Kronik Böbrek Hastalığının Neden Olduğu Kemik Değişiklikler

Kemik hastalıklarının patogenezi üzerine bilgiler son 20 yılda oldukça ilerlemiştir. Normal böbrek fonksiyonları olan kişilerde odak öncelikle osteoporoz iken bozuk böbrek fonksiyonları olanlarda renal osteodistrofi olarak tabir edilen durumdadır (55).

Kronik böbrek yetmezliği (KBY) olan hastalarda renal kemik hastalığının varlığı uzun süredir bilinen bir durumdur. KBY, hemodiyaliz, peritoneal diyaliz ve çeşitli ilaçların kullanımı ile kalsiyum- fosfat metabolizmasında ortaya çıkan kompleks biyokimyasal değişiklikler renal osteodistrofi gelişimini provoke eder (99). Renal osteodistrofi terimi böbrek yetmezliği ile ilişkili geniş bir kemik ve yumuşak doku hastalıkları yelpazesini kapsamaktadır ve çeşitli kemik lezyonlarını içermektedir (osteitis fibroza, osteomalazi ve adinamik kemik hastalığı). Osteoskleroz ve osteoporoz daha az sıklıkla gözlenir. Bu kemik değişiklikleri yavaş gelişip uzun zaman asemptomatik kalırlar. Hastaların pek çoğunda kemik kalınlığında azalmayı DXA ve kantitatif BT ölçümleri göstermektedir (18). Böbrek, kalsiyum, fosfor ve magnezyumun idrar atılımını ayarlayarak bu minerallerin eksternal dengelerin regüle eder. Aluminyum ve β2-mikroglobulin gibi başka egzojen ve endojen maddeler de böbrekten atılır (100, 101). Ayrıca böbrek 1,25dihidroksivitamin D sentezinin primer yeri, PTH etkisinin hedef organ ve yıkımının yeridir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda tüm bu metabolik ve ekskretuar fonksiyonlar bozulmaktadır (102). Glomerüler filtrasyon hızındaki (GFR) progresif düşme kemik ve mineral metabolizmasındaki belirgin değişikliklerle ilişkilidir. GFR % 30’un altına düşünce sık olarak hiperfosfatemi görülür. Serum kalsiyum seviyeleri genelde subnormaldir. Şiddetli sekonder hiperparatiroidizm nedeniyle hiperkalsemi de görülübilir. Renal osteodistrofinin PTH, vitamin D, kalsiyum, fosforun serum seviyelerinde anormalliğin yanında aluminyum ve demir gibi maddelere aşrı maruziyet sonucu da geliştiği düşünülmektedir (103).

PTH ve kalsitriol (veya 1,25(OH)2D3) kalsiyum ve kemik metabolizmasının en önemli hormonal regülatörlerindendir. Her ikisi de serum kalsiyum seviyelerini arttırır. PTH idrarda kalsiyum atılımını ve kemikten kalsiyum mobilizasyonunu arttırır. Yüksek serum PTH seviyeleri kemik remodeling ve döngü oranlarında yükselme ile sonuçlanır (102). PTH aynı zamanda vitamin D’nin en potent metaboliti olan kalsitriolün renal sentezini arttırır. Kalsitriol de kemikten kalsiyum salınımını ve aktif intestinal kalsiyum emilimini arttırır ve PTH sekresyonunun inhibitör feedback kontrolünde rol oynar (104).

Kronik böbrek hastalarında renal osteodistrofi patolojisi son 10 yılda çok iyi aydınlanmıştır (55). KBY’de divolent iyon metabolizması ile birlikte sekonder hiperparatiroidizm gelişimi ve kemik hastalığı ile ilişkisini gösteren çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Paratiroid hiperplazisi ve/veya sekonder hiperparatiroidizm gelişimine katkıda bulunan faktörleri tanımlamak için kayda değer çaba sarf edilmektedir. Bu faktörler şöyle sıralanabilir:

• Hipokalsemi. • P retansiyonu.

• PTH’a bozulmuş kalsemik cevap.

• D vitamini metabolizmasının değişmesi ve kalsitriol rezistansı. • Böbreklerde PTH’nın değişmiş yıkımı.

• Kalsiyumun kontrol ettiği PTH salınımının regulasyonunun değişmesi. • Yüksek kalsitonin seviyesi (105).

