AAA Tedavisi

Ailesel akdeniz ateşi hastalığında tedavide temel olan ilaç kolşisindir.AAA hastalığında tedavinin 2 amacı vardır: 1.akut atakların önlenmesi 2.amiloidozun gelişmesinin veya ilerlemesinin önlenmesi

Günlük yeterli dozda kolşisin kullanımı AAA da atak sıklığını, süresini ve şiddetini azaltmakta ve ikincil amiloidoz gelişimini önlemektedir.1970 yıllara gelene kadar pek çok tedavi AAA hastaları üzerinde denenmiş ancak başarılı bir sonuç elde edilememiştir.Aslında daha önceki yıllarda da kolşisin denenmiş ancak etkisiz olarak değerlendirilmiştir.Önceki çalışmalarda başarısız bulunmasının nedeni bu ilacın hasta gruplarına sadece atak döneminde verilmesidir. Atak sırasında başlanan kolşisinin o atağı geçirici etkisi yoktur, esas etkisi sürekli kullanımı ile ortaya çıkmaktadır. Profilaktik kullanımı önemlidir. Kolşisin bitkisel kökenli fenantren derivesidir. Colchium; çayır safranı, güz çiğdeminden elde edilir.Bu bitkinin, milattan önce 5 yy da doğu karadeniz kıyılarında bulunduğu bildirilmektedir. İsmini de Karadeniz kıyılarında yetiştiği yer olan colchis vadisinden almaktadır. Tarihte bu

bitkinin tedavi edici olarak kullanımına ait ilk kayıt bizans hekimi olan trallesli Aleksander'in (525-605) eklem kaynaklı ağrılarda yaralı olduğunu bildirmesi ile olmuştur. Baron von Storck (1763) kolşisini gut tedavisinde önermiştir. Kendisi de gut hastası olan Benjamin fraklin (1706-1790) Amerikaya kolşisini tanıtan kişi olmuştur. İlk defa Pelletier ve Caventou (1820) kolşisini Colchiumdan izole etmişlerdir. Kolşisinin 1930 lardan itibaren hücre proliferasyonu ve mitozu inhibe ettiği bilinmektedir.

Şekil 3.21. Kolşisinin elde edildiği çiğdem çiçeği; Colchicium autumnale (http://www.nzma.org.nz/journal/120-1248/2402/content01.jpg).

Kolşisinin, AAA tedavisinde ancak sürekli kullanımı ile etkili olabileceği ilk kez Emir Özkan (179) ve bunu izleyerek SE Goldfinger (180) tarafından 1972 yılında bildirilmiştir.Goldfinger AAA olan beş hastaya 0.6-1.8 mg /gün olacak şekilde kolşisinin günlük olarak verilmesi ile atak sayılarında belirgin azalma olduğunu göstermiştir.Daha sonra çift kör, plasebo kontrollü ve çapraz dizayn edilmiş üç önemli çalışma ile kolşisinin bu etkisi doğrulanmıştır (181, 182, 183). Zemer ve arkadaşları kolşisinin günlük kullanımının AAA atak sıklık ve şiddetini azaltmakla beraber esas olarak hastalığa ikincil amiloidoz gelişimini engellediğini göstermişlerdir.Dinarello ve ark. yaptığı çalışmada kolşisin kullanan hastaların %70 nin atağı daha hafif seyrederken plasebo grubunda bu oran %25 saptanmıştır.

Kolşisinin uzun dönem etkilerinin değerlendirildiği bir çalışmada AAA hastası olan 45 hasta 15 yıl boyunca profilaktik kolşisin kullanımı ve kliniğe etkisi izlenmiştir. Bu hastaların %72 si kolşisine iyi yanıt (6 ayda 1 ataktan az) verdiği, %15 ise kısmi cevap (3 ayda 1 ataktan az) verdiği gösterilmiştir.%13 ise yanıtsız olarak değerlendirilmiştir (184).

