Renal Transplant Alıcılarında Kemiğin Histolojik Özellikler

Böbrek transplantasyonu geçiren hastaların çoğunda halihazırda renal osteodistrofinin en azından bazı bulguları vardır. Bunlar hiperparatiroidizm (osteitis fibroza ile veya olmaksızın), osteomalazi, osteskleroz ve adinamik veya aplastik kemik hastalığı olabilir. Bazı hastalarda bu durumların bir taneden fazlası mevcut olabilir. Ayrıca son dönem böbrek hastalığı olan hastalar genelde hipogonadaldır ve çoğu kemik ve mineral metabolizmasını etkileyebilen ilaçlara maruz kalmışlardır- glukokortikoidler, siklosporin A veya loop diuretikleri gibi. Her ne kadar renal transplantasyon genellikle hiperparatiroidizmin, aluminyum ile ilişkili kemik hastalığının ve amiloidozun dereceli düzelmesi ile ilişkili olsa da (159), immünsupresif tedavi iskelete ek zarar vermektedir.

Son 10 yılda post-transplant kemik kaybının altında yatan kemik değişikliklerine karşı ilgi artmıştır. Bunun nedeni ilişkili morbiditede ve fraktür riskinde artışın yanı sıra etkili önleme ve kontrol stratejilerinin geliştirilmesi için histopatoloji ve patojenik mekanizmaların daha iyi anlaşılmasının esas olmasıdır.

Bu hastalarda kemik ve mineral homeostazındaki değişiklikler önceden var olan renal osteodistrofinin belirtisi veya posttransplant ortamın özelliği olan değişikliklerin sonucudur. Kemik döngüsü daha transplantasyondan önce pek çok hastada patolojik değişiklikler göstermektedir (18). KBY’nin kemik üzerine etkileri çok komplekstir. Histolojik olarak kemik amormalliğinin birkaç modeli aşikardır. Bazı hastalarda kalsitriol eksikliği ve fosfat birikmesi ile karakterize hiperparatiroid hastalık vardır ve kendini osteitis fibroza sistika olarak gösterir. Hastaların daha küçük bölümünde osteomalazi vardır. Sayısı giderek artan hastada “adinamik” lezyon görülmektedir ki bunlarda kemik yapım oranı azalmıştır ancak fibrosis veya mineralize olmamış osteoid yoktur. Pek çok hastada her iki durumun bulguları mevcuttur (miks osteodistrofi). Bu lezyonların hiçbiri PTH konsantrasyon seviyesi ile öngörülememektedir (270, 271).

Renal transplantasyondan sonra rapor edilen kemik anormallikleri biraz çelişkilidir. Pek çok çalışmada sekonder hiperparatiroidizmin sebat etmesi ile ilişkili olan yüksek kemik döngüsü (231, 272-275); normal kemik yapımı (276) veya düşük kemik döngüsünden (178, 277) söz edilmiştir. Monier-Faugere ve arkadaşları renal transplantasyondan sonra kemik döngüsünde azalmanın ve fokal ve jeneralize osteomalazinin tüm hastalarda görülmesinin muhtemel olduğunu düşünmüşlerdir. Osteomalazinin hastaların büyük kısmında normal kalsitriol seviyesinin varlığında da görüldüğü saptanmıştır. Bu vitamin D reseptörünün (VDR) anormal cevabı veya postreseptör defekti nedeniyle kemik hücrelerinin vitamin D’ye aşikar rezistansı ile açıklanabilir (271).

Posttransplant immünsupresif tedavi posttransplant kemik hastalığının gelişmesinde majör faktördür (250, 270). Siklosporinin muhtemel rolü tartışmalıdır. Siklosporin A’nın deneysel hayvan modellerinde yüksek döngülü kemik hastalığına neden olduğu gösterilmiştir. Ancak renal transplant alıcılarının kemik histolojik incelemelerinde osteoklast aracılı kemik yıkımında artış gösterilememiştir (250). Julian ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada transplantasyondan sonra görülen hızlı erken kemik kaybı ile birlikte ilk 6 ayda histolojik değişikliklerin glukokortikoidlerin toksik etkileri ile tutarlı olduğu gösterilmiştir (278). Renal transplantasyondan sonra daha ziyade düşük döngülü osteopeni

gelişir ki bu da glukokortikoiderin neden olduğu osteoblast aracılıklı kemik yapımı azalması ile uyumludur (178). Bazı araştırmacılara göre ise glukokortikoidler kemik hacim ve döngüsünün tek belirleyicisi görünmektedir ve artmış osteoblast apoptozunda rol oynamaları mümkündür (178, 271).

Julian ve arkadaşları çalışmalarında renal transplantasyondan 6 ay sonra hastalarda adinamik kemik hastalığı modeliyle uygun düşük kemik kitlesi, azalmış mineral çökme oranı ve gecikmiş mineralizasyon göstermişlerdir. Çalışmaya alınan hastaların çoğunda pretransplant kemik lezyonlarının şiddetli olmadığı, hafif sekonder hiperparatiroidizmden ibaret olduğu ve transplantasyondan sonraki erken dönemde gerekli olan yüksek glukokortikoid dozlarının düşük kemik döngüsünü açıkladığı ileri sürülmüştür (178). Erken posttransplant kemik kaybı kemik döngüsünde biyokimyasal bütünleşmenin gerçekleşmemesi, kemik yıkım belirteçlerinde artış, kemik yapım belirteçlerinde azalma ile ilişkili görülmüştür (218).

