein anjiografi (FFA)’de ise genellikle geç fazda boyanma tarzında hafif bir hiperfloresans şeklinde belirir. Drusenoid PED hafifçe boyanır ve geç fazda ise kaybolur, ancak seröz PED'in yoğunluğu giderek artar, geç fazda parlak floresans gösterir. OKT’de RPE altında kubbe şeklinde elevasyonlar olarak görülür. İleri evredeki atrofik form ve neovaskülarizasyonlar açısından önemi büyüktür.
RETİKÜLER PSÖDODRUSEN27
Multimodal görüntüleme sayesinde drusen morfolojisi fundoskopik olarak; sert, yumuşak, kalsifiye ve kütiküler drusen olarak sınıflandırılmıştır. Wisconsin Yaşa Bağlı Makulopati sınıflama sistemi, retiküler psödodruseni ek bir fenotip olarak kabul etmiştir.28
Cohen ve arkadaşları “retiküler psödodrusen (RPD)” in yeni tanı almış KNV’li olgularda % 24 sıklıkta görüldüğünü, bu sık birliktelik dolayısıyla da RPD’nin YBMD’nin bir fenotipi olarak kabul edilmesi gerektiğini belirtmektedirler.29 Çeşitli çalışmalar göstermiştir ki RPD, YBMD’de bağımsız bir risk faktörüdür. RPD olan gözlerde geç YBMD’ye progresyon 5 yılda 4-8 kat artmaktadır. RPD aynı zamanda geografik atrofi ve neovasküler YBMD ile birarada bulunabilir.30 Yakın geçmişte birkaç çalışmada RPD'nin sadece makuler alanda değil, aynı zamanda ekstramakuler alan içerisinde hatta periferal retinada bulunduğu ve doğal seyri boyunca ilerleme ya da gerileme gösterebildiği saptanmıştır. Buna ek olarak, RPD ayrık lezyonlardan konfluen lezyonlara kadar geniş bir morfoloji spektrumuna sahip görünmektedir.
Tipik drusenden karakteristik fundus görünümü ve başlangıçta foveayı tutmadan makula süperioruna dağılımı ile ayrılır.
Terminoloji:
Retiküler psödodrusen ilk olarak 1990 yılında Mimoun ve arkadaşları tarafından ‘les pseudodrusen visible en lumiere bleue’ olarak tanımlanmıştır, ortalama 100 mikron çapında değişken çaplı, makulanın dışında, sarı renkli, içiçe geçmiş patern gösteren, floresein anjiografide floresans göstermeyen ancak mavi ışık ile görünülürlüğü artan birikintiler olarak bildirilmiştir. Retiküler psödodrusen YBMD Uluslararası Sınıflaması’na dahil edilmemesine
rağmen, 1991 yılında Wisconsin Yaşa Bağlı Makulopati sınıflama sistemi tarafından, renkli fundus fotoğrafında ‘içiçe geçmiş şeritlerden oluşan sınırları belirsiz ağ yapısı’ olarak tanımlanmıştır. Orjinal klinik tanımlamanın ardından, birkaç yıl sonra Arnold ve arkadaşları klinik bulguları histolojik değişikliklerle ilişkilendiren ilk kişilerdi. 'Retiküler psödodrusen'e ilk atıf, retiküler paterni koroid iskemisine ve fibroza atfeden Arnold ve diğerleri tarafından yapılmıştır. Bu hipotez, retinal tabaka olmaksızın bir gözün histolojik olarak incelenmesi üzerine yapılmış ve daha sonra yeni görüntüleme yöntemleri ve histolojik çalışmalarla sorgulanmıştır. Arnold ve arkadaşları, bu lezyonları ‘sarı renkli, içiçe geçmiş ağ yapısında 125-250 mikron çapında, ilk olarak makulanın süperiorunda beliren, çembersel olarak genişleyen (esas olarak makula santralinde bulunan drusenin aksine) lezyonlar olarak tanımlamıştır. Retiküler psödodrusenin bazal laminar veya bazal lineer birikimin veya geleneksel drusene karşılık gelmediğini doğrulamışlardır. Retiküler paternin lobüler koroid anatomisi ile korele olduğunu ve orta koroid küçük damarların selektif kaybını saptamışlardır. RPD'nin vasküler atenüasyon ve retiküler fibroz olarak ortaya çıkan primer koroidal bir hastalıktan kaynaklandığını bildirmişler ve "retiküler psödodrusen" terimini önermişlerdir.
Arnold ve arkadaşlarının ‘retiküler psödodrusen’ terimine ilk atıfta bulunmasıyla RPD’nin morfolojisi daha fazla değerlendirilmeye başlanmıştır.30
O zamandan beri retiküler psödodrusen (RPD) terimi yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Fundus otofloresans (FAF) görüntülemenin ilerlemesiyle, Smith ve arkadaşları 2006'da, fundus fotoğrafında görülen retiküler psödodruseni, FAF görüntülemesinde görülen retiküler patern ile ilişkilendirmiştir. Bu drusen türünün adlandırılması literatürde tutarlı değildir. Bu lezyonları tanımlamada kullanılan diğer terimler ‘retiküler drusen’ ve ‘retüküler makuler hastalık’tır.31
Curcio ise bu materyal birikimini spektral domain-optik koherens tomografi’deki (SD-OKT) yerleşiminden dolayı ‘subretinal drusenoid depozit’ (SDD) olarak adlandırmıştır.32
Smith ve arkadaşları 2009 yılında, infrared görüntüleme (IR) ve indosiyanin yeşili anjiyografi (İSYA) dahil olmak üzere konfokal tarayıcı laser oftalmoskop (cSLO) görüntüleme ile daha fazla araştırma yaptıktan sonra, YBMD sınıflamasında ayrı bir fenotipik lezyon olarak 'retiküler makula hastalığı' (RMD) terimini önermişlerdir ve retiküler psödodruseni retiküler makuler hastalıkta fotoğrafik bir özellik olarak bildirmişlerdir. Bu lezyonları SD-OKT ile inceleyen Zweifel ve arkadaşları, 2010 yılında RPE ile iç segment/dış segment sınırı arasında (yakın zamanlarda elipzoid zon olarak olarak anılmaktadır) yerleştiğini göstermişlerdir ve subretinal drusenoid birikimler olarak adlandırmışlardır. Schmitz-Valckenberg ve arkadaşları, 'retiküler psödodrusen' yerine 'retiküler drusen' terimini önermişlerdir, çünkü yumuşak drusen gibi
retiküler lezyonların Bruch membranının üzerinde yerleştiğini ve funduskopik özelliklerinin yumuşak drusen ile benzer olduğunu söylemişlerdir.33
RPD ile ilişkili tanımlamaların ve terminolojisinin, lezyonların doğasını ve yerini anlamamızda ilerleme kaydedildikçe hala gelişmekte olduğu açıktır. Buna rağmen son yayınlar, özellikle çalışmalar klinik araştırmalarla ilgiliyse, ‘retiküler drusen’ veya ‘retiküler psödodrusen’ geleneksel terminolojisini kullanmaya devam etmektedir, histolojik çalışmaların sonuçlarını tartışırken ise subretinal drusenoid depozitler (SDD) daha uygun gözükmektedir.32