Kolşisin; antiinflamuar, apoptotik antimitotik ve antifibrotik etkilidir. kolşisin mikrotubül oluşumunu bozarak, mikrotübül ile bağlantılı fonksiyonları etkiler. Yüksek konsantrasyonlarda nötrofil mikrotübüllerini tesbit eder ve yeni

mikrotübüllere polimerizasyonunu, hücre içi taşınımını, mitozu, sitokin salınımını ve kemotaksisi önler (185).Mikrotübüler fonksiyon üzerine olan etkisinin anlaşılması ile kolşisinin hastalıkların tedavisinde değil, inflamatuar atakların proflaksisinde etkili olabileceği görülmüştür. Mikrotübüler sistem, inflamasyonun çok erken fazında, proinflamatuar dönemde işlev üstlenmektedir. Atağın ilerlediği ve geliştiği evrelerde ise önemi azalmaktadır (186).Kolşisin, polimorfonükleer lökositlerin sitokin üretimini kontrol etmektedir. Nötrofillerde α-selektin ve vasküler endotel üzerinde e- selektin oluşumunu değiştirmektedir (71, 187). Bu adezyon molekülleri ekstravazasyon ve inflamasyon alanına migrasyon için gereklidir (40). Kolşisin lökosit kemotaksisini ve ekstrasellüler alana kollajen migrasyonunu engelleyerek antiinflamatuar etki göstermektedir .Mitoz ve motilite için gerekli olan hücre içi fibriler yapı oluşumunu engellemektedir. Hücre bölünmesini metafazda durdurarak, amiloid alt birimlerinin amiloid fibrillerine dönüşümünü engellediği düşünülmektedir (186, 188).lökosit Camp düzeyini artırarak lizozomal degranülasyonu inhibe eder.

Kolşisinin bir diğer önemli etkisi de serum amiloid A düzeylerini baskılayabilmesidir (130, 186).Kolşisin SAA düzeylerinde azaltma yaparak dolaylı, amiloid fiberlerinin organizasyonu ve birikimi üzerindeki etkisi ile direkt olarak amiloidoz gelişimini engellediği öne sürülmektedir (124).Kolşisin, renal fonksiyon gerilemesini hafifleterek, amiloidozdan kaynaklı renal yetmezlik olan hastalarda proteinüriyi de azaltabildiği kanıtlanmıştır. (189).İsrailde yapılan uzun soluklu (yaklaşık 11 yıllık) çalışmada kolşisin alan hastaların %2 sinde amiloidoz gelişirken, kolşisini düzensiz kullanan ve hiç kullanmayan hastaların%49 da amiloidoz gelişmiştir (190). Sonuç olarak Kolşisin AAA ataklarının sıklığını, şiddetini azalttığı gibi (181, 183), çeşitli dokularda amiloid fiberlerinin düzenlenmesi ve birikimini engelleyerek amioidoz gelişimini de önlediği gösterilmiştir (181, 183)

Etkisi sürekli kullanımı ile olmaktadır .Ömür boyu ilacın kullanımı gerekmektedir. Arada bir -iki günlük gibi kısa sürelerle olan ilaç alımının aksatılması bile atakların tetiklenmesine neden olabilir.Kolşisinin terapötik aralığı oldukça dardır.Etkin doz 0.015 mg/kg, toksik doz (akut myopati, kemik iliği hipoplazisi)>0.1 mg /kg, letal doz (ölüm ve multiorgan yetmezliği) 0.8 mg kg dır bu nedenle doz hesaplanırlen dikkatli olunmalıdır. Erişkin hastalarda önerilen profilaktik dozu 1- 2mg gündür . Atakları şiddetli ve 1.5 mg güne rağmen devam ediyorsa 2 mg gün' e çıkılmaktadır. Dozun daha da artırılması yan etki insidansını artırmaktadır. Renal

amiloidoz safhasında tanı konulan hastalarda yüksek dozdan 2 mg günden verilmesi önerilir.

