Yerleşmiş Osteoporozun Tedavis

Bu hastalığa günümüzde maliyet etkinliği açısından tek uygun yaklaşımın primer korunma olmasına rağmen pek çok hasta ancak kırık ortaya çıktıktan sonra teşhis edilen yerleşmiş osteoporoz ile karşımıza çıkar.

Osteoporoza yönelik tedavi stratejileri patofizyolojik süreçteki bozukluğun daha iyi anlaşılması ve farmasötik ajanların geliştirilmesi sonucu geliştirilmiştir. Tedavinin amacı kırığı olmayanlarda kemik kaybının ilerlemesini durdurup fraktür riskini azaltmaktır; kırık geçirenlerde ise kırığa bağlı ağrı ve sakatlığı azaltmak, kemik kaybının ilerlemesini önlemek ve gelecekte kırık oluşma riskini azaltmaktır.

Osteoporoz tedavisi T-skoru –1,5’ten düşük olan ve risk faktörleri veya geçirilmiş kırığı olanlara; risk faktörü olmaksızın T-skoru –2.5 veya daha düşük olanlara ve sekonder osteoporoz teşhisi olanlara verilir.

İdeal terapötik ajanlar şu özelliklere sahip olmalıdır: • İyi tolere edilmeli.

• Oral biyoyararlanımı olmalı. • Kemik kitlesini arttırmalı.

• Normal kemik yapısını restore etmeli. • Kırıkları azaltmalı.

Osteoporoz tedavisinin amacı kemik yıkımını azaltmak ve yapımını arttırmaktır. Osteoporoz tedavisinde kullanılan ilaçlar kabaca şu şekilde sınıflandırılabilir: kemik yıkımını azaltan ilaçlar ve kemik yapımını arttıran ilaçlar. Antirezorptif ajanlar estrojen (tek veya progesteronla birlikte), bifosfonatlar, kalsiyum, kalsitonindir. Yapımı arttıran ilaçlar: fluoride ve PTH’dır. Vitamin D ve analogları, anabolik steroidler ve ipriflavon’un etki mekanizmaları ise bilinmemektedir.

Estrojen eksikliği osteoporoz ve artmış kırık riski ile ilişkili bulunmuştur. Bu durumlarda ovarian hormon takviyesi uygundur. Bu amaçla oral, transdermal veya subkutan olarak tüm estrojenler kullanılabilir. Estrojen bir antirezorptif ajandır ve kemik yıkımını kemik remodeling aktivasyonunun sıklığını azaltarak inhibe eder. Remodeling veya kemik döngüsünün artmış olduğu durumlarda en etkilidir (75). Estrojen kemik yıkımını inhibe ettiği için HRT osteoporoz tedavisinin ana ögesidir. Estrojen-bağımlı tümör veya tromboembolik hastalık gibi kontrendikasyon yoksa osteoporozun önlenme ve tedavisinde ilk seçenektir. HRT ile kemik kitlesi yılda % 1-% 3 arasında artış gösterir. Ancak estrojen tedavisi kesilirse ortaya hızlı kemik kaybı çıkar (76). Progesteronlar da kemik kaybını efektif olarak azaltabilir. Siklik HRT programları günde 0,625 mg konjuge estrojen ile ayda 12 gün alınan günlük 5 veya 10 mg medroksiprogesteron içerir. Yerleşmiş osteoporozda estrojenlerin progesteronla birlikte veya tek olarak kullanıldığında vertebra, önkol ve toplam iskeletal kemik kitlesini arttırdıkları gösterilmiştir (77, 78, 79). HRT’nin kemik kaybını önleme ve fraktür riskini yaklaşık % 50 oranında azaltma gibi etkileri yanı sıra (80) koroner arter hastalığı riskini ve menopozal semptomları azaltma gibi avantajları vardır.

SERM (Selektif Estrojen Reseptör Modülatörleri) olarak adlandırılan bir sınıf ilaç iskelet ve kardiyovasküler sistem üzerine gösterdikleri estrojen benzeri etkileri ve meme ve

rahim dokusu üzerindeki antiestrojenik etkileri nedeniyle kullanılmaktadır. Tamoksifen ilk kullanılan SERM’dir. İki yıllık kullanımın omurganın kemik yoğunluğunda artış ile sonuçlandığı, beş yılda ise kalça kırığı riskini % 45, vertebra kırığı riskini % 29 azalttığı gösterilmiştir (81, 82). Bir başka SERM olan raloksifenin ise iki yıllık kullanımı KMD’de % 2-2.4 oranında artış, fraktür riskinde azalma ile sonuçlanmıştır (83).