Görüntüleme özellikleri:
Multimodal görüntüleme RPD’nin görüntülenebilirliğini artırsa da, RPD’nin anatomik özellikleri görüntüleme yöntemine bağlı olarak değişir. Renkli fotoğrafta, sarı-beyaz, geniş, sınırları belirsiz içiçe geçmiş bir ağ, santrale yaklaştıkça punktat görünüm alan içiçe geçmiş şeritler olarak görülür. Aynı zamanda görece beyaz, nokta şeklinde birikimlerin düzenli dizilimi şeklinde de görüldüğü tespit edilmiştir. Yani RPD punktat drusen olarak da görülebilir ve yumuşak drusenden daha beyaz, biraz daha soluk görünür. Dağılımı tipik olarak arkad boyuncadır, özellikle de süperior vasküler arkad boyuncadır. Renkli fotoğraflardaki RPD görünümündeki değişkenlik, onları yumuşak drusen ile kolayca karıştırabilir. Bu nedenle, renkli fundus görüntülemeye dayanan drusen tiplerini sınıflandıran erken çalışmalar büyük oranda gözlerin yanlış sınıflandırılmasına neden olabilir. Red-free (kırmızıdan yoksun) ışık kullanılarak daha iyi görüntüleme mümkündür.34 Özellikle yeşil reflektans bu lezyonların
RPE üzerinde yerleştiğini destekler.35 Retiküler psödodrusenin görünülürlüğü mavi ışık
kullanılarak arttırılır. Mavi renkli fundus fotoğrafı, standart renkli fotoğrafa göre RPD’yi daha
yüksek oranda tespit eder. Çünkü RPE'nin üzerindeki yüksek yansıtıcılıktaki depozitler için mavi dalga boyunun ve kırmızı olmayan ışığın yüksek özgüllüğü, RPE melanosomunun mavi ışığı yani kısa dalga boylu ışığı daha yüksek oranda absorbe etmesiyle, daha karanlık bir zemin sağlayarak RPD’nin kontrastını artırmasına bağlı olabilir. İyi özgünlüğüne rağmen, monokromatik mavi ve red-free ışık, düşük hassasiyete sahiptirler; çünkü bunlar, ortam bulanıklığından oldukça etkilenirler. Retiküler psödodrusen birbirine geçen ağ yapısı ve genellikle periferik yerleşimi ile daha çok merkezde yerleşen büyük, yumuşak drusenden ayrılmaktadır. Diğer yandan RPD tek, belirgin sınırlı, organize tek tip lezyonlar olarak izlenirken, yumuşak drusen daha heterojen ve dağınık yerleşimlidir. Yumuşak drusenin aksine, retiküler lezyonlar kalsifikasyon veya pigment değişiklikleriyle regresyon
göstermezler. Bunun yerine, farklı evrelere ilerlemeleri söz konusudur. Yumuşak drusen bulunan bir göz aynı zamanda retiküler psödodrusen de barındırabilir.
2010 yılında cSLO ve SD-OKT’yi birlikte kullanan çalışmalar, RPD lezyonlarının RPE'nin üzerinde yerleştiğini ortaya koymuştur. SD-OKT'de, retiküler psödodrusen RPE'nin üstünde subretinal drusenoid birikimler olarak görülür, RPE ile elipzoid zon arasında görülen üçgen şeklinde, granüler hiperreflektif lezyonlardır. Bu depozitlerin şekil ve kalınlıkları değişken olup, eksternal limitan membranı delebilecek koniler veya düz lezyonlar şeklinde görünürler.36
SD-OKT, RPE üzerindeki depozitleri doğrudan görüntüleyebilmesinden dolayı, bu görüntüleme yönteminin spesifitesi YBMD'li hastalarda % 100 olarak bildirilmektedir.32 Ancak farklı çalışmalarda farklı oranlar da bildirilmektedir.
Konfokal tarayıcı laser oftalmoskopide (cSLO), RPD infrared görüntüleme, fundus otofloresans (FAF) ve konfokal mavi reflektans ile görülebilir. Retiküler psödodrusenin saptanmasında infrared ışık kullanımı ilk olarak Schmitz-Valckenberg ve arkadaşları tarafından ortaya atılmıştır.33 Lezyonlar hafif hiperreflektan arka zemin üzerinde hiporeflektan olarak izlenirler. Infrared görüntülemede yumuşak drusenler oldukça reflektan veya nötral görünümde iken, retiküler psödodrusenler tek tipte karanlık, hiporeflektan, boyutları değişen lezyonların desen benzeri bir gruplanması olarak görülürler. Daha büyük ve daha merkezi yerleşimli lezyonlar için, bu görüntülere, infrared görüntülemede RPD görünümüne karşılık gelen hiporeflektif bir halka ile çevrelenmiş, santralinde artmış bir IR sinyali (veya izoreflektif) sergileyen halo benzeri bir görünüm eşlik edebilir. RPD lezyonlarının belirgin, sık görülen bu özelliği, ilk olarak 2012 yılında Querques ve arkadaşları tarafından tanımlanan "hedef görünümü" olarak adlandırılan özelliktir. Querques ve arkadaşları IR ve FAF'daki RPD lezyonlarını "hedef" lezyon olarak tanımlamıştır ve varlığı tüm görüntüleme yöntemlerinde RPD’nin tanınmasını kolaylaştırır. ‘Hedef’ lezyonu Zweifel ve Querques ve arkadaşlarının yaptığı sınıflamaya göre elipsoid zonda kesinti/kırılma görülen evre 3’e karşılık gelmektedir. Bu hedef görünümün morfolojik açıklaması, Querques'e göre, fotoreseptörlerin iç segment/dış segment (IS/OS) sınırının kesilmesini ve merkezi lipofuksin benzeri materyalin varlığını gösterebilir.37 Hiporeflektif anulus, SD-OKT'deki merkezi çekirdeğin her iki yanında, elipsoid zondaki (EZ) hiporeflektif boşluğa karşılık gelen, dejenere olmuş veya eksik iç/dış segmentlere sahip fotoreseptörlerden oluşur. Son zamanlarda, Meadway ve arkadaşları,38 RPD'nin merkezi hiperreflektif çekirdeğinin fotoreseptör kalıntısı olmadığını bildirmişlerdir, bu nedenle bileşenlerin yapısı hala açıklığa
kavuşmamıştır. İnfrared görüntülemede RPD ‘nokta’, ‘hedef’ veya ‘şerit’ (ribbon) şeklinde hiporeflektif lezyonlar olarak görülür, her RPD lezyonu retiküler değildir. Suzuki ve arkadaşları RPD’yi IR’deki görünümüne göre 3 şekilde tiplendirmiştir. En sık görüleni 'nokta (dot)' temel olarak perifoveada bulunan beyazımsı ayrık birikimlerin düzenli dizilimi şeklinde tanımlanmıştır.39
