TEDAV SONRASI BULGULAR

Alt haftal k valproat monoterapisi ard ndan mani dönemindeki hastalar n oksipital beta yan tlar normal düzeye indi, ancak zaten dü ük olan oksipital alfa yan t da tedavi öncesine göre anlaml ölçüde azald . Anterior temporalde hem alfa hem beta yan tlar , posterior temporal bölgede ise yaln z alfa yan t tedaviden sonra önemli derecede azal rken, frontal alfa yan tlar nda hiçbir de i iklik olmad . Alfa ve beta yan tlar ndaki bu dü ü ün iki nedeni olabilir. Biri mani iddetindeki azalman n, yani iyile menin do rudan etkisi, di eri ise kullan lan ilac n etkisi. &laç etkisinden söz ederken de ilac n tedavi edici ve bozucu etkilerinin her ikisini de dikkate almak gerekir. Bu çal mada alt hafta sonunda çal may tamamlayan

tümüyle d lanamazd . Bu olas l inceleyebilmenin tek yolu ise maninin kendili inden iyile mesini beklemektir ki bu da etik nedenlerle yap lamayacak bir çal mad r.

Bu çal mada tedavi sonras osilatuar alfa ve beta yan tlar nda ortaya ç kan de i iklikler kullan lan ilaca ba l olabilir. Bipolar bozuklu un etiyopatogenezinde son zamanlarda en s k ad ndan söz edilen nörotransmitter sistemi GABA/Glutamat sistemidir. Akut manide, beyinde ana uyar c sistem olan Glutamat/glutamin düzeylerinin dorsolateral prefrontal kortekste artm oldu u gösterilmi tir [80].

Antikonvulsan özellikteki duygudurum dengeleyiciler glutamat sal n m n azaltarak ya da membran depolarizasyonu yapmak suretiyle post-sinaptik uyar labilirlikte azalmay sa layarak etki gösteriyor olabilirler [81]. Yüksek delta ossilatuar yan t nda valproatla tedavi sonras azalma görülmesi ilac n uyar c ve bask lay c (eksitatör ve inhibitör) nöronal iletim (nörotransmisyon) üzerindeki düzenleyici etkisine [82] ve glutamaterjik reseptör alttiplerini modüle edici etkisine [83] ba l olabilir. Valproat n, medial prefrontal korteks piramidal nöronlar nda uyar c aminoasitler üzerinde önemli bir modülasyon yap c etkisi oldu u gösterilmi tir [48]. Ayn zamanda NMDA glutamat reseptörlerinin arac l k etti i nöral uyar lm l k halini azalt r ve uyar labilir membranlar üzerinde do rudan uyar labilirli i azalt c etki gösterir [45, 43].

Valproat n GABA/Glutamat sistemini modüle edici etkisi manideki abart l oksipital beta aktivitesinin tedavi sonras azalmas n aç klayabilir. Ancak e er oksipital GABA yetersizli i alfa aktivitesinde bozulmaya yol açt ysa ve beyin ba lant lar n n onar m için beta aktivitesi artt ysa, tedavi ile beta azal rken alfan n da sa l kl lar n düzeylerine do ru yükselmesi beklenir. Tedavi sonras oksipital alfan n daha da azalmas ve frontal alfan n sa l kl larda oldu u gibi hastalarda yükselememesi valproat n GABAerjik aktiviteye ba l bask lay c etkisinden kaynaklanm olabilir. Valproat etkisi alt nda olmasalard belki de hastalarda da ikinci ölçümde alfa yan tlar yükselebilirdi. E er durum bu ise, kortikal hiperaktivitenin susturulmas s ras nda oksipital ve hatta frontal alfan n bask lanmas valproat n istenmeyen bir yan etkisi olabilir. Ya da tersine, bu durum tümüyle iyile me süreciyle ili kili olup, alfadaki tedavi sonras azalman n nedeni, alfan n yükünü valproat n üstlenmesi, böylece beyinde alfa aktivitesine olan gereksinimin azalmas olabilir. Hastalarda ikinci ölçümde frontal alfa yan t n n de i meden kalmas bipolar bozuklukta klinik düzelmeye ra men süren bellek ve dikkatb bozukluklar na ikincil ö renme güçlü ü olabilir. Bu durumda bulgu ilac n etki ya da

