J Clin Psy: 12 (1)

Nevzat Yüksel1

1Prof.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara

GÝRÝÞ

Major depresyonun genel toplumdaki yaþam boyu prevalansý erkekler için %12, kadýnlar için %25, genel toplum için %15 kadardýr. Dünya Saðlýk Örgütü verilerine göre yeti kaybýna yol açan hastalýklar sýralamasýnda 4. sýradadýr. Önümüzdeki 10 yýlda ilk sýraya yükselmesi beklenmektedir. Piyasada çok sayýda antidepresan ilaç bulunmasýna karþýn tedavi sorunlarý tamamen çözülebilmiþ deðildir. Ýlaçlar hem tüm olgularda etkin olmamak-ta hem de uzun vadede koruyucu olmayabilmekte-dirler. Serotonin geri alým inhibitörleri (SSRI) kendilerinden önceki ilaç grubuna göre önemli ölçüde kullaným güvenliði saðlamýþlardýr. Ancak etkinlik yönünden önemli bir üstünlük saðla-mamýþlardýr. Antidepresanlarla genel yanýt olasýlýðý %40-60 kadardýr. Yanýt veren hastalarda da önem-li ölçüde kalýntý beönem-lirtiler olabilmekte, bazý beönem-lirti- belirti-ler ise yanýt vermemektedir. Kalýntý belirtibelirti-ler yineleme için belirleyici olmakta, prognozu doðru-dan olumsuz yönde etkilemektedir (Yüksel 2007). SSRI grubu ilaçlarýn yaygýn olarak kullanýmý ile norepinefrinin rolü göz ardý edilmiþtir. Ayný anda hem serotonin ve NE üzerinden etki eden ilaçlarýn geliþtirilmesi son yýllarda olmuþtur. Bu grup ilaçlar depresyon tedavisinde bir ilerleme saðlamýþtýr. Bu grup ilaçlardan biri de duloksetindir. Depresyon tedavisi yanýnda periferik diyabetik nöropatide ve kadýnlarda stres inkontinansý tedavisinde geniþ biçimde araþtýrýlmýþtýr. Özellikle duloksetin aðrýnýn eþlik ettiði bazý hastalýklarda da geniþ biçimde

kul-lanýlýr olmuþtur. ABD'de depresyon tedavisi yanýn-da periferik diyabetik nöropatide, Avrupa ülkele-rinin önemli bir bölümünde bu kullaným alanlarýna ek olarak kadýnlarda stres inkontinansý tedavisinde de indikasyon almýþtýr (Trivedi ve ark. 2008, Wernicke ve ark. 2005).

Depresyonda kullanýmý

Duloksetininin temel kullaným indikasyonu major depresif bozukluktur. Etkinliði çok sayýda plasebo kontrollü çalýþmada kanýtlanmýþtýr. Bu hastalarda ortalama kullaným dozu 40-120 mg/gün dozunda olmuþtur. Duloksetin bu çalýþmalarda belirtilerde azalma yönünden belirgin olarak üstün bulunmuþ-tur. Belirtilerin þiddetini ölçmekte kullanýlan Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeði'nde (HAMD) belirtilerde %10 ve 20 azalma için gereken süreler plaseboya göre önemli ölçüde kýsa olmuþtur. Belirtilerde bu kadar azalma dulok-setinde 14 ve 21 günlerde saðlanýrken plseboda 34 ve 49. günlerde ortaya çýkmýþtýr (Detke ve ark. 2002a, 2002b, Brannan ve ark. 2005). Depresif duygudurum üzerindeki etki de hýzlý baþlamak-tadýr. Etki 1. haftada ortaya çýkmakbaþlamak-tadýr. Depresyona eþlik eden somatik belirtiler üzerinde de etkiler depresif duyguduruma benzer biçimde 1. haftada ortaya çýkmaktadýr. Anksiyete belirtileri üzerindeki etkileri ikinci haftada belirginleþmekte-dir. Duloksetinin deðiþken dozlarýnýn etki büyük-lükleri 6 akut faz III araþtýrmasýnýn toplu sonuçlarýnýn metaanalitik analizi yapýlmýþtýr.

Duloksetinin 40, 60, 80 ve 120 mg'lýk dozlarýna ait klinik etkiler deðerlendirilmiþtir. 40 mg'lýk dozda etki minimum düzeydedir. 60 mg ve üzerindeki dozlarý benzer etkinlik profili göstermiþtir. 40-80 mg arasý dozlarda tolerans sorunlarý benzer düzeyde bulunmuþtur (Pritchett ve ark. 2007, Cymbalta Ürün Monografý 2008).

Depresyonda somatik belirtiler sýklýkla önemli bir yer tutmaktadýr. Fiziksel hastalýklarla açýklana-maýyan baþ aðrýsý, sýrt aðrýsý, mide aðrýsý, deðiþken aðrýlar sýk olarak izlenmektedir. Bu tür belirtiler üzerinde duloksetinin daha etkin olduðu konusnda gözlemler vardýr (Bymaster ve ark. 2005).