Renkli fundus fotoğraflarında beyaz noktalar olarak görülmektedirler. ‘Nokta’ (dot) psödodruseni infrared ile renkli fundus fotoğrafına göre daha fazla oranda saptanmaktadır. Bu noktalar hiporeflektif spotlar olarak görülür, ancak hedef lezyonlar şeklinde de ortaya çıkabilir. ‘Şerit’ (Ribbon) tipi retiküler paterni oluşturan birbiriyle içiçe geçmiş bant ve şeritler, sarımsı-beyaz materyal olarak tanımlanır, yine sıklıkla perifoveal bölgede izlenir. Renkli fundus fotoğraflarında birbirine bağlanan ağ yapısındaki bir materyal görünümüne sahiptir. Renkli fundus görüntülerinde infrared görüntülemeden daha iyi saptanırlar. Nadir görülen üçüncü tip, perifoveanın periferinde lokalize sarı-beyaz globüller, IR’de hiperreflektif olarak görülür ve periferal psödodrusen olarak adlandırılır. Hem renkli fundus fotoğraflarında, hem de infrared görüntülerde kolayca görüntülenebilirler. Diğer psödodrusenlerin aksine, infrared görüntülemede hiperreflektif olarak görülürler. Nokta ve şerit RPD ve periferik RPD'nin her biri, SD-OKT'de subretinal birikimler olarak ortaya çıkarken, yine de fundus fotoğraflarında ve infrared görüntülerde farklı görüntüleme özellikleri gösterir.39 Bu, her bir RPD tipinde farklı biyokimyasal kompozisyonların yanı sıra muhtemelen geç dönem YBMD'ye farklı ilerleme riskleri ile sonuçlanan patofizyolojik farklılıklara işaret etmektedir. En sık görülen nokta lezyonlardır, hedef lezyonlar en büyükleridir. Bazı gözlerde bu lezyonlar birlikte bulunabilir. Nokta ve hedef lezyonlar hastalığın ilk 2 yılında görülür, nokta lezyonlar hedef lezyonlarına ilerleyebilir, ancak şerit lezyonların evrimi hakkında yeterli bilgi yoktur.
Konfokal tarayıcı laser oftalmoskopinin multicolor modu, mavi ışık (488 nm), yeşil ışık (518 nm), infrared ışık (815 nm) içeren farklı dalga boylarındaki 3 reflektif görüntünün aynı anda elde edilmesini ve üst üste koyularak birleştirilmesini sağlar. İlk defa Querques ve arkadaşları multicolor cSLO görüntülemesinde RPD lezyonlarının özelliklerini tanımlamıştır. RPD multicolor fotoğrafta sarı-yeşil görülür, yeşil ve infrared görüntülerde daha yüksek görünürlüğe sahiptir.40 Eğer RPD "hedef" görünümü içeriyorsa, multicolor reflektans daha
hassas bir yöntem olmaktadır. Hedef görünümü mevcutsa, RPD lezyonlarının merkezleri yuvarlak, sarımsı bir çekirdek gösterir. NIR ve kısa dalga boyundaki otofloresansın lezyonları belirlemede başarısız olduğu gözlerin % 23’ ünde RPD’yi saptayabilmektedir.41
Multicolor görüntüleme, RPD lezyon mimarisi hakkındaki bilgileri üç değişik retinal katmandan elde
eden üç farklı dalga boyunu birleştirir ve bu da RPD lezyonunun daha kapsamlı bir şekilde görüntülenmesini sağlıyor olabilir. Multicolor cSLO'daki üç dalga boyunun standart bileşiminin yanı sıra, farklı dalga boylarının bileşimini değiştirmek mümkündür, üç dalga boyunun bileşiminde mavi ve yeşili vurgulayan yeşil-mavi geliştirilmiş mod (GBE) gibi. GBE modunda, hedef görüntüsü olan RPD lezyonları merkezinde yeşilimsi çekirdeği olan grimsi-yeşilimsi lezyonlar olarak izlenir. RPD, yeşil reflektans (GR) ve mavi reflektans (BR) görüntülerinde düzensiz, hiperreflektif lezyonların bir ağı gibi görünür ve hedef lezyon var ise azalmış reflektans ile çevrelenmiş artmış bir yansıtıcılık sergiler. RPD kendisi oldukça küçük değişikliklerdir ve hedef lezyonların merkezleri daha da küçüktür. SD-OKT taramaları arasındaki mesafeyi olabildiğince yakın ayarlarken bile, iki tarama arasında RPD lezyonlarının merkezi yer alabilir ve bu nedenle evre 3 bir RPD, 1 veya 2 olarak yanlış yorumlanabilir. Bunun yanı sıra, klinik rutinde zaman ve veri saklama kapasitelerinin kısıtlı olması nedeniyle böyle bir hacim taramasının kayıt edilmesi mümkün olmamaktadır. Bu nedenle, multicolor görüntüleme RPD lezyonlarında hedef lezyonların tanımlanması için daha hassas ve uygulanabilir bir yöntemdir.
Fundus otofloresans (FAF) görüntülemenin ilerlemesi ile retiküler patern görünümleri ilk olarak Lois ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır.42 Raporlarında, bu değişiklikleri
RPD'ye bağlamamışlar, ancak görünürdeki drusen ile zayıf bir uyumun olduğunu belirtmişlerdir. Smith ve arkadaşları fundus fotoğraflarında görünen RPD’yi, daha sonra FAF görüntülemesinde görülen retiküler lezyonlarla korele etmiştir.43
Bu tekniği kullanarak RPD, Lois ve arkadaşları tarafından daha önce tanımlanan "FAF retiküler paterniyle" eşleşen, hipofloresan birbiriyle bağlantılı bir ağ olarak tanımlanmıştır. Bu durum foveal yumuşak drusen tarafından sergilenen orta derecede artmış otofloresans ile ve diğer tipik drusenin sahip olduğu değişken otofloresans derecesi ile ters düşmektedir. FAF görüntülemede RPD hafif artmış otofloresan bir zeminde sınırları belirsiz, küçük, yuvarlak veya oval biçimli hipofloresan gruplanmalar olarak (hipootofloresan) görülür.31 Bu lezyonların hipootofloresan
doğası fotoseptör dış segmentlerden doğrudan türetilmediklerini düşündürtmektedir, çünkü bol miktarda bisretinoid nedeniyle bunlar otofloresans oluştururlar. SDD'nin bir varyantı, alışılmadık FAF özelliklerine dayanılarak tanımlanmıştır. Bu varyant, artan fundus otofloresansı gösterirken yine de SD-OKT'de SDD'ye karşılık gelir. Dahası, bu SDD varyantı YBMD'nin geç dönemiyle ilişkili değildir ve önemini aydınlatmak için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Hiperfloresan SDD, evriminde RPD'den farklı yeni bir SDD türü veya RPD'nin
olağandışı geçici bir biçimi olabilir. Varyant SDD'nin fokal vitelliform birikimler olabileceği de düşünülmüştür44 (Resim 1).