Amiloidoz nedeni ile renal transplantasyon yapılmış olan hastalarda da en az 1.5 mg günden verilmeye devam edilmelidir. Doz arttırımı planlanırken teröpotik aralığının çok dar olduğu unutulmamalıdır .

Çocuklarda önerilen doz tartışmalıdır. Başlangıç dozu olarak 5 yaş altında <0.5 mg/gün, 5-10 yaş arasında 1 mg/gün, 10 yaş üstünde 1.5mg /gün maksimumda 2 mg /gün (191) en çok kabul gören ve uygulanılabilir yaklaşımdır.Ancak Çocuklarda vücut ağırlığı ve yüzey alanının değişken olması nedeni ile mg/kg/gün yada mg/m2/gün olarak hesaplanması gerektiğini belirten görüşler de olmuştur (192).

Karın ağrısı ve plevral ataklar kolşisine iyi yanıt verirken eklem bulguları tedaviye dirençli olabilmektedir.Akut atakta kolşisin dışında indometazin, NSAİİ gibi antiromatzimal ilaçlar kullanılabilir.Özellikle artrit durumunda bu tür ilaçlardan faydalanmak gerekir. Hastalığa ikincil olarak ortaya çıkan vaskülitlerde tedaviye steroidler ve özellikle PAN eklendi ise siklofosfomid faydalı olabilir.

Kolşisinin yan etkilerinden bahsedecek olunursa en sık görülen yan etkisi gastrointestinal sistem yan etkileridir. En sık ishale yol açabilir. İlacın diğer gastrointestinal sistem yan etkileri bulantı kusma ve aminotransferazlarda yükselme dir. Kronik tedavide nadir olarak kemik iliği supresyonu, periferik nöropati, miyopati, alopesi, azospermi, anjionörotik ödem gibi nadir yanetkiler görülebilir (99). Genel yaklaşım Gebelerde kullanılmasına devam edilmesidir.Ancak gebelerde kullanımı durumunda 20. haftada amniosentez önerilir. Kadın fertilitesi ile ilgili yapılan çalışmalarda gebelik öncesi ve gebelikte kolşisin kullanan 225 gebe izlenmiş Çocuklarında fetal anomalide artış olmadığı gözlenmiştir (116).Kolşisin tedavisinin büyüme üzerine de herhangi bir olumsuz etkisi bildirilmemektedir (188, 193).

Kolşisine yaklaşık %70 tam yanıt %15-20 kısmi yanıt alını .Hastaların yaklaşık olarak %10 tedaviye yanıtsızdır. Dirençli hastalarda değişik tedavi modeliteleri denenmiştir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada kolşisine rağmen atakları devam eden hastalarda İnterferon Alfa’nın akut atak esnasında ek yarar sağlayabileceği gösterilmiştir (193). Ataklar esnasında kolşisin dozunun arttırılmasının ise şikayetleri azaltıcı bir etkisi izlenmemiştir (191, 193). İV kolşisin tedavisinde ise atak şiddet ve sıklığında azalma izlenmekle beraber yüksek toksisite riski mevcuttur. Kolşisin tedavisine dirençli vakalarda alternatif tedavi arayışı ile ilgili az sayıda hasta üzerinde yapılan çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalarda serotonin reuptake

inhibitörleri (SSRI), İnterferon Alfa (INFα), haftalık intravenöz kolşisin tedavileri, anti-IL-1 (Anakinra), IL-1b monoklonal antikoru (canakinumab) ve anti-TNF (etanercept, talidomide, infliximab) uygulanmıştır. AAA hastalığın da IL1 b nın patogenezdeki yerinin aydınlatılmaya başlanması ile ;IL 1B reseptör antagonisti (anakinra) ve IL 1B monoklonal antikoru (canacinumab) etki mekanizmaları ve dirençli olan hastalarda kullanımları ile ilgili çalışmalar hız kazanmıştır. Ancak halen geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır .