Kalsinörin-Kalmodulin Fosfataz İnhibitörlerinin Kullanımına Bağlı Osteoporoz

Siklosporin tedavisi ve osteoporoz

Siklosporin A’nın (CSA) bulunması transplantasyon alanında devrime yol açmıştır (24). Organ transplantasyonunda 1980’li yıllardan itibaren yer alan siklosporin, rejeksiyon ataklarında belirgin azalma ve greft survivinde artış ile ilişkili bulunmuştur. Clindrocarpon lucidum booth ve Tolypocladium inflamatum gams mantarından üretilen siklik bir undekapeptit bileşiğidir. İmmün sistem üzerindeki etki mekanizmaları tam bilinmemekle birlikte lenfokin-monokin kaskadını selektif olarak etkilediği düşünülmektedir. Bu ilaçların en sık kullanılanı olan siklosporin A, T-hücre fonksiyonunu inhibe ederek immün cevabı baskılar (218). Siklosporin IL-2 ve başka sitokinlerin üretimini engeller ve böylece lenfosit proliferasyonunu azaltır. Siklosporin bir sitozolik bağlayıcı protein olan siklofiline bağlanarak kalsinörin fosfatazı inhibe eder. Böylece sitokin genlerinin transkripsiyonunu engeller (234). Siklosporin primer olarak T-helper (Th) hücrelerini etkilese de T-supressör (Ts) ve T-sitotoksik (Tc) hücrelerine de etkisi vardır. T-hücre ilişkili B-hücre cevabında da inhibisyona yol açar, T-hücre farklılaşmasını ve programlanmış hücre ölümünü inhibe eder. Hücresel seviyede membran akışkanlığına ve kalsiyum geçirgenliğine etki ederek, membran potansiyelini değiştirir (28).

Siklosporin grubu ilaçların keşfedilmesinden sonra organ transplantasyon sonuçlarında kısmen iyileşme sağlanmıştır (245). Bu ajanlar organ rejeksiyonunun insidansını düşürmüş ve transplantasyon alıcılarında uzun süreli yaşam süresinde belirgin düzelme sağlamıştır. Çeşitli çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre siklosporinler,

azotiopurin ve prednizolona göre bir yıllık kadavra donör greft survivinde % 15-20 artışa neden olurlar. Kombine siklosporin+glukokortikoid tedavisi daha etkindir, çünkü her iki ilaç da IL-2 salınımını farklı bölgelerden bloke ederken, siklosporin A esas olarak Th hücrelere, glukokortikoidler ise IL-1 salınımı üzerine etki eder (28). İmmünsupresif ilaçların kemik ve mineral metabolizması üzerine etkileri Ek 4’te gösterilmektedir.

Siklosporinin renal tranplantasyon hastlarında uygun immünsupresyon için gereken prednizon dozunu azaltarak osteonekroz insidansını azaltabileceği öne sürülmüştür (246).

Siklosporinin kemik üzerine etkisi iyi bilenmemektedir. Trabeküler kemik haciminde azalma ve remodelingde artış gösterilmiş ancak serum kalsiyum, magnezyum, 1,25(OH)2D3 veya PTH seviyelerinde değişiklik saptanmamıştır (250). Siklosporinin sıçanlarda hem kemik yapımını hem de yıkımını arttırdığı ve trabeküler kemik hacmini azalttığı gösterilmiştir (251, 252). Renal transplant alıcılarında da benzer değişikliklerden bahsedilmiştir (253). Siklosporin A kullanımının glukokortikoid dozunu azaltmaya izin vermesine karşın yine de bir çok transplantasyon alıcısında yaşam kalitesini düşüren semptomatik osteoporoz ve kırıkların geliştiği gösterilmiştir (247, 248, 249). Normal serum PTH seviyeleri olan hastalarda siklosporinin kemik yapımının artmış oranları ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (219).

Siklosporinin PTH, 1,25(OH)2D3 ve IL-1 ile inkubasyon süresinde in vitro kemik yıkımını doza bağımlı şeklinde inhibe ettiği gösterilmiştir (254). Invitro çalışmalarda SiklosporinA’nın fötal sıçan ekstremitesinde PTH, IL-1, PG-E2, 1,25-(OH)2-D ve osteoklast aktive edici faktör (Osteoclast Activating Factor; OAF) tarafından stimule edilen kemik yıkımını inhibe ettiği gösterilmiştir. Dahası fötal fare kalvaryumu ve fötal sıçan ekstremite kemiklerinde siklosporin A’nın; PTH, 1,25(OH)2D ve PG-E2 tarafından indüklenen kemik yıkımını da inhibe ettiği saptanmıştır (28). Ancak siklosporin A sıçanlara invivo verildiğinde, tedavinin hem dozuna hem de süresine bağlı olarak ciddi yüksek döngülü osteoporotik durumun ortaya çıktığı gösterilmiştir. Dolaşımdaki osteokalsin seviyeleri siklosporin uygulaması ile artmış kemik döngüsünü yansıtmakta ve bu çalışmalarda yüksek bulunmuştur. 2-4 hafta boyunca Siklosporin A alan sıçanlarda kemik remodeling’in arttığı izlenmiştir (250).

