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O desenvolvimento de formulações pediátricas palatáveis é um desafio considerável que a indústria farmacêutica ainda deve enfrentar para que preparações adequadas estejam disponíveis para todas as faixas etárias e acessíveis a toda a população. Há muitas lacunas no conhecimento sobre essas formulações, como as características sensoriais e a avaliação dessas durante o desenvolvimento do medicamento (NUNN; WILLIAMS, 2005).

A importância de mascarar o sabor do fármaco no desenvolvimento de formulações pediátricas orais é indiscutível, segundo alguns autores (DAVIES; TULEU, 2008; THOMSON et al., 2009). As indústrias farmacêuticas investem tempo, dinheiro e recursos, além de adotar várias técnicas de mascaramento de sabor para desenvolver produtos palatáveis (ANAND et al., 2007). Para se alcançar esse objetivo, avaliar o sabor da formulação é essencial no processo de desenvolvimento de uma nova suspensão oral de uso

infantil (MATSUI et al 1997). É importante avaliar e classificar o sabor dos produtos de uma maneira cientificamente confiável (SJOVALL et al., 1984).

O gosto do fármaco raramente é considerado no desenvolvimento de novos compostos ativos. Os critérios mais relevantes na seleção de moléculas potencialmente capazes de se tornarem novos fármacos são as propriedades físico-químicas (tais como a solubilidade, permeabilidade, estabilidade e cristalinidade) e, principalmente, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia do composto, que se baseiam em ensaios pré-clínicos. Além disso, a ênfase principal está no desenvolvimento de formulações de comprimidos ou cápsulas, que podem ter o sabor facilmente mascarado por técnicas de revestimento ou encapsulação (CRAM et al., 2009).

Muitos fármacos são extremamente amargos ou apresentam sabor desagradável. Como novas moléculas não podem ser eticamente experimentadas por seres humanos, devido à falta de dados toxicológicos adequados, o gosto é muitas vezes avaliado em etapas finais do desenvolvimento do medicamento ou mesmo durante o desenvolvimento de formas farmacêuticas pediátricas (ANAND et al., 2007). Geralmente um flavorizante é escolhido como candidato para mascarar a má palatabilidade do fármaco e testes com consumidores são posteriormente conduzidos para a comercialização (ANAND et al., 2008). Há uma carência de técnicas robustas e confiáveis para a triagem sensorial precoce de compostos com dados de toxicidade limitados e um limitado entendimento atual das relações entre estrutura e gosto de moléculas farmacologicamente ativas (CRAM et al., 2009). Idealmente, os medicamentos orais devem ser testados em painéis sensoriais em estágios iniciais do desenvolvimento, para determinar um conjunto de variantes na palatabilidade que vão influenciar na composição da formulação (ANAND et al., 2008).

Na Europa, a agência reguladora European Medicines Agency (EMEA), estabelece diretrizes para os Planos de Investigação Pediátrica (PIPs) (plano de investigação e desenvolvimento clínico com o objetivo de registrar medicamentos na faixa etária pediátrica), as quais ressaltam a importância de se ultrapassar os desafios relacionados à palatabilidade dos medicamentos (COHEN et al., 2009; UNIÃO EUROPÉIA, 2006). Para a elaboração do PIP, o requerente do registro do medicamento deve fornecer uma visão geral dos estudos realizados ou medidas previstas, incluindo os estudos de palatabilidade e melhoria do gosto da formulação (BAGULEY et al., 2012). Esses estudos têm particular relevância, tornando-se parte intrínseca e essencial do desenvolvimento e controle de qualidade do medicamento oral que é destinado para populações com necessidade especiais (pediatria, geriatria, pacientes que

sofrem de transtornos mentais e pessoas com distúrbios da deglutição) (ANAND et al., 2008; DAVIES; TULEU, 2008; WINZENBURG; DESSET-BRÈTHES, 2012).

Informações sobre como os consumidores percebem as características sensoriais do produto podem surgir a partir de vários métodos, como a língua eletrônica, os modelos baseados em células ou animais, e ensaios com painel humano (ANAND et al., 2007; WINZENBURG; DESSET-BRÈTHES, 2012). Com o avanço das indústrias farmacêuticas e de alimentos nas técnicas de modificação do sabor, a importância da avaliação sensorial está aumentando continuamente (ANAND et al., 2008).

Certas técnicas de predição do gosto in vitro e em in vivo, como a tecnologia da língua eletrônica (ANAND et al., 2007) e modelos animais, têm mostrado avanços, contudo, precisam ser eficientes e de baixo custo (CRAM et al., 2009). Anand et al., em 2007, descreveram o status da época em relação aos métodos in vitro e in vivo para medir as características sensoriais de produtos farmacêuticos. No artigo é discutido que a análise sensorial em humanos constitue a técnica mais utilizada para avaliar o sabor de medicamentos ou formulações em desenvolvimento, mas seu uso é limitado devido à subjetividade dos provadores, toxicidade potencial dos novos fármacos e questões éticas. Outros problemas são o recrutamento de provadores, principalmente crianças, que se torna uma tarefa particularmente difícil quando se trabalha com fármacos, principalmente aqueles com gosto desagradável. Segundo os autores, as abordagens in vitro emergentes resultariam em uma diminuição da dependência dos testes com painéis humanos (ANAND et al., 2007). Contudo, em artigo publicado posteriormente, em 2008, os mesmos autores fornecem uma visão geral sobre realização de ensaios de avaliação sensorial em voluntários humanos, onde comentam que, apesar das novas abordagens in vitro, ensaios de avaliação sensorial são e vão continuar sendo a abordagem padrão, preferível e mais confiável para a avaliação do sabor, uma vez que as novas abordagens ainda são dependentes dos ensaios com humanos para fins de validação. As abordagens in vitro surgiram como métodos auxiliares, mas não podem substituir ensaios com painel de provadores (ANAND et al., 2008).

Testes com consumidores são realizados rotineiramente com crianças hoje em dia, mas os resultados desses estudos geralmente permanecem como propriedade das empresas que os encomendam (GUINARD, 2001). As companhias farmacêuticas procuram anunciar que o sabor de seus medicamentos é mais bem aceito pelos pacientes do que o dos seus concorrentes, mesmo quando as evidências de tais afirmações são baseadas em estudos com um pequeno número de provadores adultos, não incluindo crianças nos estudos, o que ocorre

frequentemente (DAGNONE; MATSUI; RIEDER, 2002; UHARI; ESKELINEN; JOKISALO, 1986).

Os laboratórios farmacêuticos e os médicos precisam entender as propriedades sensoriais dos medicamentos que fabricam e prescrevem (GERSON; GREEN; FISHKEN, 1999). Paralelamente também precisam entender e valorizar a preferência dos consumidores em relação às formulações (LAVA et al., 2011). O mascaramento do sabor indesejado proporciona ganhos comerciais para os laboratórios, devido ao maior sucesso comercial e maior demanda de produtos, à proteção de patentes para novas formulações de sabor mascarado e também, em alguns casos, a direitos de exclusividade de comercialização estendidos (SQUIRES et al., 2013).

3.3.2 A necessidade de realização de Análise Sensorial de medicamentos com crianças