Transplantasyon Osteoporozunun Risk Faktörler

Renal transplantasyondan önce ve sonra kemik kitlesini azaltan pek çok faktör vardır; üremi, heparin (291), diyabet (292), anoreksi, asidoz, sekonder ve tersiyer hiperparatiroidizm, 25hidroksivitamin D’nin (25-OH-D) diyetle alımının azalması, vitamin D1-hidroksilasyonunun azalması, aluminyum hidroksit alımına sekonder aluminyum osteomalazisi, pulse antirejeksiyon steroid tedavisi, kronik steroid tedavi ve siklosporin tedavisi (232).

Bir çalışmada, diyaliz süresince hastalarda yıllık % 1 kemik kaybı olduğu gösterilmiştir, dolaysıyla hastaların çoğunda transplantasyondan önce azalmış kemik kitlesi olacaktır (232). Asidoz da kemik kaybının iyi bilinen bir nedenidir ve bu durumda bikarbonat tedavisinin kemik metabolizmasını düzeltebildiği gösterilmiştir (293, 294). Tirotoksikoz, hiperparatiroidizm, vitamin D eksikliği veya immobilizasyonu olan hastalar ve heparin, loop diüretik, glukokortikoid veya tiroksin kullanımı hikayesi olanlarda da kemik mineral yoğunluğunda azalma olabilir (10).

Osteoporoz geliştirme riski en yüksek olan hastalar başlangıçta kemik kitlesi ve gücü en düşük olan, kalsiyum emilimi en fazla bozulan, üriner kalsiyum kaybı en yüksek olan, sekonder hiperparatiroidizm derecesi en yüksek olan ve glukokortikoidlerin osteoblast fonksiyonları üzerine inhibitör etkilerine en dramatik cevap veren hastalardır. İdrardaki kalsiyum konsantrasyonlarının ölçümü kalsiyum balansının değerlendirilmesinde yardımcı olur ve sekonder hiperparatiroidizme duyarlılığı belirlemede yardımcı olur (28).

Uğur ve arkadaşlarıın son zamanlarda yaptığı bir çalışmada (288) renal transplantasyondan sonra farklı parametrelerin KMD üzerine etkileri araştırılmıştır. Kümülatif prednizolon dozu düşük vertebral KMD’nin tek prediktörü; femoral boyun KMD’de azalmanın prediktörleri ise yüksek BUN ve düşük Mg seviyeleri; radius KMD’ye negatif etki eden faktörler yaş, transplantasyondan sonra geçen süre, kümülatif prednizolon

dozu ve siklosporin A dozu, pozitif etki edenlerin ise erkek cinsiyeti ve BMI olduğu saptanmıştır. Ayrıca radial bölgenin renal transplantasyondan sonra ortaya çıkan ve osteoporoza neden olan faktörlerin en sık etkilediği bölge olduğu gösterilmiştir (288). Yaş ve kreatinin klirensi ise KMD’nin uzun dönem bağımsız prediktörleridir (10). Renal transplantasyondan 4 yıl sonra gözlenen kemik anormallikleri (osteopeni ve osteoporoz) diyaliz süresi, transplantasyondan sonra geçen süre, toplam kortikosteroid dozu, greft bozukluğunun derecesi ve hiperparatiroidizm şiddetiyle ilişkili bulunmuştur (280).