Duloksetin çok sayýda karþýlaþtýrmalý ve açýk çalýþ-mada denenmiþtir. Hudson ve ark. toplam 533 has-tada duloksetini günde 60 mg dozunda dene-miþlerdir. Bu çalýþmanýn ilk aþamasý 12 hafta sür-müþtür. Bu araþtýrmada olgularda HAMD'den 18 puan veya daha fazla puan almasý ve CGI'de ise hastalýðýn þiddetinin 4 veya daha aðýr olmasý koþulu aranmýþtýr. Araþtýrmada aðrý ve somatik belirtiler de deðerlendirmeye alýnmýþtýr. Cinsel iþlevler üzerindeki etkiler de özellikle araþtýrýlmýþtýr. Bu araþtýrmada yan etkilere baðlý olarak ilacýn býrakýl-masý %11.3 oranýnda verilmektedir. Tedaviye baðlý yan etkilerde %10'dan daha fazla olanlar ise bulan-tý, baþ aðrýsý, aðýz kuruluðu, somnolans, insomnia ve baþ dönmesi olarak izlenmiþtir. %5'ten daha fazla olarak izlenen diðer yan etkiler ise ishal, kabýzlýk, terlemede artma, bunaltý, iþtah azlýðý, tremor, yorgunluk ve kusma olarak verilmektedir. 12 haf-talýk çalýþma süresinde gerek etkinlik gerekse de yaþam niteliði açýsýndan önemli düzelmeler saðlan-mýþtýr. Fiziksel belirtilerde düzelme 2-3. haftalarda en yüksek düzeye ulaþmaktadýr (Hudson ve ark. 2007).

Benzer bir baþka çalýþmada (Hirschfeld ve ark. 2005) major depresyon tanýsý alan ve 60 mg/gün dozunda duloksetin kullanan 251 hasta ile plasebo alan 261 hasta karþýlaþtýrýlmýþtýr. 9 haftalýk araþtýr-ma süresinde hastalarda belirtilerde deðiþim HAMD ile, aðrý belirtileri de özel bir ölçekle deðer-lendirilmiþtir. HAMD'de belirgin düzelme tedavinin 2. haftasýnda gerçekleþmiþtir. Ýlk haftada önemli ölçüde düzelen belirtiler ise depresif duygudurum, suçluluk duygularý, intihar düþünceleri, iþ ve aktivitelere ilgi kaybý ve psiþik anksiyete olmuþtur. Aðrý semptomlarýndan ise sýrt

ve omuz aðrýlarý en hýzlý düzelmiþtir. Diðer belirti-lerden retardasyon 2. haftada, hipokondriazis 3. haftada, genel somatik belirtiler 5. haftada, orta ve geç dönem uykusuzluðu 7. haftada, gastrointestinal belirtiler, genital semptomlar, içgörü, erken dönem uyklusuzluðu gibi belirtilerde düzelme 9. haftalarda belirginleþmiþtir. Ajitasyon, somatik anksiyete ve kilo kaybý açýsýndan duloksetin ile plasebo arasýnda belirgin bir fark tedavinin herhangi bir aþamasýnda ortaya çýkmamýþtýr. 1-2. haftalarda plasebo alan hastalar daha az gastrointestinal belirti ve daha az kilo kaybý göstermiþlerdir. Bu fark tedavinin bun-dan sonraki aþamalarýnda ortabun-dan kalkmýþtýr. Araþtýrma süresinin sonunda duloksetin gastroin-tesinal belirtiler üzerindeki etkisi plasebodan belir-gin ölçüde üstün bulunmuþtur. Duloksetin ile tedavi edilen olgular 2. haftada yüksek yanýt oraný ve 5. haftada yüksek remisyon oraný göster-miþlerdir.

Perahia ve ark. (2006b) çift kör, kontrollü karþýlaþtýrmalý bir çalýþmalarda 80-120 mg dulokse-tini 20 mg/gün paroksetin ile karþýlaþtýrmýþlardýr. 8. haftada duloksetin HAMD puanlarý açýsýndan plaseboya göre belirgin olarak etkin bulunurken bu sürede paroksetin ile belirgin bir farklýlaþma izlen-memiþtir. Tedaviye baðlý yan etkiler ve tolerans sorunlarý açýsýndan iki ilaç benzer bulunmuþtur. Stewart ve ark. (2006) duloksetinle yapýlan çift kör plasebo kontrollu, rastgele hasta seçimli 7 araþtýr-manýn toplu sonuçlarýný yayýnlamýþlardýr. Araþtýr-mada DSM IV'e göre major depresyon tanýsý alan hastalar incelenmiþtir. Duloksetin grubu 318 erkek, 578 kadýn; plasebo grubu 242 erkek ve 485 kadýn-dan oluþmuþtur. Olgular en çok 9 hafta izlenen hastalardan oluþmuþtur. Ýlacýn yan etkilerine baðlý olarak tedaviyi býrakma erkeklerde %18.6, kadýn-larda %12.5 oranýnda bulunmuþtur. En sýk izlenen yan etkiler ise bulantý, baþ aðrýsý, aðýz kuruluðu, ishal ve kabýzlýk olmuþtur.

Ýki nörotransmitter üzerinden etki eden ve SNRI olarak bilinen antidepresanlarýn terapötik etkinlik açýsýndan tek nörotransmitter üzerinden etki eden ilaçlara göre daha iyi olduðu konusunda gözlemler vardýr. Bu görüþü sýnamak için duloksetin, paroksetin ve fluoksetin ile 6 faz II ve III çalýþ-masýnýn toplu verileri ile metaanalitik olarak karþýlaþtýrýlmýþtýr. Araþtýrmalarda duloksetin 40-120 mg/gün doz aralýðýnda, paroksetin ve fluoksetin

ise 20 mg/gün dozlarýnda kullanýlmýþtýr. Remisyon ölçütü olarak da araþtýrma sonunda HAMD ölçeðinde puanlarýn 7 ve altýnda olmasý koþulu aranmýþtýr. Remisyon oranlarý duloksetin ile %40.3, fluoksetin ve paroksetin ile %38.3, plasebo ile %28.4 olarak bulunmuþtur. SSRI grubu ile duloksetin arasýndaki remisyon oranlarýnýn karþýlaþtýrmasýnda fark istatistiksel açýdan anlamlý düzeyde bulunmamýþtýr. Aðýr olgularda remisyon oranlarý duloksetin lehine daha yüksek bulunmuþ-tur (Thase ve ark. 2007). Duloksetin venlafaksin ile de karþýlaþtýrýlmýþtýr. Perahia ve ark. (2008a) çok merkezli, plasebo kontrollu ve rastgele hasta seçim-li bir araþtýrmada 150- 225 mg/gün venlafaksin ve 60-120 mg/gün duloksetin alan iki hasta grubu risk yarar yönünden karþýlaþtýrmýþlardýr. Ýki grup arasýnda önemli bir fark bulunmamýþtýr.