Bifosfonatlar kemik yıkımın potent inhibitörleridir. Yapısal olarak pirofosfatın sistemik analoglarıdır. Pirofosfat kemikte hidroksiapatit tarafından adsorbe edilen ve mineralizasyonunu ihibe eden endojen bir maddedir. Bifosfonatların mineralizasyon üzerindeki etkileri yan zincirine bağlıdır ve ikinci ve üçüncü jenerasyonlarda ya çok minimaldir veya gözlenmemektedir. Etidronat klinik olarak ilk kullanılan bifosfonattır (75). Siklik intermitan etidronatın spinal KMD’yi iki yılda % 5 oranında arttırdığı ve vertebral fraktür riskini % 50 azalttığı gösterilmiştir (25, 26). Devamlı üç yıllık alendronat kullanımı ile KMD’de % 2.2-8.8 artış, vertebral fraktür riskinde % 48 azalma saptanmıştır. Bifosfonatlar şu anda pek çok ülkede postmenopozal ve steroidle ilişkili osteoporozun profilaksi ve tedavisi için de kullanılmaktadır. Bifosfonat grubunda pek çok çeşitli maddeler vardır ancak deneyimler en çok alendronat, etidronat ve pamidronat konusunda mevcuttur (18). Bifosfonatlar tercihen trabeküler kemik gibi yüksek döngü oranı olan kemiklere bağlanırlar. Yıkımı azaltarak yeni remodeling birim sayısını ve yıkım yerlerinin derinliğini azaltırlar. Bu süreç azalmış kemik gücünün nedeni olan trabeküler perforasyonların sayısında azalmaya neden olur (84, 85). Bifosfonatların kemik yıkımını inhibe etmedeki etki mekanizmaları osteoklastlar üzerine direk ve indirek etkilerle olur. Direk etkiyle osteoklast aktivitesini inhibe ederler ve sayısını azaltırlar (86). Kemik remodeling yerlerinde daha az sayıda osteoklast toplanır ve osteoklast prekürsörlerinin diferansiasyonu bozulur. Osteoklast survivi bifosfonat ihtiva eden kemikle temas edince imha yoluyla veya apoptoz ile azalabilir (85). Oral rizedonat ve intravenoz ibandronat gibi daha yeni jenerasyon bifosfonatların da osteoporoz tedavisinde etkisi araştırılmaktadır. Rizedronat kullanımının düşük kemik kitlesine sahip postmenopozal kadınlarda kemik yoğunluğunu arttırdığı gösterilmiştir ve postmenopozal osteoporoz ile steroide bağlı osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için uygun görülmüştür (87).

Kalsiyum normal iskelet yapısının gelişimi ve korunması için uygun miktarda alınmalıdır. Kalsiyumun kemik yapısını stabilize ettiği gösterilmektedir (35). Kalsiyum takviyesinin yaşla ilişkili kemik kaybını % 50 oranında azalttığı görülmektedir (88, 89).

Normal kemik mineralizasyonu için D vitaminin fizyolojik dozlarda mevcudiyeti gereklidir. Vitamin D gastrointestinal sistemden kalsiyum emilimini arttırır ve böylece

PTH aracılığıyla ortaya çıkan kemik yıkımını inhibe eder. Vitamin D takviyesi intestinal kalsiyum emilimini arttırır ve negatif kalsiyum dengesini azaltır. Bu nedenle vitamin D osteoporozun erken tedavisinde kullanılır. Vitamin D ve analoglarının hafif veya orta hastalığı olan kadınlarda fraktür oranını azalttığı gösterilmiştir. Her ne kadar 200 IU vitamin D omurgada kemik kaybını önlese de, kış ve bahar mevsimlerinde daha yüksek doz (700 IU) kullanılması uygundur. Yetersiz kalsiyum ve 25OHvitamin D seviyeleri hastalarda sıktır ve antirezorptif tedaviye başlanmadan önce bu hastalar saptanıp tedavi edilmelidir.