Renal osteodistrofide ana patojenik mekanizma düşük kalsitriol seviyesi, hiperfosfatemi, PTH etkisine direnç ve kemik yüzeyine aluminyum birikimi nedeniyle gastrointestinal sistemden kalsiyum emiliminin azalmasıdır (106). Üremik hastalarda; paratiroid bezlerin hiperplazisine sebep olan ve PTH sekresyonunu arttıran esas faktör hipokalseminin varlığıdır (28). KBY’nin kendisi de ayrıca sekonder hiperparatiroidizm nedenlerinden biridir (103). Böbrek yetemezliğinde azalmış iyonize kalsiyum konsantrasyonundan sorumlu primer faktörler vitamin D yetmezliği ve serum fosfat seviyesindeki artıştır (105). Renal osteodistrofide gözlenen kemik değişiklikleri 2 temel mekanizma ile oluşmaktadır: vitamin D’ye direnç ve fosfatın renal klirensinde azalma (28). Fosfor serumdaki kalsiyuma bağlanıp iyonize kalsiyum seviyesini düşürür. Hiperfosfatemi kan kalsiyum konsantrasyonlarında geçici azalmaya yol açar. Bu da PTH sekresyonunu stimüle eder. PTH’nın yükselmesi fosfatüriye sebep olan P’un tübüler geri emilimini azaltır ve hem serum P’unun hem de kalsiyum seviyelerinin normale dönmesine neden olur. Bu, dolaşımdaki PTH seviyelerinin yükselmesi pahasına gerçekleşen bir olaydır (105).

PTH etkisine azalmış kalsiyum cevabı KBY’de hipokalseminin bir diğer şeklidir. Bir çok gözlemci PTH’a kalsiyum cevabında bozulmanın, KBY’nin erken dönemlerinden itibaren başladığını göstermişlerdir. Böylece dolaşımdaki PTH’nın yüksek konsantrasyonları, KBY’li hastalarda normal serum kalsiyum seviyelerini idame ettirmek için gereklidir. Azalmış Ca cevabına neden olan faktörler; P retansiyonu, azalmış kalsitriol

seviyeleri, PTH reseptörlerinde downregulasyon ve üremidir (105). Serum PTH seviyeleri diyaliz hastalarında hiperfosfateminin derecesi ile pozitif korelasyon gösterir (28). Kalsitriol ile tedaviden sonra PTH’a azalmış olan Ca cevabında belirgin düzelme gözlenmiştir (105). Bu da KBY’de PTH’a bozulmuş olan Ca cevabının kalsitriol seviyelerinde azalma ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir (28).

Böbrekler 25(OH)D’nin 1,25(OH)2D’ye dönüşümünde esas sorumlu organdır. Bu dönüşüm kalsitriol üretiminde hız kısıtlayıcı bir basamaktır. 1-α-hidroksilaz enzimi proksimal tübülus hücrelerinin mitokondrisinde bulunur ve kalsitriol sentezi tübülointerstisyel hastalığa bağlı KBY’de daha fazla bozulabilir. Böylece birçok hastada erken dönem KBY’de bile kalsitriolün azalmış plazma seviyeleri görülür. Normal işlev gören böbrekler olmayınca vitamin D’nin aktif 1,25-dihidroksi komponenti yoktur ve vücut diğer vitamin D metabolitlerine çok daha az duyarlıdır. D vitamininin aktif formu olan kalsitriole dönüşememesi, muhtemelen erken dönem KBY’de sekonder hiperparatiroidizmin gelişiminde esas rol oynar (28). Fosfor da aynı zamanda böbrekte 1- hidroksilaz seviyesini inhibe ederek 1,25dihidroksivitamin D seviyesini azaltır (103).

Böbrek fonksiyonları normal olduğunda PTH ve kalsitriol üretimi hipokalsemide artıp hiperkalsemide azalsa da böbrek yetmezliğinde paratiroid-vitamin D aksı regülasyonu bozulmuştur. Sonuçta serum kalsitriol seviyeleri karakteristik olarak azalmıştır, serum PTH seviyeleri ise genelde yüksektir (105).

Ayrıca, KBY’li hastalarda kalsitonin seviyeleri de yüksek bulunmuştur.

Kemiğin yapımı, kolajenin sentez ve maturasyonunu gerektirir. Üremili hastalarda anormal kolajen sentez ve maturasyonuna ait deliller vardır (28).

Tüm bu ilişkiler böbrek yetmezliği olan hastalarda gelişen kemik hastalığının tipini belirler (105). Genel olarak renal kemik hastalıkları ya devamlı yüksek PTH seviyesi nedeniyle gelişen yüksek döngü lezyonları ya da aşırı aluminyum birikimi ya da normal veya azalmış serum PTH seviyeleri nedeniyle oluşan düşük döngülü lezyonlar olarak sınıflandırılır. ‘’Yüksek dönüşüm hızlı osteoporoz’’ terimi aşırı kemik yıkımının baskın olduğu hastaları tarif etmek için kullanılırken, ‘’düşük dönüşüm hızlı osteoporoz’’ ise kusurlu kemik yapımının baskın olduğu hastalarda kullanılır (28). Bir hastada bunların biri veya her ikisinin bulguları olabilir (107, 108).