Depresyonun þiddeti ile terapötik etkinlik arasýnda baðlantý var mý? Klinisyenler arasýnda antidepresan ilaçlarýn etkinliðinin baþlangýçtaki belirtilerin þid-deti ile baðlantýlý olduðu, baþlangýç belirtiler azaldýkça terapotik etkinin de azaldýðý, terapötik etkinin büyüklüðünün de baþlangýç belirtilerinin þiddeti ile baðlantýlý olduðu konusunda genel bir kaný vardýr. Shelton ve ark. (2007b) çift kör ve rast-gele örnek seçimli 9 araþtýrmanýn verilerini metaanalitik olarak incelemiþlerdir. Bu araþtýr-malarda toplam 2227 olguda duloksetin 40-120 mg/gün dozunda kullanýlmýþtýr. Hastalardan HAMD puaný 19 ve altýnda olanlar hafif, 20-24 arasýndakiler orta ve 25 ve üzerinde olan olgular ise aðýr olgu olarak deðerlendirilmiþtir. Hastalýðýn þid-detine baðlý olmaksýzýn depresif duygudurum, inti-har düþünceleri, iþ ve aktivitelere karþý ilgi, psiþik anksiyete alt baþlýklarýnda depresyonun þid-detinden baðýmsýz olarak önemli ölçüde düzelme-ler saðlanmýþtýr. Bu baþlýklarda etkinlik birinci haf-tada ortaya çýkmýþtýr. Genel anksiyete, somatik semptomlar ve hipokondriazis alt baþlýklarýnda ise orta ve aðýr depresyon olgularýnda önemli ölçüde düzelmeler saðlanmýþtýr. Hafif ve aðýr depresyon olgularýnda aðrý belirtilerinde araþtýrma bitiminde, 8-9. haftalarda önemli düzelmeler olmuþtur. Diðer bir çalýþmada plasebo kontrollu olarak yapýlan 4 çalýþmanýn sonuçlarý metaanalitik olarak deðer-lendirilmiþtir. Hastalar geriye dönük olarak HAMD puanlarýna göre baþlangýç puanlarý 19'un altýnda olanlar, 20-24 arasýnda olanlar ve 25 ve

üzerinde olanlar olmak üzere üç gruba ayrýlmýþtýr. Ýlk grup hafif, ikinci grup orta ve sonuncusu da aðýr olgular olarak deðerlendirilmiþtir. Orta- aðýr belirti grubu karþýlaþtýrmasýnda HAMD ölçeðinde 17 nolu madde hariç tüm gruplar ve baþlýklar arasý karþýlaþtýrmalarda duloksetin plasebodan belirgin olarak üstün bulunmuþtur. Etki büyüklüðünün en yüksek olduðu madde depresif duygudurum olmuþ-tur. Terapötik etki baþlangýç semptomlarýnýn þidde-ti ile de baðlantýlý bulunmamýþtýr. Plasebo ile karþýlaþtýrmada belirgin ayrýlma tedavinin 4. haf-tasýnda olmaktadýr. Depresif duygudurum, suçlu-luk duygularý, ilgi kaybý, psikomotor retardasyon, ajitasyon ve bunaltý belirtileri üzerindeki etkilerde farklýlaþma bir hafta sonra baþlamaktadýr. Bu çalýþ-mada deðerlendirilen araþtýrmalardan birisi 65 yaþ üstündeki hastalarda yapýlmýþtýr. Bu gözlemler bu yaþ grubu için de geçerlidir (Shelton ve ark. 2007a). Duloksetinin farklý semptomlar üzerindeki etkileri de SSRI'larla karþýlaþtýrmalý olarak araþtýrýlmýþtýr. Mallinckrodt ve ark. (2007) major depresyon tanýsý alan hastalarda HAMD'de farklý baþlýklar üzerinde duloksetin ve SSRI'larýn etkilerini karþýlaþtýrmalý olarak incelemiþlerdir. Araþtýrmada Shelton ve ark.'nýn (2007a) araþtýrmalarýna benzer biçimde baþlangýçtaki belirtileri þiddetine göre de etkinlik karþýlaþtýrmasý da yapýlmýþtýr. Bu araþtýrmada duloksetinin üretici kuruluþu olan Lilly tarafýndan desteklenen 7 rasgele hasta seçimli, çift kör ve sabit dozlu, 8 hafta süreli çalýþma sonuçlarý toplu olarak deðerlendirilmiþtir. Araþtýrmada duloksetin alan 1133, SSRI kullanan 689 ve plasebo verilen 641 olgunun sonuçlarý karþýlaþtýrýlmýþtýr. Araþtýrmada SSRI'lara göre duloksetin kullanan grupta HAMD toplam puaný ve iþ ve aktivite, psikomotor retar-dasyon, cinsel belirtiler ve hipokondriazis baþlýk-larýnda daha fazla düzelme olmuþtur. Artadaki fark %5 güvenirlik sýnýrýnda istatistiksel açýdan da önemli ölçüdedir. Orta ve geç dönem uykusuzluðu için ise SSRI'lar duloksetine göre daha üstün bulunmuþtur. Genel somatik semptomlar üzerinde de duloksetin üstün bulunmuþtur. Etki büyüklüðü hafif ve orta depresyon grubunda duloksetin ile SSRI'lara göre daha fazla olmuþtur. SSRI alan grupta baþlangýç belirtilerinin az olduðu grupta etki büyüklüðü plsebodan önemli ölçüde farklýlaþ-mamýþtýr. SSRI grubunda etki büyüklüðü en çok baþlangýçtaki hastalýk þiddeti aðýr olanlarda fazla