Resim 1: FAF görüntüsü (A) hipootofloresan RPD arasında hiperotofloresan SDD varyantı
(beyaz ok başı) gösterir. SD-OKT taraması (C) subretinal boşluktaki depoziti gösterir ve beyaz ok ucuna karşılık gelen SDD'yi gösterir. (B ve C)(Lee ve arkadaşlarının yayınından)44
İndosiyanin yeşili anjiografisinde (İSYA) RPD, koroid damarlarının dolumundaki bozulmayla ilişkili olarak orta ve geç fazda hipofloresan noktalar olarak görülür. Bu noktalar IR ve FAF'da görülen noktalara karşılık gelir. Smith ve arkadaşları, RPD’yi saptamada İSYA için % 100' lük bir sensitivite bildirirken, Ueda-Arakawa ve arkadaşları ise % 73 gibi daha düşük bir rakam bildirmiştir.45,46
RPD'nin orijinal tanımında, Mimoun ve arkadaşları RPD’yi floresein anjiografide hipofloresan lezyonlar olarak bildirmişlerdir. Floresein anjiografi RPD’yi tespit etmede en az duyarlı tekniktir, erken fazda koryokapillaris dolumundaki defekti gösterebilir.31 Retiküler
psödodrusen FA’da çok iyi görülemez iken, yumuşak drusenler sıklıkla hiperfloresan alanlar olarak izlenir. RPD'nin RPE'nin üzerinde bulunması nedeniyle, bunların anjiyografik fenotiplerini etkilemesi muhtemeldir. RPE filtreleme eksikliği, diğer yöntemlerle görüntüleme yapılırken önemliyken, RPD kan-retina bariyerinin içinde bir alanı kaplar ve bu durum floresein maruziyetini sınırlar, bu durum belki kısmen hipofloresansını açıklar.
Retiküler psödodrusenin SD-OKT görüntülemesinde gözlenen ilginç bir fenomen, psödodrusenin bir alt kümesi altında koroid içerisinde görünür hafif "çizgiler"dir. Bunlar, belirli bölgelerde nüfuz eden artırılmış kızılötesi ışığın sonucudur. Bu dalga boylarını absorbe
eden yapıların kaybının, bu görünüşe neden olduğu düşünülür ve bu nedenle muhtemelen RPD'nin RPE üzerindeki etkisine işaret eder. Tüm RPD ışık şeritleri ile ilişkili olmadığı için bu işaret, yerel RPE dejenerasyonuna neden olan bir RPD aşamasına ilerleme anlamına gelebilir. Bu fenomenin RPD'nin boyutundan bağımsız olduğu düşünülmektedir ve SD-OKT'deki RPE/Bruch membranı çizgisinde belirgin değişiklik olmadan görülür.38
Marsiglia ve arkadaşları seri IR ve FAF görüntüleriyle RPD olan alanların geografik atrofi gelişmesi açısından risk altında olduğunu göstermişlerdir. Fundus otofloresans RPE içindeki lipofuksinden kaynaklanmaktadır, görece artmış otofloresans RPE hastalıklarıyla alakalı olabilmektedir. Diğer bir açıklama, hipofloresan noktalar normal RPE otofloresansının baskılanmasından kaynaklanır. Fotoreseptörlerin kaybı veya hasarı, florofor içeren dış segmentlerin dökülmesine bağlı artmış veya azalmış sinyallerle sonuçlanır. Fotoreseptörler RPE’den önce hasarlanırsa, normal RPE otofloresansı, fotoreseptörler içindeki görsel pigmentler tarafından baskılanmaz ve hiperotofloresan sinyal ortaya çıkabilir. Bu SD-OKT’deki intakt RPE bandıyla birlikte elipsoid zondaki bozulmayla ilişkilidir.42 Bu bulgular, RPE hastalığının bir işareti mi, yoksa hiperotofloresan alanlar fotoreseptörlerin yokluğundan kaynaklı pencere defekti mi veya normal RPE floresansının engellenmesinden mi kaynaklı hala bilinmemektedir.
Retiküler psödodrusenin topografik dağılımındaki farklılıklar ilk çalışmalarda bildirilmiştir. Daha sonra birkaç çalışmayla RPD'nin süperior makula alanında en yaygın olduğu doğrulanmıştır. Sparks ve arkadaşları farklı YBMD aşamalarından oluşan bir YBMD kohortunda, ön planda foveada yerleşen yumuşak drusenin aksine, foveada RPD’nin pek görülmediğini gözlemlemişlerdir. Bu bulgular, YBMD hastalarında, foveada subretinal drusenoid birikimlerin azlığı ve perifoveadaki SDD'nin bolluğunu gösteren histolojik bulgularla desteklenmiştir. Ayrıca, RPD'nin optik diskin nazalinde de görülebileceği gösterilmiştir. Foveayı RPD tutulumundan koruyan faktörlerin, foveanın benzersiz koroidal kan akımı, makuler pigmentin koruyucu etkileri ve fotoreseptörlerin özgün dağılımı olduğu düşünülmektedir.47
Zweifel ve arkadaşları, Querques ve arkadaşları RPD’yi evrelemişlerdir. Evre 1’de retiküler birikime ait granüler hiperreflektif materyal, diffüz bir şekilde RPE üzerinde subretinal aralıkta RPE ile fotoreseptör iç ve dış segment bileşkesi arasında birikmektedir. Evre 2’de materyal birikimi kümelenme yapar ve EZ hat kontüründe değişiklikler oluşturur.
Evre 3 konik bir görünüm alan, EZ hattını yarıp geçen daha kalın materyal birikimi olarak tanımlanmıştır. Evre 4’e materyal kaybolduğunda ve IS/OS’un bozulmasıyla birlikte iç retina katlarına ulaştığında ulaşılır (Resim 2).48,549
Resim 2:48 OKT görüntüleriyle belirtilen subretinal drusenoid birikintilerin evrelemesi. A: IS-OS hattı B: RPE apikal kısımlarıyla fotoreseptör dış segmentleri arasındaki interdijitasyonlar C: RPE.