İmmünsupresif dozlarda siklosporin A’nın invivo ortama verilmesinin ionize kalsiyum, fosfat veya PTH seviyelerinde herhangi bir değişiklik yapmaksızın sıçanlarda ciddi yüksek dönüşüm hızlı osteopeni ile sonuçlandığı gösterilmiştir. 14. ve 28. günde tibial kemik histomorfometrik bulgularında artmış kemik yıkımı ile birlikte artmış kemik yapım bulgularına rastlanmıştır (250). Kemik yıkımında artışın, osteoklast benzeri hücre

sayısında belirgin artma ile birlikte olduğu görülmüştür. Yine bir başka çalışmada, fare kalvaryumunda IL-1’in kemik rezorbe edici etkileri siklosporin A tarafından doza bağımlı olarak inhibe edilmiştir (218). Siklosporin A transplantasyondan sonra kullanılan karşılaştırmalı dozlarda sıçanlara verildiği zaman en belirgin olarak trabeküler kemikte olmak üzere şiddetli kemik kaybı oluşmaktadır (250, 255, 256, 257). İlaveten renal 1-α- hidrokislaz aktivitesi ve 1,25-(OH)2-D’nin serum konsantrasyonu da artmıştır (218). Siklosporin A’nın sıçan iskeleti üzerine etkileri en azından kısmen kemik yıkımını stimüle eden IL-1’in artmış ekspresyonu ile oluşmaktadır. Sıçanlarda siklosporin A aynı zamanda gonadal disfonksiyona neden olmakta ki bu indirek olarak kemik kaybına neden olabilir (258). İnsan osteoblast benzeri hücrelerinde siklosporin A, IL-1’in kemik Gla protein sentez inhibisyonu gibi etkilerini, IL-1’in indüklediği kemik hücre proliferasyonunu engellemeden selektif olarak inhibe etmiştir. Siklosporin A’nın, OAF’ın kemik rezorbe edici etkilerini inhibe ettiği görülmüştür. Sıçanlarda yüksek dönüşüm hızlı osteoporoza yol açtığı birçok laboratuvar çalışmasında gösterilmiştir.

Çok sayıda araştırmada, siklosporin A alan hastalarda organ transplantasyonundan 10 gün sonra başlayan kemik döngü parametrelerinin arttığı gösterilmiştir (28). Artmış kemik yıkım ve yapımının delilleriyle, kemik döngüsü hızlanmıştır. Bu serum osteokalsin konsantrasyonlarında yükselme ile biyokimyasal olarak gösterilmektedir (258). Kemik spesifik alkalen fosfataz aktivitesi de siklosporin A alan hastaların 1/3’ünde yükselir. Kemik histomorfometrik endekslerinin transplantasyon sonrası 1. yılda arttığı gösterilmiştir. Siklosporin A tedavisi sırasında Mg seviyelerinde azalma olmasının da kemikteki histolojik değişikliklere katkıda bulunabileceği ileri sürülmüştür (28).

Transplantasyon rejimlerinin çoğunda siklosporin A, glukokortikoidlerlerin farmakolojik dozları ile birlikte kullanılır. Dolayısıyla siklosporin A’nın insanlarda kemik ve mineral metabolizması üzerine spesifik etkisinin olup olmadığını belirlemek güç olmuştur. Buna karşın kemik yapımını stimule edebilir ki bu genelde glukokortikoid ile gözlenen etkinin aksinedir. Sadece glukokortikoid alan hastalarda genellikle azalmış olan serum osteokalsin seviyesinin her iki ilacı alan renal, kardiyak, karaciğer transplantasyon alıcılarında artmış olduğu rapor edilmiştir. Fakat bu gözlemlerin siklosporin A’nın nefrotoksik etkisine sekonder olarak (245) azalmış osteokalsin renal klirensini yansıtması mümkün olabilir (218). Transplantasyon sonrası immünsupresif rejimlere siklosporin A’nın katılması ile glukokortikoid dozlarını azaltarak organ transplantasyonunun iskelet sistemi üzerine olan olumsuz etkilerinin düzeltilebileceği varsayılmıştır. Ancak sonuç elde edilememiştir. Bunun nedeni bir yandan glukokortikoidlerin kullanımının devam etmesi

iken, diğer taraftan siklosporin A’nın kemik remodelingi üzerine bağımsız etkilerinin olduğu saptanmıştır (218).

Siklosporin A ile indüklenen kemik kaybı kemik yıkımını inhibe eden ajanlarla önlenmektedir (estrojen, bifosfonatlar ve kalsitonin) (259, 260, 261). Nazal kalsitonin ile vertebral kemik kaybının önlendiğini, parenteral kalsitonin kullanımının da spinal kemik yoğunluğunu arttırılabildiğini gösteren araştırmacılar vardır (241, 262).

Takrolimus ve ostoporoz

Takrolimus, streptomyces tsukubaensis tarafından üretilen bir fungal makroliddir. Takrolimus daha yeni bir immünsupresif ajandır. İmmünsupresif etkileri siklosporin A’dan daha potent olduğu için takrolimus kullanan hastalarda steroid dozları daha da azaltılabilir (263). Sıçan iskeletinde takrolimus siklosporin A’ya göre daha büyük miktarda kemik kaybına neden olur (264). Ancak siklosporin A veya takrolimus alan kardiak ve karaciğer transplant alıcılarında kemik kaybı oranları benzerdir (265, 266). Takrolimus (FK-506) konusunda çelişkili sonuçlar alınmıştır. Bir grup araştırmacı siklosporin A’dan daha ciddi kemik yıkımına neden olduklarını savunurken (264), başkaları zıt yönde tespit yapmışlardır (267).

Rapamisin, azatiopurin ve mikofenolat mofetil’in kemik üzerinde herhangi bir etkileri saptanmamıştır (268, 269). Mikofenat mofetil immünsupresif programlarda artan sıklıkla kullanılmaktadır. İnsanlarda kemik kitlesi veya remodelingi üzerindeki etkileri konusunda veri mevcut değildir (218).