olurken duloksetin grubunda etki büyüklüðünün en çok olduðu grup hastalýk þiddetinin düþük olduðu grup olmuþtur. Bu özellik diðer antidepresanlara göre önemli bir farklýlýk gibi görünmektedir. Ýntihar düþüncesi ve eylemleri depresyonda her zaman en önemli belirtiler arsasýnda yer almýþtýr. Ýntihar düþünce ve eylemleri üzerinde duloksetinin etkisi nasýldýr? Acharya ve ark. (2006) araþtýr-malarýnda 12 plasebo kontrollu araþtýrmada dulok-setinin intihar düþünce ve eylemleri üzerindeki etkilerini araþtýrmýþlardýr. Araþtýrmada 2004 yýlýna dek tamamlanmýþ tüm duloksetin araþtýrmalarýnýn verileri dahil edilmiþtir. Duloksetin kullanan 1812, plasebo alan 1184 olgu deðerlendirmeye dahil edilmiþtir. Baþlangýçta intihar ve baðlantýlý eylemler açýsýndan duloksetin ve plasebo grubu farksýzdý. Özel bir ölçekle deðerlendirilen intihar ve baðlan-týlý eylenler duloksetinle tedavi olan grupta belirgin olarak daha az bulunmuþtur. Diðer bir anlatýmla intihar düþünceleri ve baðlantýlý eylemler dulok-setin ile önemli ölçüde düzelmiþtir. Bu belirtilerde ilaç grubunda herhangi bir artýþ izlenmemiþtir. Benzer bir araþtýrma kilo deðiþimi için de yapýlmýþtýr. Wise ve ark. (2006) duloksetin ile yapýlan 10 tane faz II ve III araþtýrmasýnda dulok-setinin kilo deðiþimi üzerine etkilerini deðer-lendirmiþtir. Bu araþtýrmalarýn bir bölümü 8-9 hafta gibi akut tedavi çalýþmalarý, bir bölümü de daha uzun süreli araþtýrmalardýr. Akut çalýþmalarda plasebo grubunda ortalama 0.2 kg kilo alýmý olmuþken, duloksetin grubun da ise bu dönemde 0.5 kg kilo kaybý olmuþtur. Duloksetin dozu ile kilo deðiþimi arasýnda ise bir baðlantý bulunmamýþtýr. Daha uzun süreli çalýþmalarda kilo deðiþimi 40 mg/gün dozundaki duloksetin grubunda plasebo-dan önemli bir farklýlýk göstermemiþtir. 2x60 mg/gün dozunda ise kilo alýmý plaseboya göre önemli ölçüde daha yüksek olmuþtur. 52 haftalýk çalýþma süresinde duloksetin ile bu sürenin sonun-da alýnan kilo 1.1 kg kasonun-dar olmuþtur. Bu gözlemler-den duloksetin ile kilo alýmýnýn SRRI'lara göre daha az bir sorun olduðunu söyleyebiliriz.

Genel olarak kullanýmda bulunan antidepresan-larýn etkinlikleri konusunda bir kuþku bulunma-makla birlikte uzun süreli etkinlik ve yinelemelerin önlenmesi konusundaki etkinlikleri konusunda ciddi tartýþmalar bulunmaktadýr. Bazý antidepre-sanlarýn kýsa süreli tedavide etkinken uzun süreli

tedavide etkinliðini koruyamadýðý bilinmektedir. Perahia ve ark. (2006a) 12 haftalýk süre ile dulok-setin ile tedavi edilen ve bu yöntemden yararlanan bir grup hastayý bu sürenin ardýndan iki gruba ayýrarak bir gruba plasebo vermiþler ve diðer grubun ise duloksetini almaya devem etmesini saðlamýþlar ve yinelemeye kadar geçen süreyi ölçmüþlerdir. Araþtýrmada yinelemeye kadar geçen süre duloksetin grubunda belirgin olarak daha uzun bulunmuþtur. Ýlaç grubunda hastalarýn genel olarak daha iyi olduðu yaþam niteliklerinin daha iyi olduðu da gözlenmiþtir. Yineleme oranlarý plase-boya göre önemli ölçüde düþüktür. Yineleme için belirleyici etkenler de araþtýrýlmýþtýr. Aðrý belirtileri ve depresif belirtilerin þiddetinin yinelemeler için belirleyici olduðu görülmüþtür (Fava ve ark. 2009). Diðer antidepresanlardan duloksetine geçiþ sorun olabilir mi? Perahia ve ark. DSM IV'e (2008b) göre major depresif bozukluk tanýsý olan, Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeði'ne göre 15 puan üzerinde olan ve klinik genel izlenim ölçeði puaný 3 ve üzerinde olan bri grup hastayý 6 hafta süre ile SSRI grubu ilaçlarla tedavi etmiþler ve ardýnda bir grup hastada ani olarak SSRI kesilerek, ikinci grup-ta ise 2 hafgrup-tada SSRI azalgrup-tarak duloksetine geçilmiþtir. Azaltarak kesilen gruba ayný anda bu arada duloksetin verilmiþtir. Ýki grupta da depresy-on belirtilerinde önemli ölçüdede düzelme saðlan-mýþtýr. Düzelme ani veya yavaþ olarak kesme ile baðlantýlý bulunmamýþtýr (Perahia ve ark. 2008b). Depresyonun yaþlýlarda sýk izlenen bir hastalýk olduðu, var olan fiziksel hastalýðýn seyrini olumsuz yönde etkilediði, tedavi ve bakým hizmetlerini ve maliyetlerini arttýrdýðý bilinmektedir. Duloksetin yaþlýlarda da denenmiþtir. Raskin ve ark. 65 yaþ üstündeki hastalarda duloksetinin etkinlik ve tolerabilite sorunlarýný araþtýrmak için 311 olguyu iki gruba ayýrarak plasebo kontrollü olarak dulok-setinin etkinlik, güvenirlik ve tolerabilite sorun-larýný karþýlaþtýrmýþlardýr. Ýlacý býrakma oraný duloksetin grubunda %9,7 iken plasebo grubunda ise %8.7 olmuþtur. Aradaki fark istatistiksel açýdan ise önemsiz bulunmuþtur. Duloksetin grubunda plaseboya göre önemli ölçüde sýk izlenen yan etki-ler ise aðýz kuruluðu, bulantý ve ishal olmuþtur. Ýsti-rahat halinde ve ayaktaki kan basýncý ve nabýz hýzýndaki deðiþiklikleri QT aralýðýna göre düzeltildiðinde aradaki fark önemsiz bulunmuþtur.

Sistolik kan basýncýnda ortostatik olarak önemsiz sayýlabilecek ölçüde bir deðiþiklik olmuþtur. Kan basýncý deðiþiklikleri ve ortostatik kan basýncý deðiþiklikleri plasebodan uzun sürede önemli ölçüde farklýlýk göstermemiþtir. Duloksetin grubunda kilo kaybý ve karaciðer enzimlerinden alkalaen fosfatazda hafif bir yükselme olmuþtur. Bu yükselme klinik açýdan önemsiz olduðu yazarlarca belirtilmiþtir. (Raskin ve ark. 2008).

Uzun süreli tedavilerde tüm antidepresanlarda cin-sel iþlev bozukluðu ciddi sorun oluþturmaktadýr. Duloksetin bu açýdan essitalopram ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Bir çalýþmada 173 tanesi kadýn olan toplam 273 hastada 60 mg/gün dozunda dulok-setin, 186 tanesi kadýn olan ve essitalopram kul-lanan toplam 274 hasta ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Bu araþtýrmada 87 tanesi kadýn olan toplam 137 hastalýk bir plasebo alan grup da oluþturulmuþtur. Toplam 8 ay süreli olan bu çalýþmanýn ilk 8 haf-tasýndan sonra doz ayarlamasýna izin verilmiþtir. Cinsel iþlevler özel bir ölçekle deðerlendirilmiþtir. Araþtýrmada tedavinin 4 ve 8. haftalarýnda cinsel iþlev bozukluðu essitalopram grubunda plasebo grubuna göre belirgin olarak fazla bulunmuþtur. Esitalopram grubunda duloksetine göre cinsel iþlev bozukluðu 4. haftada daha fazla olarak gözlen-miþtir. 8. haftada tedaviye baðlý cinsel iþlev bozuk-luðu dulosetin grubunda %33.3 iken essitalopram ile %48.7, plasebo grubunda ise %16.7 de plasebo grubunda bulunmuþtur. 12. haftada iki aktif ilaç arasýnda önemli bir fark gözlenmemiþtir. 8. ayda duloksetine baðlý cinsel iþlev bozukluðu oraný %33.3 iken essitalopram grubunda %43.6 olmuþ-tur. Bu oran plasebo grubunda ise %25 kadar olmuþtur. Cinsel iþlev bozukluðuna baðlý olarak ilacýn býrakýlmasý ise iki ilaç grubunda benzer oran-da bulunmuþtur (Clayton ve ark. 2007).

Duloksetinle major depresyon tedavisinde tolerans sorunlarý 8 plasebo kontrollu çalýþmanýn toplu sonuçlarý bir metaanalitik çalýþmada karþýlaþtýrl-mýþtýr. Plasebodan ayrýlan ve hastalarýn %5 ve daha fazlasýnda görülen yan etkiler bulantý (%19.9), aðýz kuruluðu %9.9, baþ dönmesi %8.9, yorgunluk %8.3, uyuþukluk %7.1, terlemede artma %6.1 ve iþtahsýzlýk %5.9 oranýnda verilmektedir. Yan etki-lere baðlý tedaviyi býrakma olasýlýðý ise depresyon olgularýnda %9.7 iken plasebo grubunda %4.2 olmuþtur. Duloksetin ile erkeklerde cinsel iþlev

sorunlarýnýn kadýnlara göre daha fazla olduðu konusunda da gözlemler vardýr (Wernicke ve ark. 2005).

Yaygýn anksiyete bozukluðunda kullanýmý

Yaygýn anksiyete bozukluðunun yaþam boyu yaygýnlýðý %5.7 kadardýr (Trivedi ve ark. 2008). Kronik seyirli olduðu ortalama süresinin 6-10 yýl kadar olduðu bilinmektedir. SSRI ve SNRI grubu ilaçlar tüm dünyada yaygýn anksiyete bozukluðunda geniþ biçimde kullanýlmaktadýr. Tedavide önemli ilerlemeler saðlanmýþ olmakla birlikte kalýcý remisyon saðlamanýn henüz uzaðýndayýz. Yeni ilaç arayýþlarý depresyona benzer biçinde yaygýn anksiyete bozukluðunda da sürmektedir. Anksiyete oluþumunda serotonin yanýnda NE de rol almak-tadýr. Bu özelliði ile anksiyete depresyona benzerlik göstermektedir. Duloksetin depresyona eþlik eden anksiyete belirtileri üzerinde yüksek oranda etkin olduðu bilinmektedir. Bu gözlemlerden yola çýkarak duloksetin yaygýn anksiyete bozukluðunda da çok sayýda araþtýrmada denenmiþtir. Önerilen ortalama dozu 60 mg/gün'dür.

Pollack ve ark. (2008b) duloksetin ile yapýlan plase-bo kontrollu çok merkezli çalýþmalarýn toplu sonuçlarýný metaanalitik bir çalýþmada deðer-lendirimiþlerdir. Araþtýrmada baþlangýç düzeyine göre Hamilton Anksiyete Ölçeði'ne göre (HAMA) %50 ve daha fazla düzelme yanýt olarak, 7 puan ve altý iyileþme olarak deðerlendirilmiþtir. CGI'ye göre ise 2 ve altý yanýt olarak deðerlendirilmiþtir. Araþtýrmada yeti kaybý da deðerlendirilmiþtir. Karþýlaþtýrmalarda tüm ölçeklerde duloksetin belir-gin olarak plasebodan üstün bulunmuþtýr. Duloksetinde etki 2. haftada baþlamaktadýr. 2. haf-tada duloksetin alan grupta olgularýn %79'unda %50 ve daha fazla HAMA puanýnda düþme olmuþ-tuýr. Duloksetinin yaygýn anksiyetede yaþam kalite-si üzerinde etkileri de incelenmiþtir. Pollack ve ark. (2008a) yaygýn anksiyete bozukluðunda yapýlan araþtýrmalarý toplayarak metaanalitik olarak deðer-lendirmiþlerdir. Duloksetin alan toplam 668 ve plasebo alan 495 olgunun sonuçlarý yaþam kalitesi açýsýndan deðerlendirilmiþtir. Duloksetin plasebo-dan belirgin olarak üstün bulunmaktadýr.

Yaygýn anksiyete bozukluðunda uzun süreli kul-lanýmda yinelemelerin önlenmesinde de

denen-miþtir. DSM-IV taný ölçütlerine göre yaygýn anksiyete bozukluðu tanýsý alan, ortalama yaþý 43.3 olan toplam 887 hastada duloksetin 60-120 mg/gün dozunda 26 hafta süre ile kullanýlmýþtýr. Yinelemelerin önlenmesinde belirgin olarak etkin olduðu ileri sürülmektedir (Davidson ve ark. 2008). Yaygýn anksiyete bozukluðunda yan etkilere baðlý ilacýn býrakýlmasý ilaç grubunda %16 iken plasebo grubunda %4 kadar verilmektedir. Ýlacýn býrakýl-masýna neden olan yan etkiler arasýnda bulantý, kusma ve baþ dönmesidir. Bu yan etkiler ilaç grubunda sýra ile %3.7, 1.4, 1.2; plasebo grubunda ayný oranlar %0.2, 0, 0 olarak verilmektedir.

Diabetik nöropatide kullanýmý

Diabetik periferik nöropatide de etkindir. Günde 60 mg dozunda önerilmektedir. Araþtýrmalarda denenen dozlar 20-120 mg/gün arasý dozlardýr. Ancak yüksek dozlarda tolerans sorunlarý artmak-ta, ek bir terapötik yarar saðlamamaktadýr. Aðrý belirtisinde serotonerjik yollardan çok noradrener-jik düzeneklerin daha önemli olduðu kabul edilmektedir. Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda dual et-kili antidepresanlar SSRI'lardan belirgin olarak üstün bulunmaktadýr. Bu gözlem duloksetin için de geçerlidir. Diyabetik nöropatide duloksetinin kan þekeri kontrolunu bozduðuna ait bir gözlem bulun-mamaktadýr.

Diabetik nöropatide yan etkilere baðlý ilacýn býrakýlmasý ilaç grubunda %14 iken plasebo grubunda %7 kadar verilmektedir. Ýlacýn býrakýl-masýna neden olan yan etkiler arasýnda bulantý, baþ dönmesi, uyuþukluk, ve yorgunluk sayýlmaktadýr. Bu yan etkiler ilaç grubunda sýra ile %3.5, 1.6, 1.6, 1.1; plasebo grubunda ayný opranlar %0.4, 0.4, 0, 0 olarak verilmektedir.

Fibromiyaljide kullanýmý

Fibromyaljinin genel toplumdaki oraný %2 kadar-dýr. Romatoloji kliniklerinde 3. sýklýkta konan tanýdýr. Önemli üretim kaybýna yol açan hastalýklar arasýndadýr. Klinik tabloda yaygýn aðrý, adele duyarlýlýðý, çok sayýda duyarlý nokta, aðrý duyarlýlýðýnda deðiþme, yorgunluk, istenç azlýðý, uyku sorunlarý ve depresif duygudurum sýk olarak bulunmaktadýr. Eþ zamanlý izlenen psikiyatrik tablolar bu hastalýðýn anksiyete bozukluklarý ve

duygudurum bozukluklarý ile baðlantýlý olduðunu düþündürmektedir. Tedavide antidepresanlar kul-lanýlmakla birlikte patogenezi henüz anlaþýlabilmiþ deðildir. Etiyolojisinde depresyona benzer biçimde serotonerjik ve noradrenerjik disfonksiyonun ola-bileceði düþünülmektedir. Venlafaksin ve mil-nasipranýn fibromyaljide etkin olduðu bilinmekte-dir. Duloksetin de karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda fibromyaljide denenmiþtir. Etkinliði konusunda görüþ birliði vardýr. Terapotik etkinin kadýnlarda daha belirgin olduðu konusunda gözlemler vardýr. Araþtýrmalarda 60-120 mg/gün dozunda kul-lanýlmýþtýr (Pae ve ark. 2008).