Transplantasyondan 1 yıl sonra kemik döngüsünün değişken ve belirgin heterojen olduğu gösterilmiştir (270). Normal böbrek fonksiyonları olan 3 yıldan fazla geç dönem renal transplant alıcıları ile gerçekleştirilen çalışmalarda farklı sonuçlar alınmıştır. Velasquez-Forero ve arkadaşları (277) ana değişikliklerin adinamik kemik hastalığı ile uyumlu olduğunu gösterirken, başka araştırmalarda devamlı kemik yıkımı varlığında azalmış kemik yapımı ve uzamış mineralizasyon zamanı gösterilmiştir (274, 278, 279). Spiechowicz ve arkadaşları renal transplantasyondan 4 yıl sonra hastalarada serum PTH, osteokalsin ve kolajen tip 1 çapraz bağlı C-telopeptid (CTx) seviyelerini yüksek bulunmuştur (411). Carlini ve arkadaşlarının normal böbrek fonksiyonu olan ortalama 7.5 yıllık renal transplant alıcılarında yaptıkları çalışmalar (279), hastaların çoğunda artmış kemik yıkımı ile karakterize miks lezyonların varlığı ile birlikte kemik yapım hızının düşük ve mineralizasyon zamanının uzamış olduğunu göstermişlerdir. Lezyonlar transplantasyondan sonra daha kısa süre geçmiş olan hastalarda daha şiddetliymiş ve zamanla düzelerek transplantasyondan 10 yıl sonra normal değerlere ulaşmaktaymış. Benzer bir çalışmada, Cueto-Manzano ve arkadaşları (270) hastaların çoğunda miks kemik hastalığı, daha az sıklıkla da adinamik kemik hastalığı ve sekonder hiperparatiroidizm tespit etmişlerdir. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada, Monier-Faugere ve arkadaşları hastaların çoğunda düşük kemik döngüsü, azalmış kemik yapımı ve uzamış mineralizasyon olduğunu, erozyon yüzeyinde artış ise hastaların ¼’ten azında gözlendiğini saptamışlardır. Çalışmanın çarpıcı bir bulgusu pek çok hastada jeneralize veya fokal osteomalazi varlığı

olmuştur (271). Araştırmacılar bu bulguların muhtemelen transplantasyon geçiren tüm hastalarda mevcut olduğunu öne sürmüşlerdir.

Tüm bu sonuçlar bütün olarak değerlendirilince, renal transplantasyondan sonra kemik remodelingte ana değişikliklerin devamlı kemik yıkımı varlığında kemik yapımı ve mineralizasyonda azalmadır. Bu yıkımın lehinde bir dengesizlik meydana getirmektedir (270, 271, 277, 278). Yıkımın lehine olan bu dengesizlik kemik kitlesinde ilerleyici kayıp ve fraktür riskinde artışa neden olmaktadır. Bu değişikliklere neden olan mekanizmalar transplanasyondan önce kemik döngüsünün durumu gibi önceden var olan koşulları içermektedir. Fakat glukokortikoidlerin etkisi ve hipofosfateminin ortaya çıkması gibi posttransplant olayların kemik remodeling değişiklikleri için esaslı gözükmektedir (281).

Bu gözlemlere dayanarak Rojas ve arkadaşları hastaların yüksek doz glukokortikoid kullandığı ve önceden var olan kemik metabolizma bozukluklarının hâlâ devam edebileceği renal transplantasyondan sonraki erken dönemde kemik hastalığının patogenezini incelemişler ve transplantasyondan sonra çok erken başladığını, osteoblastların apoptozu ve azalmış osteoblastogenezin sonucu olduğuna kanaat getirmişlerdir. Osteoblast apoptozu önceden kemik hastalığı olan kişilerde daha sık olarak saptanmıştır. Ayrıca osteoblastlarda bozuk mineralizasyonu düşündüren morfolojik değişiklikler gözlenmiştir. Patogenezde muhtemel mekanizmaların posttransplant hipofosfatemi, glukokortikoid kullanımı ve önceden var olan kemik hastalığı olduğu öne sürülmüş ki bunların tümü erken posttransplant osteoblast apoptozu ve osteoblastların sayı ve yüzeyinde azalma, kemik yapım oranında azalma, osteoblast fonksiyonunda bozulmaya neden olmaktadır. Transplantasyondan sonra geç dönemde de benzer değişiklikler saptandığı için (274) patojenik mekanizmaların erken işlemeye başladığı ve transplantasyondan sonra uzun yıllar devam ettiği düşünülmektedir. Aynı çalışmada PTH’nın osteoblast survivini koruyarak post transplant kemik hastalığına karşı koruyucu olduğu öne sürülmüştür (282).

Özetle, bu hastalarda durum diğer hasta gruplarına göre daha komplikedir. Tüm transplant hastalarında sıklıkla transplantasyondan önce metabolik kemik hastalığı vardır. Karaciğer, akciğer, kalp ve böbrek transplantasyonlu hastalarda kemiği etkileyen faktörler arasında önceki kortikosteroid kullanımı, D vitamini eksikliği veya direnci, immobilizasyon ve uzun süreli diuretik kullanımı sayılabilir. Böbrek transplant alıcılarında ise kemik kalitesi renal osteodistrofi ile ve transplantasyondan sonra kemik kaybı ile ilişkilidir (283).

2.3.5 Renal Transplant Alıcılarında Osteopeni ve Osteoporozun Klinik Özellikleri ve