Kalsitonin 32 aminoasitten oluşan bir endojen peptittir. Osteoklastlar aracılığıyla gerçekleşen kemik yıkımının potent inhibitörüdür. Kemik kaybı hızını azaltır. Aynı zamanda kalsitonin preosteoklastların diferansiasyonunu engeller ve matür osteoklastların sayı ve yaşam süresini azaltır. Pek çok çalışmada özellikle axiyel lokalizasyonda kalsitoninin kemik kitlesi üzerine pozitif etkisi gösterilmiştir. Yüksek kemik döngüsü olanlarda cevap daha iyidir (90). Kalsitoninin kalça kırığı, spinal kırık ve periferal fraktür açısından da koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir (73, 91). Nazal sprey kalsitoninin günlük 200 IU dozunda spinal kemik yoğunluğunu % 2-3 arttırdığı, vertebral fraktür riskini % 36 oranında azalttığı gösterilmiştir (92, 93).

Paratiroid hormon (PTH) osteoporoz için anabolik ajanıdır. Yüksek konsantrasyonlarda yıkımı stimüle ederken aralıklı olarak düşük dozlarda verildiğinde kemik yapımını stimüle eder. PTH ile tedavi sonrası trabeküler kemik kitlesinde artış saptanmıştır (94, 95). 12 aylık parenteral PTH tedavisinin lateral spinal kemik yoğunluğunda artış ile, diğer bölgelerde ise kemik kaybının önlenmesiyle sonuçlanmıştır (96). Başka bir çalışmada PTH kullanımı HRT alan postmenopozal kadınlarda kemik yoğunluğunu arttırdığı ve vertebral fraktürleri azalttığı gösterilmiştir (97). Kombine estrojen ve PTH tedavisi gelecekte osteoporozun tedavisi için umut vaat etmektedir.

Fluorid kemiğin büyümesinin stimülatörüdür. Fluorid bileşikleri osteoblast prekürsörlerine mitojenik etki göstererek osteoblast hücre poplulasyonunu arttırır ve böylece kemik yapımını arttırırlar. Fluorid tedavisiyle spinal kemik kitlesinde yaklaşık yılda % 8 artış saptanmıştır ki bu estrojen, kalsiyum veya bifosfonatlarla elde edilenin iki katıdır (75). Fluorid tedavisinin vertebral fraktür oluşumunu engellediği gösterilmiştir (98). Aynı zamanda fluorid tedavisinin kalça fraktürü riskini arttırabileceği de gösterilmiştir. Anabolik steroidler kemik döngüsünü azaltarak KMD’ye koruyucu etki gösterirler. Bu etki kas kitlesinde artış ve yağ dokusunda azalmadır. Anabolik steroidlerin uzun süreli kullanımı virilizasyon gibi yan etkileri nedeniyle kısıtlıdır. Osteoporoz ve hipogonadizmi

olan erkeklerde testosteron replasman tedavisi faydalı olabilir. İntramüsküler testosteron cypionat veya enantat veya transdermal testosteron kullanılabilir.

İpriflavon flavonoidlerden izoflavon sınıfına aittir. Zayıf estrojenik özellikleri vardır. Çalışmalarda önkol kemik kitlesini arttırdığı, spinal kemik kaybını önlediği gösterilmiştir.

Kemik hücreleri osteoblast proliferasyonunu arttıran pek çok büyüme faktörü sentezlemektedir. Bunların bir kısmı (IGF-1 ve -2, TGF-β) potansiyel tedavi ajanı olarak mevcuttur.

Stronzium tuzları ve silikon deriveleri gibi başka bileşikler ise araştırılmaktadır. Özetle, yerleşmiş osteoporozu olan her hastaya, kırığı olsun olmasın, kalsiyum takviyesi yapılmalıdır (1000-1500 mg/gün). Osteoporoz tedavisine başlamadan kemik kitlesi ölçülmeli ve tedavinin 6. ayında tekrar edilmelidir. Azalma % 2 veya daha fazla ise ilaçta veya dozunda değişiklik yapılmalıdır. Tedavi tolere edildiği sürece ve kemik kitlesinde ilerleyici azalma olmadığı sürece ilacın kesilmesi endike değildir. Hasta aynı zamanda düzenli aktif egzersiz programına alınmalıdır (75).