Hastal n her iki döneminde de valproat temporal yerle imli aktivitede azalmaya yol açt . Ötimiklerde delta, maniklerde alfa ve beta yan tlar alt haftal k valproat tedavisinden sonra önemli ölçüde azalm t . Bu durumda valproat di er beyin bölgelerine göre temporal lob üzerinde daha özgül bir etki gösteriyor olabilir. &lac n di er beyin bölgeleri üzerinde gösterdi i etki ise hastal n dönemden döneme (mani-ötimi-depresyon) de i en ve altta yatan patofizyolojik süreçleriyle daha çok ili kili olabilir.

Valproat n GABA/Glutamat sistemiyle bu denli ili kili olmakla birlikte onun tüm etkilerini GABAerjik özellikleriyle ili kilendirmek fazlas yla indirgeyici bir yakla m olur. Valproat n dopaminerjik ve serotonerjik sistemler üzerindeki etkileri de ilac n gösterilmi olan düzenleyici etkisine katk da bulunuyor olabilir.

Bipolar bozuklukta önemli nöral döngülerde yap sal de i iklikler oldu u dikkate al nd nda [4, 7], etkili bir tedavi sa lanabilmesi için nöronlara trofik ve nörokimyasal deste in sa lanmas n n önemi daha da anla l r bir hal al r. &lgili nöral döngülerde normal sinaptik ba lant lar n yeniden olu turulabilmesi ve sürdürülebilmesi sa l kl bir kimyasal trafi in olu mas n ve sonuçta bili sel ve affektif düzenlemeyi getirecektir. Hastalarda valproat kullan m yla delta yan t n n normalle mesi ilac n nöron koruyucu (nöroprotektif) ve nöral i levleri düzeltici etkisinin bir göstergesi olabilir. Valproat nöroprotektif gen bcl-2’yi indüklemesinin yan s ra [84] amiloid beta-peptidin etkisini azaltarak ya da glutmatla aç a ç kan hücre içi serbest kalsiyum miktar art n yava latarak amilod beta-peptid nörotoksisitesini engeller [43]. Valproat n nöronal i lev üzerinde özgün etkileri vard r. Valproat n terapötik konsantrasyonlarda insan blastoma hücrelerinde büyümeyi durdurabildi i ve farkl la may ba latabildi i gösterilmi tir [43]. Hangi mekanizma ile olursa olsun, bu çal ma sonuçlar n valproat n özgül etkisine ba l oldu unu kan tlayamaz. Farkl ilaçlar n kullan ld benzer desenli, daha fazla say da hastan n kat ld , daha farkl zaman noktalar nda da ölçümlerin yap ld ileri çal malara gereksinim vard r.

sapmalardan da anla labilece i gibi yap lan yanl say s bireyden bireye de i kenlik gösterebilmektedir. Sa l kl lar n iki ölçüm aras ndaki yanl hedef uyaran say s nda kaydettikleri art bu de i kenli in bir uzant s olabilir.

Bu çal man n en önemli s n rl l örneklem say s n n küçük olmas d r. Özellikle mani döneminde olmak üzere bulgular belirgin ve tutarl olmakla birlikte daha fazla say da olgunun kat lmas u anda anlaml l k düzeyine ula mayan hasta-sa l kl farkl l klar n n belirginle mesini sa layabilir. Ayr ca bu çal man n osilatuar yan tlar n bipolar bozuklukta bu desenle çal ld ilk ara t rma olmas nedeniyle verilerin benzer desenli çal malarla yinelebilmesine gereksinim vard r.