Russel ve ark. (2008) duloksetini depresyonu olan ve olmayan fibromyalji hastalarýnda aðrý þiddeti üzerindeki etkisini çok merkezli, rastgele hasta seçimli, plasebo kontrollu bir araþtýrmada 6 ay süre ile kullanmýþlardýr. Duloksetin 20, 60 ve 120 mg/gün dozlarýnda kullanýlmýþtýr. Duloksetinin belirgin olarak etkili olduðu görülmüþtür. Önemli olarak duloksetinin etkinliði olgularda fibromiyalji yanýnda depresyonun olup olmamasýndan etkilen-memiþtir. Ýlaç gruplarýnýn vital bulgularýnda ve labaratuvar parametrelerinde klink açýdan kayda deðer bir deðiþiklik bulunmamýþtýr. Etkin doz ise 60 ve 120 mg/gün dozlarý olmuþtur.

Stres üriner inkontinansýnda kullanýmý

Duloksetin hayvan modellerinde rabdosfinkter aktivitesini, kese kapasitesini ve direncini arttýr-maktadýr. Bunu motor ve duyusal aferent modü-lasyon yolu ile yaptýðý düþünülmektedir. Son yýllar-da yapýlan hayvan çalýþmalarý serotonin ve NE'in idrar yapma iþlevini hem santral hem de omurilik düzeyinde kontrol ettiði konusunda gözlemler yayýnlanmýþtýr. Serotonin agonistlerinin parasem-patik aktiviteyi baskýladýðý ve semparasem-patik ve somatik aktiviteyi arttýrdýðý gösterilmiþtir (Moore 2004, Chapple 2006).

Duloksetin özellikle kadýnlardaki stres üriner inkontinasýnda da etkin bulunmaktadýr.

Metaanalitik karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda plasebo-dan farklýlýk gösteren yan etkileri arasýnda bulantý, aðýz kruruluðu, yorgunluk, insomnia, kabýzlýk, baþ aðrýsý, baþ dönmesi, uyuþukluk, ishal yer almak-tadýr. Yan etkilere baðlý ilacý býrakma oraný da duloksetin grubunda % 20.5 iken plasebo grubunda

%3.9 olarak verilmektedir (Wernicke ve ark. 2005, Hurley ve ark. 2006).

Erkeklerde de radikal prostatektomi ve sistektomi sonrasý geliþen stres üriner inkontinansta denen-miþtir. Schlenker ve ark. (2006) 15 tanesi radikal prostatektomi, 5 tanesi de sistektomi uygulanmýþ 20 hastada duloksetini denemiþlerdir. Araþtýrmada 7 olguda inkontinans tamamen kontrol altýna alýn-mýþtýr. Diðerlerinde ise inkontinans önemli ölçüde azalmýþtýr. Hastalarda yorgunluk ve aðýz kuruluðu dýþýnda kayda deðer bir tolerans sorunu da izlen-memiþtir.

Mariappan ve ark. (2007) literatürü tarayarak rast-gele hasta seçimli ve kontrollü 9 çalýþmanýn toplu sonuçlarýný incelemiþlerdir. Hastalarda ortalama tedavi süresi 3-36 haftadýr. Ýlaç grubunda stres inkontinansýnýn önemli ölçüde düzeldiði, yaþam niteliðinin buna baðlý olarak ilaç grubunda önemli ölçüde düzeldiði izlenmiþtir.

Diðer kullaným alanlarý

Narkolepsi ve kataplekside de de etkin olduðu konusunda gözlemler vardýr (Izzi ve ark. 2009). Dirençli hipokondriazisin duloksetin tedavisine yanýt verebildiði konusunda olgu sunumu vardýr. Politi ve Emanuele (2007) birçok SSRI'ya yanýt ver-mediði halde duloksetine yanýt veren bir hipokond-riazis olgusu yayýnlamýþtýr.

Çocuklarda kullaným güvenliði henüz kanýtlan-mamýþ olmakla birlikte çocuklarda kullanýmý ile ilgili olgu sunumlarý vardýr. Desarkar ve ark. (2006) depresyon ve disosiyatif belirtiler gösteren 10 yaþýn-da bir kýz çocuðunu duloksetin ile baþarýlý bir biçimde tedavi etmiþlerdir.

Yazýþma adresi: Dr. Nevzat Yüksel, Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara, nyuksel@gazi.edu.tr

KAYNAKLAR Acharya N, Rosen AS, Polzer JP ve ark. (2006) Duloxetine.

Meta-analyses of suicidal behaviors and ideation in clinical trials for major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol, 26(6): 587-594.

Brannan SK, Mallinckrodt CH, Detke MJ ve ark. (2005) Onset of action for duloxetine 60 mg once daily: double-blind, place-bo-controlled studies. J Psychiatr Res, 39:161-72.

Bymaster FB, Lee TC, Knadler MP ve ark. (2005) The dual transporter inhibitor duloxetine: A rewiew of its preclinical pharmacology, paharmacokinetic profile, and clinical results in depression. Current Pharmaceutical Design, 11:1475-1493. Chapple CR (2006) Duloxetine for male stress incontinence. Eur Urol, 49:958-960.

Clayton A, Kornstein S, Prakash A ve ark. (2007) Changes in sexual functioning associated with duloxetine, escitalopram, and placebo in the treatment of patients with major depressive dis-order. J Sex Med, 4:917-929.

Cymbalta duloxetine HCl (2008) Ürün monografý, Lilly. Davidson JRT, Wittchen H, Llorca P ve ark. (2008) Duloxetine treatment for relapse prevention in adults with generalized anx-iety disorder: A double-blind placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol, 18:673-681.

Desarkar P, Das A, Sinha VK (2006) Duloxetine for childhood depression with pain and dissociative symptoms. Eur Child Adolesc Psychiatry, 15(8):496-499.

Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ ve ark. (2002a) Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized dou-ble-blind placebo controlled trial. J Clin Psychiatry, 63:308-315.

Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ ve ark. (2002b) Duloxetine, 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatry Res, 36: 383-90.

Fava M, Wiltse C, Walker D ve ark. (2009) Predictors of relapse in a study of duloxetine treatment in patients with major depres-sive disorder. J Affect Dis, 113: 263-271.

Hirschfeld RMA, Mallinckrodt C, Lee TC ve ark. (2005) Time course of depression-symptom improvement during treatment with duloxetine. Depress Anxiety, 21: 170-177.

Hudson JI, Perahia DG, Gilaberte I ve ark. (2007) Clinical evi-dence for serotonin and norepinephrine reuptake inhibiton of duloxetine. BMC Psychiatry, 7:43.

Hurley DJ, Turner CL, Yalcin I ve ark. (2006) Duloxetine for the treatment of stress urinary incontinence in women: An integrat-ed analysis of safety. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 125: 120-128.

Izzi F, Placidi F, Marciani Mg ve ark. (2009) Effective treatment of narcolepsy-cataplexy with duloxetine: A report of three cases. Sleep Medicine, 10:153-155.

Mallinckrodt CH, Prakash A, Houston JP ve ark. (2007) Differential antidepressant symptom efficacy: Placebo con-trolled comparisons of duloxetine and SSRIs (fluoxetine, parox-etine, escitalopram). Neuropsychology, 56: 73-85.

Mariappan P, Alhasso A, Ballantyne Z ve ark. (2007) Duloxetine, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) for the treatment of stress urinary incontinence: A sys-tematic review. Eur Urol, 51: 67-74.

urinary incontinence. Int J Gynecol Obstet, 86(Suppl 1):53-62. Pae C, Marks DC, Han C ve ark. (2008) Letter to editor: Duloxetine: An emerging evidence for fibromyalgia. Biomed Pharmacother, 63:69-71.

Perahia DG, Gilaberte I, Wang F ve ark. (2006a) Duloxetine in the prevention of relapse of major depressive disorder. Br J Psychiatry, 188: 346-353.

Perahia DGS, Pritchett YL, Kajdasz DK ve ark. (2008a) A ran-domized, double-blind comparison of duloxetine and venlafax-ine in the treatment of patients with major depressive disorder. J Psychiatr Res, 42: 22-34.

Perahia DGS, Quail D, Desaiah D ve ark. (2008b) Switching to duloxetine from selective serotonin reuptake inhibitor antide-pressants: A multicenter trial comparing 2 switching techniques. J Clin Psychiatry, 69: 95-105.

Perahia DGS, Wang F, Mallinckrodt CH ve ark. (2006b) Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a placebo- and paroxetine-controlled trial. Eur Psych, 21: 367-378. Politi P, Emanuele E (2007) Successful treatment of refractory hypochondriasis with Duloxetine. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 31: 1145-1146.

Pollack MH, Endicott J, Liebowitz M ve ark. (2008b) Examining quality of life in patients with generalized anxiety dis-order: Clinical relevance and response to duloxetine treatment. J Psychiatr Res, 42: 1042-1049.

Pollack MH, Kornstein SG, Spann ME and et all. (2008a): Early improvement during duloxetine treatment of generalized anxi-ety disorder predicts response and remission at endpoint. J Psychiatr Res, 42: 1176-1184.

Pritchett YL, Marciniak MD, Corey-Lisle PK ve ark. (2007) Use of effect size to determine optimal dose of duloxetine in major depressive disorder. J Psychiatr Res, 41: 311-318.

Raskin J, Wiltse CG, Dinkel JJ ve ark. (2008) safety and tolera-bility of duloxetine at 60 mg once daily in elderly patients with major depressive disorder. J Clin Pharmacol, 28(1): 32-38.

Russell IJ, Mease PJ, Smith TR ve ark. (2008) Efficacy and safe-ty of duloxetine for treatment of fibromyalgia in patients with or without major depressive disorder: Results from a 6-month, ran-domized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose trial. Pain, 136: 432-444.

Schlenker B, Gratzke C, Reich O ve ark. (2006) Preliminary results on the off-label use of duloxetine for the treatment of stress incontinence after radical prostatectomy or cystectomy. Eur Urology, 49: 1075-1078.

Shelton RC, Andorn AC, Mallinckrodt CH ve ark. (2007b) Evidence for the efficacy of duloxetine in treating mild, moder-ate, and severe depression. Int Clin Psychopharmacol, 22: 348-355.

Shelton RC, Prakash A, Mallinckrodt CH ve ark. (2007a) Patterns of depressive symptom response in duloxetine- treated outpatients with mild, moderate or more severe depression. Int J Clin Pract, 61(8): 1337-1348.

Stewart DE, Wohlreich MM, Mallinckrodt CH ve ark. (2006) Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: Comparisons of safety and tolerability in male and female patients. J Affect Dis, 94: 183-189.

Thase ME, Pritchett YL, Ossanna MJ ve ark. (2007) Efficacy of duloxetine and selective serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychopharmacol, 27(6): 672-676.

Trivedi MH, Desaiah D, Ossanna MJ ve ark. (2008) Clinical evi-dence for serotonin and norepinephrine reuptake inhibition of duloxetine. Int Clin Psychopharmacol, 23: 161-169.

Wernicke JF, gahimer J, Yalçýn Ý ve ark. (2005) Safety and adverse event profile of duloxetine. Expert Opin Drug Safety, 4(6): 987-993.

Wise TN, Perahia DGS, Pangallo BA ve ark. (2006) Effects of antidepressant duloxetine on body weight: Analyses of 10 clini-cal studies. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 8: 269-278. Yüksel N (2007) Antidepresan Ýlaçlar. "Psikofarmakoloji" içinde. MN Medikal & Nobel Týp Yayýnevi.