Böbrek transplantasyonundan sonra erken dönemde görülen kemik kaybının nedenleri arasında predinizolon tedavisi ve persistan hiperparatiroidizm ön plandadır (182, 285). Burda glukokortikoidler santral rol oynuyor görünmektedir ki bunlar özellikle transplantasyondan sonraki ilk aylarda yüksek dozlarda kullanılır ve doz azaltılması ancak stabil transplant fonksiyonları sağlandıktan 6-12 ay sonra gerçekleştirilebilir (18). Glukokortikoidlerin etkisi ile oluşan kemik kaybı bazı araştırmacılara göre tedavinin ilk 6- 12 ayında en hızlıdır (271), bazılarına göre ise bu süre 18 aya kadar uzayabilmektedir (218). Bu dönemde kemik kaybı glukokortikoidlerin direk dozu ve maruziyetinin süresi ile ilişkilidir ve yaş, ırk, cinsiyet veya menopozal duruma bakılmaksızın önemli kemik kaybına neden olur. Kemik hacminin transplantasyondan sonra geçen süreyle ve kümülatif ve idame prednizon dozu ile negatif olarak korele olduğu gösterilmiştir (218, 271).

Sekonder hiperparatiroidizm transplantasyondan sonra 1-2 yıl devam edebilir. Hiperparatiroidizmin kemik üzerine klasik zararlı etkileri pek çok çalışmada gösterilmiştir: Grotz ve arkadaşları (256) renal transplantasyondan 1 yıl sonra lomber omurga KMD’de kaybı olan hastaların transplantasyon zamanında daha yüksek PTH seviyelerinin olduğunu saptamışlardır. Torregrosa ve arkadaşları (390) transplantasyondan sonraki ilk 6 ayda KMD azalmasının transplantasyon sırasında PTH değerleri 240 pg/ml’nin üzerinde olan hastalarda daha şiddetli olduğunu rapor etmişlerdir (142). Torres ve arkadaşları da (289) vertebral mineral yoğunluk değişiklikleri ve transplantasyondan önceki PTH seviyeleri arasında negatif korelasyon saptamışlardır. Almond ve arkadaşlarının bir çalışmasında ise (179) PTH’nın serum konsantrasyonları ile kadınlarda lomber KMD değişiklikleri arasında negatif korelasyon, erkeklerde ise PTH seviyeleri ile femoral KMD değişiklikleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Casez ve arkadaşları transplantasyon zamanında düşük bazal PTH seviyesi (110 pg/ml’nin altında) olan hastalarda aksiyel iskelette devamlı mineral kaybı saptamışlardır. Bunu da osteoblastların PTH tarafından anabolik stimulasyon almayarak prednizon etkisine daha duyarlı hale geldiği şeklinde açıklamışlardır (295).

Dolayısıyla PTH’nın aksiyel iskelet üzerinde bir miktar ‘’koruyucu etkisi’’ olduğu düşünülmüştür (230). Tilka ve arkadaşları (296) PTH’nın farelerde apoptozu önleyerek matür osteoblastların yaşam süresini uzattığını göstermişlerdir. Son zamanlarda da Rojas ve arkadaşları (282) osteoblast yüzeyi ile pre- ve posttransplant serum PTH seviyeleri arasında pozitif ilişki saptamışlardır ki bu PTH’nın transplantasyondan sonra osteoblast sayısı ve aktivitesinin korunmasında önemli rolü olduğunu öne sürmektedir.

Tüm bu çalışmalar düşük serum PTH konsantrasyonlarının da şiddetli hiperparatiroidizm gibi kemiğe zararlı olduğunu düşündürmektedir (230). Ayrıca, glukokortikoidlerin kalsiyum emilimini azalttığı ve böylece PTH sekresyonunu uyardığının saptanması(222) serum PTH’ın kemik döngüsünü yansıtmadığı ve bu verinin üzerine tanısı oturtulan hiperparatiroid kemik hastalığı sıklığının geçmişte çok abartılmış olduğunu göstermektedir (162, 165, 275).