Adaptiv optik tarayıcı laser oftalmoskop ve OKT görüntüleme, retinanın tek bir hücre tabakası seviyesinde görüntülenmesini sağlar, dolayısıyla RPD’nin fotoreseptör üzerindeki potansiyel etkisini göstermek için yararlı araçlardır. AO en face görüntülemede, yumuşak drusen hiporeflektivite ile merkezlenmiş ve/veya çevrelenmiş hiperreflektif lezyonlar olarak görünür, RPD ise hiporeflektif bir halo ile çevrili, izoreflektif lezyonlar gibi görünür. Evre 3 RPD santralde hiperreflektif bir nokta ve etrafında hiporeflektif bir halka ile çevrilidir, bu hiporeflektif halkayı AO-SLO görüntülemede IS-OS segmenti bozulmuş fotoreseptörler oluşturur ve OKT’de EZ’nin her iki tarafındaki hiporeflektif boşluğa denk gelir (Resim 3).50,51
Resim 3:27 Retiküler psödodrusenin farklı evrelerine ait görüntü: evre 1 (mavi ok) EZ ile RPE arasında granüler hiperreflektif materyalin diffüz birikimi, evre 2 (sarı ok) EZ seviyesinde materyal birikimi, evre 3 (beyaz ok) elipsoid zonundan geçen koni şeklinde daha kalın materyal birikimi. (Sivaprasad ve arkadaşlarının yayınından)
Alten ve arkadaşları OKT-anjiografi ile yaptıkları çalışmada, aynı yaştaki normal sağlıklı bireylerle karşılaştırdıklarında RPD olan hastalarda koryokapillaris damar yoğunluğunda ve kan akımında belirgin bir azalma olduğunu saptamışlardır.54
İlginçtir ki, RPD lezyonlarının az görüldüğü ya da hiç olmadığı dış alt kadranın da, koryokapillarisin dış üst kadrana ait gösterdiği değişikliklerle çok benzer değişiklikleri gösterdiği saptanmıştır. Bu, RPD hastalarında koryokapiller değişikliklerin lokalize bir fenomen değil, RPD'den henüz etkilenmeyen veya RPD'nin var olduğu halde mevcut görüntüleme teknikleri tarafından henüz saptanamayan alanları da etkileyen makuladaki genel bir değişiklik olduğunu düşündürmektedir. Bu gözlem, koryokapillaristeki değişikliklerin RPD gelişiminden önce oluştuğu ve koryokapiller değişikliklerin RPD gelişimine sekonder olmadığı anlamıyla yorumlanabilir. Bununla birlikte, bu ön hipotez ileri araştırmalarla doğrulanmalıdır. Bu çalışma ile koryokapiller tabakasının RPD patogenezi ile ilişkisi vurgulanmıştır.
Pek çok çalışma ile YBMD ile RPD arasında epidemiyolojik bir ilişki olduğu gösterilmiştir ancak RPD, psödoksantoma elastikum ve Sorsby fundus distrofi gibi diğer hastalıklarda da görülmektedir. Bu iki hastalıkta RPD prevalansının yüksek olması, RPD'nin patogenezinde Bruch membranının veya Bruch membran-RPE arayüzünün farklı bir rol oynadığını düşündürmektedir.55
RPD Bruch membranı içeren hastalıkların ortak bir son yolunun ürünü olarak kabul edilebileceği bildirilmektedir ve bunların içinde YBMD en yaygın olanıdır.
Lee ve arkadaşları yaptıkları çalışmada53 dağılımına göre RPD sınıflandırma sistemi
yapmışlardır. RPD dağılımı, merkezi makula alanı ve dört bitişik alan (yani süperior, inferior, temporal ve nazal) dahil olmak üzere beş fundus renkli fotografı ile değerlendirilmiştir. Retina alanlarının tutulum derecesine göre, gözler üç tipe ayrılmıştır: lokalize, intermediate ve diffüz. Lokalize tip, merkez alanla sınırlı RPD veya santral alan ve süperiorun yarısından daha az ve diğer komşu fotoğrafik alanların üçte birinden daha azı olarak tanımlanmıştır. İntermediate tipi lokalize ve diffüz tip arasındaki RPD olarak tanımlanmıştır. Diffüz tip, süperiorun yarısından fazlası ve diğer üç bitişik alanın üçte birinden fazlası olarak belirlenmiştir. RPD fundus renkli fotoğrafları ile değerlendirilmiş ve ayrık, dallanan ve konfluen olarak sınıflandırılmıştır. Retiküler paternde sadece ayrık, yuvarlak ile oval lezyonlara sahip gözler ayrık patern olarak belirlenmiştir. Dallanmış veya tübüler şeklinde, birbiriyle bağlantılı lezyonlara sahip gözler dallanma paterni olarak tanımlanmıştır. Birleşmiş, konfluen lezyonları çevreleyen dallanma lezyonlarıyla birlikte görülen gözler, konfluen patern olarak tanımlanmış ve ayrık veya dallanmış lezyonlara sahip olabileceği bildirilmiştir. 72 göz (% 30.9) lokalize, 94 göz (% 40.3) intermediate tip, 67 göz (% 28.8) diffüz tip olarak saptanmıştır. Bu çalışmada RPD’nin dağılımının geniş bir yelpazede çeşitlilik gösterdiği bildirilmiştir. Bir yandan süperior makuler alanla sınırlı birkaç ayrık depozit olarak bulunabilirken, diğer yandan fundusun dört kadranının hepsinde sayısız depozit halinde bulunabileceği gösterilmiştir. Lokalize dağılımın hafif veya erken form olup olmadığı ve diffüz dağılımın ciddi veya eski bir form olup olmadığı hala bilinmemekle birlikte, diffüz dağılım tipi yaş tip YBMD’de daha yüksek prevalansa sahiptir ve lokalize dağılım tipi, geç YBMD ile ilişkili olarak daha düşük yaygınlığa sahiptir. RPD’de geç YBMD yaygınlığı dağılım türüne göre değişir. RPD için bir evrelendirme sistemi henüz geliştirilmemiştir. Yumuşak drusen için, boyutu, konumu veya lezyon sayısı çoğunlukla evreleme için kullanılmaktayken, RPD'de aynı yöntemi kullanmak zordur, çünkü RPD, bazen perifere uzanan, birleşerek çeşitli boyutlarda lezyonlara sahiptir.
Retiküler psödodrusen vakaların büyük çoğunluğunda bilateral görülür ancak tek taraflı olarak solabilir ve koroidal neovaskülarizasyon geliştikten sonra tanınması daha zorlaşabilir. Naysan ve arkadaşları yaptıkları çalışmada neovaskülarizasyonun, drusen benzeri materyalin ağırlıklı olarak subretinal boşluğa yerleştiği gözlerde meydana geldiğini ve neovasküler kompleksin ağırlıklı olarak bu doku düzlemine doğru büyümesi daha olası olduğunu bildirmişlerdir. Daha spesifik olarak retiküler psödodrusende neovaskülarizasyonun daha çok tip 2 konfigurasyonunda ortaya çıktığını bildirmişlerdir. Neovasküler YBMD'de saf tip 2 KNV ile spesifik bir drusen fenotipi olan RPD arasındaki olası ilişkiyi gösteren ilk çalışmadır.56 Spaide ve arkadaşları, dış retina atrofisinin neovaskülarizasyon ve geografik
atrofi gelişmeden bile RPD'nin regresyonundan sonra gelişebileceğini gözlemlemiştir.57
Fonksiyonel değişiklikler:
RPD'nin fotoreseptör işlevini, özellikle rodların işlevini etkilediği bilinmektedir. Çoğunlukla rod bakımından zengin makula bölgelerinde daha yüksek RPD prevalansı ve RPD ile hasar görmüş rod fotoreseptörlerinin lokalizasyonundaki korelasyon ile birlikte, RPD ve rodlar arasında patofizyolojik bir ilişki bulunabileceği hipotezi ileri sürülmüştür.
Yaşa bağlı makula dejenerasyonunda rod ile ilişkili retinal disfonksiyonda yaşa bağlı değişiklikler (rod ilişkili sensitivitede azalma, uzamış karanlık adaptasyonu gibi) görülebilir.58
Owsley ve arkadaşları, normal makulaya sahip yaşlı bireylerle karşılaştırıldığında YBMD’nin erken dönemlerindeki gözler iki kat daha fazla gecikmiş rod ilişkili karanlık adaptasyonu görüldüğünü bildirmişlerdir. Ancak erken evre YBMD’li gözler ve normal gözler arasında görme keskinliği, düşük luminans keskinliği, makuler ışık sensitivitesi ve uzaysal kontrast duyarlılık açısından farklılık yoktur.59 Başlarda multifokal elektroretinografi (mfERG)
kullanılarak RPD'si olan alanlar, aynı hastalarda RPD'siz bölgelerle karşılaştırıldığında spesifik farklılıklar gösterilmemesine rağmen, RPD'si olanlar yaşla eşleşmiş normal kişiler veya tipik drusenli hastalarla karşılaştırıldığında çeşitli çalışmalar spesifik defisitler saptamıştır.60
Drusen ve RPD konumu açısından farklıdır. RPD fovea dışında roddan zengin alanlarda yerleşirken, drusen konlardan zengin fovea bölgesinde tespit edilir. Bu sebeple RPD’nin YBMD’den bağımsız olarak rod fonksiyonlarını anlamlı olarak etkilediği bildirilmektedir.61
Klinikte kullanılan en yaygın görsel fonksiyon testleri konlarla ilişkili olması sebebiyle bazı araştırmacılar RPD’nin konlar üzerine etkilerini araştırmışlardır. Multifokal ERG, fotopik seviyelerde eşiküstü tepkilerinin noktasal olarak değerlendirilmesini nicel topografik bir ölçüt olarak sunar.62 Büyük drusen olan alanlarda gecikmiş implisit zamanı, büyük druseni olan gözlerde dış retina tabakalarında hücre kaybından önce önemli fonksiyonel anormalliklerin geliştiğini göstermektedir.63
RPD alanlarında mfERG’nin sonuçları henüz anlaşılamamıştır. Wu ve arkadaşları intermediate drusenle birlikte RPD olan alanlarda mfERG implisit zamanında gecikme olduğunu bildirmişlerdir, bu da kon işlevinde bir bozukluğa işaret etmektedir.64 Ancak RPD daha çok süperior arkadda yerleşmesine rağmen Alten ve arkadaşları, mfERG’de süperior ve inferior retinal fonksiyon arasında bir fark saptamamıştır.60 Hatta RPD’li gözlerle normal gözler arasında mfERG’de bir farklılık
saptamamışlardır ancak 12 ay sonra morfolojik değişikliklerle korele olmayan mfERG kayıtlarında bir düşüş saptamışlardır. Kon fonksiyonundaki çelişkili raporlara rağmen, Mrejen ve arkadaşları AO görüntülemede geleneksel drusenle karşılaştırıldığında RPD olan gözlerde kon yoğunluğunda anlamlı bir azalma saptamışlardır.50 Querges ve arkadaşları AO
görüntüleme yöntemini kullanarak hem orta-büyük drusen hem RPD sınırları boyunca kon fotoreseptör sayısında azalma bildirmişlerdir.65 RPD’nin konlar üzerine etkisi rodlar
üzerindeki etkisi kadar belirgin olmasa da yapısal değişiklikler RPD’li gözlerde kon kaybına işaret etmektedir. Bu durum retiküler psödodrusenin, KNV veya GA varlığından bağımsız olarak azalmış retina fonksiyonuna sebep olabileceğini düşündürtmektedir.
Retiküler lezyonların makula ve retinadaki etkilerine bakıldığında, bu lezyonların görme keskinliğinden bağımsız olarak makula duyarlılığında azalmaya sebep olduğu öne sürülmüştür.66 Mikroperimetrik incelemelerde de, duyarlılıktaki düşüşün özellikle retiküler
lezyonların bulunduğu bölgelerde olduğu gösterilmiştir. FAF görüntülemede hipo-otofloresan göründüğü için RPE'nin üzerine biriken materyalin retinoidlerin azlığını gösterdiği düşünülmektedir. Bu nedenle, azaltılmış fotopigment yenilemesi nedeniyle adaptasyonel süreçlerin büyük ölçüde etkilenebileceği beklenebilir. Ancak Alten ve arkadaşları multifokal ERG ile yaptıkları incelemelerde, RPD’li gözlerde elektrofizyolojik aktivitenin etkilenmediğini göstermişlerdir.60
Burada mikroperimetrinin hem kon hem de rod aktivitesini gösterirken, multifokal ERG’nin ise yalnızca kon aktivitesini değerlendirdiği göz önünde bulundurulmalıdır. Bu bilgilerden yola çıkarak, retiküler psödodrusenin perifoveal bölgedeki rodları ve konları etkileyen bir hastalık olduğunu düşünülebilir.52
Ooto ve arkadaşları mikroperimetreyi kullanarak RPD'li hastalarda retinanın tüm bölgelerinde retina duyarlılığının
yaşla eşleştirilmiş kişilerle karşılaştırıldığında düştüğünü ve duyarlılığın mevcut RPD sayısıyla anlamlı derecede korele olduğunu göstermiştir.67 RPD olan gözlerde tek başına druseni olan gözlere göre retinal duyarlılık daha fazla azalmıştır.68 Querques ve meslektaşları,
RPD alanlarındaki retina duyarlılığında yaygın azalmasının saptanmasından yola çıkarak RPD'li gözlerde fotoreseptörler ve koryokapillaris arasında geniş bir şekilde bozulmuş besin değişimi olduğunu öne sürmüştür. Mezopik retina duyarlığı üzerine yapılan bu gözlemler, yakın görme keskinliği, kontrast duyarlılığı ve makuler perimetri skoru gibi diğer makuler fonksiyon testlerinde gözlemlenen sonuçlarla uyumludur.69
Spaide ve arkadaşları, RPD bulunan gözlerin uzun dönem klinik seyrini araştırmış ve RPD lezyonlarının tamamen gerileme gösterdiği gözlerde başlangıçta ve takipte fotoreseptör uzunluğu ve koroid kalınlığını değerlendirmiştir. Ortalama 2.9 yıllık takip süresi boyunca, alttaki koroid kalınlığı başlangıç değerinin % 81.4'üne, fotoreseptör uzunluğu ilk uzunluğunun % 74.4'üne düştüğünü saptamışlardır.57 Çeşitli çalışmalarla RPD lezyonlarının zaman içindeki dinamik doğası vurgulanmıştır.