Bazı çalışmalarda glukokortikoid tedavisi kemik hacmi ve döngüsünün tek belirleyicisi olarak değerlendirilip siklosporin A’nın bu parametreler üzerinde etkisi konusunda delil saptanamamıştır (178, 271). Ancak bu glukokortikoidlerin kemik döngüsünü azaltan baskın etkilerinin siklosporinin potansiyel uyarıcı etkisini maskelemesi ile açıklanabilir. Genelde siklosporin A tedavisinin kemiğe faydalı veya zararlı olduğu konusu çelişkilidir ve literatürde tartışılmıştır (297). İnsanlar üzerindeki çalışmalar daha ziyade faydalı etkiler göstermektedir. Kelly ve arkadaşları (298) siklosporin A’nın kemiğe glukokortikoid etkilerine karşın potansiyel korumasını rapor etmişlerdir. Grotz ve arkadaşları (182) siklosporin A dozu ile femur boynu KMD’si arasında anlamlı düzeyde pozitif korelasyon saptamışlardır. McIntyre ve arkadaşları (299) siklosporin A monoterapisi alan hastalarda azatiopurin-prednizon kullananlarla kıyaslanınca özellikle 3. yıldan sonra siklosporin A’nın distal önkol KMD üzerine anlamlı derecede faydalı etkisinin olduğunu göstermişlerdir (230). Siklosporin konsantrasyonu ile kemik kitlesi arasında negatif korelasyon saptanan çalışmalar da vardır. Dolayısıyla siklosporin osteotoksik olabilir (250, 251, 273, 300, 301). Siklosporin A kemik yıkımını stimüle ederek kemik kaybına neden olabilir (250). Ayrıca siklosporin A kullanımının sonucunda hipomagnezemi gelişebilir. Mg kemik metabolizmasının önemli bir elemanıdır. Düşük Mg seviyesinin PTH düzeyini arttırdığı ve böylece KMD’de azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (288).

Rojas ve arkadaşları posttransplant osteoblast apoptozu saptanan hastalarda serum fosfor seviyelerinin düşük olduğunu saptamışlardır (282). Dahası, posttransplant serum

fosfor ile apoptotik osteoblastların sayısı arasında negatif, aktif osteoblast sayısı ile pozitif korelasyon gösterilmiş ki bu fosforun posttransplant kemik hastalığına neden olan mekanizmada rolü olduğunu düşündürmektedir.

Kemik kaybının önemli bir risk faktörü de hipogonadizmdir. Kadınlarda prematür menopoz, postmenopozal durum ve beslenme hastalığı hikayesi veya uzamış amenore önemli risk faktörleridir. Bir çalışmada, renal transplant alıcılarında kemik kitlesi ile beslenme seviyesi ve renal tübüler fonksiyon arasında anlamlı ilişki saptanmıştır (302). Kemik kaybı için başka önemli faktörlerin tekrarlayan greft kaybı, diyabetik nefropati, renovasküler hastalık, ateroskleroz ve hipoalbuminemi olduğu gösterilmiştir (232). Bunlardan ateroskleroz hiperparatiroidizmin sonucu olarak (303) diğerlerinin ise malnutrisyon ve düşük fiziksel aktivite sonucu olarak kemik kaybı ile ilişkili oldukları tahmin edilmektedir (232). Sistemik hastalıklarda görülen hipoalbumineminin osteopeni ile ilişkisi gösterilmiştir (304). Pekçok çalışmada renal transplantasyondan sonra erken ve hatta geç dönemde de (3-10 yıl veya daha sonra) normal böbrek fonksiyonları olan hastalarda kemik mineral yoğunluğu düşük saptanmıştır (274, 277, 279).

Transplantasyon için kabul edilen yaşlı hastalarda ve tekrarlayan transplant alıcılarında steroid ile uzun süreli immünsupresyon nedeniyle önceden var olan osteoporoz mevcuttur (211).

Kemik kaybının derecesinde genetik faktörlerin de rolü olabilir. Vitamin D reseptör geni için bb genotipine sahip olanların Bb veya BB genotipi olanlara göre renal transplantasyondan 3 ve 12 ay sonra kemiklerde daha fazla iyileşme görülmüştür (272).

2.3.7 Renal Transplant Alıcılarında Osteoporotik Fraktürlerinin Sıklığı, Risk