Histoloji:
1988'de Sarks ve arkadaşları, yumuşak drusen ve bazal lineer depozit bileşenlerinin aynı zamanda RPE içindeki vakuollerde, bazal laminar depozit içindeki bazal birikimlerde ve subretinal boşlukta görüldüğünü bildirmişlerdir. Muhtemelen çeşitli görüntüleme yöntemlerinde RPD görünümüne karşılık gelen histolojik görünüme daha sonra subretinal drusenoid depozit denilmiştir70
(Resim 432). RPD'nin kesin histopatolojik korelasyonu sorununun tam olarak çözülmediği halde devam etmekte olan bir tartışma konusudur.71
Daha önce mevcut yüksek çözünürlüklü görüntüleme ile görüntülenen RPD'li gözlerin histopatolojik materyalinin eksikliği sınırlayıcı bir faktördür.
Resim 4:32 (A-B) Histolojik olarak subretinal drusenoid birikim (SDD) olarak görülen retiküler psödodrusen (RPD). (A) 0.8 mm kalınlığında epoksi reçine bölümü, toluidin mavi boya; 80 yaşındaki bir erkek. Bu foveal merkezde dismorfik bir retina pigment epiteli (RPE), bazal laminar depozitler, bazal birikimler ve üç ayrık SDD oluşumu vardır. Fotoreseptör morfolojisi tüm oluşumlar üzerinde bozuktur, dış segmentte (OS) kısalma (1 ve 3), iç segment yokluğu (2) ile OS kaybı olarak ortaya çıkar. (B) Foveolanın 1.8 mm nazalinde, bireysel SDD oluşumları, ufak parçalar şeklindedir ve tek bir RPE hücresi kadar küçüktür. SDD veziküler bileşenler içerir ve septalar görülür (oklar). Üzerindeki fotoreseptörlerin OS'leri SDD iç yüzeyine çok yakındır. IS, İç segmet; ONL, dış nükleer tabaka; INL, iç nükleer tabaka; GCL, gangliyon hücre tabakası; FH, Henle sinir tabakası; İPL, iç pleksiform tabaka.(Curcio ve arkadaşlarının yayınından)
Subretinal drusenoid depozitler RPD’yi histolojik olarak açıklamada daha uygun bir terminolojidir. Retinal görüntüleme teknolojisindeki gelişmelerle RPD’ye olan klinik merak
artmıştır. SDD’yi görüntülemek için, postmortem gözlerin yatışık retinayla birlikte 3 saatten daha kısa bir sürede incelenmesi gerekir.32
Histoloji incelemeleri, daha önce tartışıldığı gibi, RPD'nin varsayımsal biyogenez modeli hakkında önemli bilgiler sağlar. Rudolf ve arkadaşları, Curcio ve arkadaşları klinik RPD ve histopatolojik SDD’nin benzer özelliklere sahip olduğunu göstermiştir (bilateralite, retiküler patern, ekstrafoveal lokalizasyon, dinamizm ve ileri evre YBMD’de artmış prevalans). Ayrıca SDD’nin fotoreseptör dejenerasyonuyla ilişkili olduğunu bildirmişlerdir.32,72
Sohrab ve arkadaşları 2011'de multimodal görüntülemede gözlenen retiküler paternin SD-OKT'de SDD ile korelasyon göstermediğini ileri sürmüşlerdir.73 En face yüksek yoğunluklu SD-OKT ve point-to-point korelasyon kullanarak, retiküler lezyonların büyük koroid damarlarıyla bitişik yerleştiğini ve bunun koroidal değişikliklerin sonucu olduğunu düşünmüşlerdir. Querques ve arkasından Alten ve arkadaşları benzer şekilde, retiküler lezyonları/SDD'yi intervasküler koroid stroması ile birlikte ko-lokalize etmişler; retiküler lezyonların koroidal vasküler orijinden kaynaklandığını düşünmüşlerdir, bununla birlikte, herhangi bir histolojik sonuç sunulmamıştır.46 Zweifel ve arkadaşları 2010 yılında, SD-OKT muayenesi ve üç gözün histolojik çalışmalarına dayanarak, retiküler lezyonların SDD ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Bu bulgu SD-OKT'de RPE'nin üstünde gözlenen retiküler patern ile Rudolf ve arkadaşları tarafından incelenen üç gözde SDD'nin histolojik olarak tekrar incelenmesinden sonra yapılmıştır.72 Histolojik incelemede, diferansiyel girişim kontrast mikroskopi tekniği kullanılarak, bu birikimlerin, SD-OKT'de görülen hiperreflektif subretinal drusenoid birikintilere karşılık gelen refrakter materyal içerdiği gösterilmiştir.48
Curcio ve arkadaşları tarafından YBMD ile 20 beyaz vericiden (17 erken YBMD ve 5 YBMD geç) 22 gözün histolojik değerlendirmesi, RPD'nin morfolojisi, topografik durumu ve yaygınlığı ile bunları çevreleyen retina bileşenleri üzerindeki etkileri hakkında önemli bir fikir sağlamıştır. İlginçtir ki, klinik olarak belirtilmesine rağmen, en çok arkadlara yakın olan SDD dağılımının, 20 gözün % 20'sinde ve 5 gözün % 62.4’ünde süperior perifovea olmak üzere, daha çok perifoveada olduğu gösterilmiştir. Non-neovasküler YBMD vericilerden alınan 20 gözdeki bazal lineer depozit prevalansı ile karşılaştırıldığında, 1000'den fazla örnekleme yerinin herhangi bir yerinde % 85'inde SDD ve % 90'ında bazal lineer depozit saptanmıştır. SDD bulunan örnekleme yerlerinin foveada yalnızca % 9.9, perifoveada % 90.1 oranında olduğu dikkati çekmiştir, bunu sırasıyla süperior lokalizasyon (% 62.0), nazal (% 17.5) ve temporal (% 10.5) dağılım izlemiştir. SDD komşuluğundaki fotoreseptörlerin morfolojik
olarak bozulduğu saptanmıştır, dış segment kısalması veya kaybı ile iç segment bozukluğu ve yokluğu izlenmiştir. Koryokapiller kayıp SDD'nin saptandığı yerlerin % 12.3'ünde görülmüş. SDD'nin mevcut olduğu yerde, koroidal incelme, büyük damarların kaybı ve makulaya doğru stromanın hiyalinizasyonu da görülmüştür. Curcio ve arkadaşları, RPD oluşumunun, rod dış segmentlerinin apikal prosesleri çevresinde kolesterol homeostazı ve lipit transferinin bozulması nedeniyle meydana geldiğini önermişlerdir. Bu, yapısal olarak benzer fakat yumuşak drusen veya bazal lineer depozitler gibi diğer erken YBMD lezyonlarıyla özdeş olmayan subretinal materyallerin birikimine yol açar.32
Bileşenleri açısından SDD ve tipik drusen benzer bileşenlere sahiptir, membranöz debris, kompleman faktör H, apolipoprotein E ve vitreonektin gibi, ancak RPD’de esterleşmemiş kolesterol daha yüksek konsantrasyonda bulunmuştur. Yumuşak drusenin aksine RPD opsin, glial fibriler asid protein veya RPE marker protein içermez.74 Opsin eksikliği, materyalin fotoreseptör dış segmentlerinden türemediğini düşündürtmektedir. SDD, fundus otofloresans (FAF) görüntülemede hipootofloresandır ve bu yüzden SDD muhtemelen doğrudan retinoid bakımından zengin dış segmentlerden kaynaklanmamaktadır. RPD bileşenlerinin analizi henüz tamamlanmamıştır. RPD’li gözlerdeki amiloid ve tamamlayıcı bileşenlere yönelik daha fazla araştırma, RPD’nin biyogenezinin ve hastalık sürecine olan etkilerinin daha iyi anlaşılmasını sağlayabilir.
Patofizyoloji:
Yetersiz çalışmalar nedeniyle retiküler psödodrusen oluşumunda rol oynayan patofizyolojik mekanizmaların anlaşılması güçleşmektedir. Bahsedilen hipotezler çeşitli klinik çalışmalar ve histopatolojik gözlemlere dayanmaktadır.
RPD’nin koroid vaskularitesi içindeki anatomik varyasyonlara ve özellikle orta koroidal tabakanın kaybına bağlı oluştuğu düşünülmektedir. Aksine SD-OKT’de subretinal yerleşiminden ve geografik atrofiye ilerlemesinden dolayı, retinal pigment epitelinin (RPE) disfonksiyonunun RPD’nin oluşumuna yol açtığını bildiren çalışmalar da mevcuttur. Greferath ve arkadaşları SD-OKT'de belirlenen RPD'nin gerçek zamanlı görünümüyle korelasyon gösteren retina ve RPE’de histolojik ve hücresel değişiklikleri göstermişlerdir. Retiküler psödodrusenin, dış nükleer tabaka içinde bulunduğunu ve RPE’nin bozulduğu, lokalize fotoreseptör anomalileri ve lokalize retinal stres alanlarının bulunduğu yerlerde
görüldüğünü saptamışlardır. Bu çalışmanın temel bulguları, RPD'nin RPE'nin subretinal tarafında bulunduğu ve dış segment tabakasına kadar ve dış nükleer tabaka içine kadar uzandığı ve ayrıca azalmış fotoreseptör bütünlüğüyle ilişkili olduğudur. Buna ek olarak, RPD'den etkilenen alanlardaki RPE’nin değişikliğe uğradığı saptanmıştır. RPD, subretinal boşluk içinde, vitronektin bakımından zengin hücre dışı depozitlere karşılık gelen çeşitli boyutlarda karakteristik lezyonlar oluşturur. Bu çalışmanın sonuçları, fotoreseptörlerin RPD varlığından etkilendiğini göstermektedir. Özellikle dış nükleer tabaka RPD'nin bulunduğu bölgelerde, RPD içermeyen komşu alanlarla karşılaştırıldığında daha incedir ve fotoreseptörler RPD'nin hemen üstündeki bölgelerde yanlara itilmiştir. Bu sonuçlar, RPD arasındaki bölgelere kıyasla RPD'nin üstünde koni yoğunluğundaki azalmayı gösteren daha önceki bir çalışmanın sonuçları ile uyumludur. Fotoreseptör bütünlüğü üzerindeki etkileriyle uyumlu olarak, RPD lokalize retinal stresin bir göstergesi olan lokalize Müller hücre gliozisiyle de ilişkilidir. RPD ve tipik drusenler, esterleşmemiş kolesterol, vitronektin ve kompleman faktör H’de dahil olmak üzere bileşimde birçok benzerliğe sahiptirler. Aksine subretinal drusenoid birikimlerin bu çalışmada fotoreseptöre bağlı proteinleri içermediği saptanmıştır. Buna ek olarak, plazma proteini olan vitronektin, RPD'nin belirgin bir özelliğiydi. Geleneksel drusenin aksine, lipid markerı olan Oil Red O, RPD'yi boyamada başarısız olduğu saptanmış, bu durum lipid kompozisyonunun 2 drusen türü arasında belirgin farklı olduğunu düşündürtmüştür. Bu ve önceki çalışmadaki farklılıkların, immüno işaretlemenin yoğunluğunu etkileyen sabitleme protokolleri ve postmortem zamanı ile açıklanabileceği bildirilmiştir.75
Hageman ve arkadaşları, drusenin Bruch membranında biriken hücresel debris tarafından tetiklenen immün aracılı sürecin biyolojik belirteçleri olduğunu belirtmişlerdir.76
Bruch membranındaki bu olayların subretinal alanda birçok karşılığı vardır. Rudolf ve arkadaşları, subretinal drusenoid depozitlerdeki kompleman ve kompleman düzenleyicilerinin varlığını göstermişlerdir, ancak drusende görülen fotoreseptör ve RPE hücre markerlarının hipofloresan RPD’de görülmeyişi, RPD’nin RPE altındaki iltihabi reaksiyonun bir uzantısı olmadığını düşündürtmektedir. RPD'nin düzenleyici immün yanıtın kaybının (parainflamasyon) bir belirtisi olabileceğine dair araştırmalar yapılmasının yararlı olabileceği belirtilmektedir. Parainflamasyon, eksternal veya endojen doku ve hücresel stres ve disfonksiyonu karşısında doku hemostazını korumak için adaptif ve aktif doku sürecidir. Yüksek metabolik aktivite, yüksek oksijen basıncı, yüksek ışık maruziyeti ve uzun zincirli doymamış lipidlerin varlığı göz önüne alındığında böyle bir mekanizma retina sağlığı için
