Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA, FMF), çoğu kez ateş ile birlikte olan periton plevra ve nadiren de perikardın tutulduğu 12 ile 96 saat devam eden kendi kendine iyileşen akut inflamasyon atakları ile karekterize otozomal resesif geçişli etnik kökenli bir hastalıktır. Dünya çapında 150, 000’den fazla insanı etkilemektedir. Kalıtsal periyodik ateş hastalıkları arasında en yaygın olanıdır. Akdenize kıyısı olan ülkelerde ve özellikle de Arap, Türk, Ermeni ve Sefarad Yahudilerinde görülür(13). Uluslar arası AAA grubu ve Fransız AAA grubu adında iki bağımsız grup, 16p13.3’de yerleşik olan bu genin pozisyonel klonlama tekniği ile moleküler dizisini ve bu gen tarafından kodlanan proteini (pyrin/marenostrin) (12) eşzamanlı olarak keşfetmişlerdir. Geninin klonlanması ile bu hastalık, daha da ilgi çeken bir hastalık haline gelmiştir. Türkiye’de AAA prevalansı bölgesel özellik göstermektedir. Ülkemizde hastalık akdeniz kıyılarında yaşayanlardan çok, kökleri Ankara Tokat, Sivas, Kayseri gibi iç Anadolu, Kastamanu, Sinop gibi Batı kardeniz, Gümüşhane, Giresun, Bayburt gibi Doğu karadeniz, Erzincan, Erzurum, Malatya Kars, Ağrı gibi doğu Anadoluya dayananlarda daha sık görülmektedir (22).
Otosomal resesif kalıtım tipinde bir hastalık olması nedeni ile Akraba evliliğinin fazla olduğu bölgelerde hastalığın ortaya çıkma riski artmaktadır. Ülkemizde akraba evliliği sıklığı %24-33 olarak bilinmektedir(22, 160) .Farklı ülkelerde yapılmış olan çalışmalarda AAA hastalarında akraba evliliği sıklığı %20- 60 oranında farklı oranlarda bulunmuştur(194, 195).Çalışmamızda hastaların anne baba arası akrabalık öyküsü %10, 6 (n=17) olarak saptandı Ebeveynler arası akrabalık öyküsü diğer çalışmalardan ve literatürden daha düşük orandaydı. Bu düşüklük çalışmamızın Ege bölgesinde yapılmış olmasına ve Ege bölgesinde akraba evliliği oranlarının ülkemizin diğer bölgelerinden daha düşük olmasına bağlandı.
Türk AAA çalışma grubunu verilerinde amiloidozlu hastalarda %32 oranında, amiloidozu olmayan hastalarda ise %34 oranında ailede AAA öyküsü saptanmıştır (22). Kaşifoğlu ve arkadaşlarının yaptığı 2246 hastanın katılımı ile yapılan çalışmada ise ailede AAA öyküsü %57, 3 oranında saptanmıştır (128).Çocuk hastalarla 2009 yılında Yalçınkaya ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise %47, 1 oranında aile öyküsü saptanmıştır (175). Çalışmamızda da benzer bir oranda hastaların %53, 8 ‘inde ailede AAA öyküsü saptandı . Bu oranın yüksek olması AAA ile takip edilen hastaların yakınlarında AAA kliniği yönünden dikkatli olunması gerektiğini
ortaya koymuştur. Özellikle hastalığın ilk 10-15 yaş içinde başlaması nedeni ile pediatristlerin; ailesinde AAA öyküsü olan çocukların takibinde hastalık bulgularının varlığı yönünden dikkatli olması gerekmektedir.
Amiloidoz AAA hastalığının en korkulan komplikasyonudur.Türk AAA grubunun yaptığı çalışmada amiloidozu olmayan 2120 hastanın %8’nin ailesinde amiloidoz saptanmıştır (22). Çalışmamızda ise Ailede amiloidoz öyküsü Türk AAA çalışma grubundakine benzer bir oranda %5, 6 oranında saptandı Türk AAA çalışma grubunun 2005 yılında yaptığı çalışmada amiloidoz hastaların %12.9’da rapor edilmiştir (22).Yakın zamanda Özen ve ark. tarafından yapılan başka bir çalışmada ise amiloidoz oranı %2.9 gibi düşük oranlarda saptanmıştır (127) . Kaşifoğlu ve arakadaşlarının çalışmasında ise Amiloidoz %8.6 oranında saptanmıştır (128). Bizim çalışmamızda ise hastalarımızın % 1, 8(n=3) ‘de amiloidoz saptandı. Bu oranın düşük olmasında çalışmanın pediatrik yaş grubunda yapılıyor olması ve farkındalığın artışı ile tanı gecikme sürelerinin azalması, kolşisin kullanım sıklığındaki artış sayılabilir.
Türk AAA grubunun çalışmasında hastalıkla ilişkisi olabilecek ek hastalıkların oranına bakıldığında HSP %2, 5, PAN %0, 9 Behçet %0, 5 kronik inflamatuar artrit %1, 3 seronegatif spondiloartrit %2, 3 üveit %0, 2 olarak saptanmıştır (22). Bizim çalışmamızda ise ek hastalıklara bakıldığında: hastaların %4, 4 ‘de JİA, %1, 2 ‘de üveit, %4, 4 ‘de HSP saptanmıştır. HSP ve üveit Türk AAA grubunun sonuçları ile benzer oranlarda saptanmıştır. AAA akut romatizmal ateş ve JİA (jüvenil idiopatik artrit) benzer yaş gruplarını etkilemektedir. Ailesel Akdeniz Ateşi hastalarında artrit atakları; akut romatizmal ateş ve juvenil kronik artrit ile karıştırılabilmektedir (107). Bazı hastalar yanlışlıkla ARA (akut romatizmal ateş) tanısı almaktadır. Yalçınkaya ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada AAA tanılı hastaların %5.5 nde Akut Romatizmal ateşe benzer klinikte gezici artrit ve benzer labratuvar bulguları saptanmıştır (108). Türk AAA grubunun çalışmasında %5 oranında hastada ARA saptanmıştır (22) Çalışmamızda ise %3, 7 oranında hastada ARA tanısının olduğu görüldü.
Literatür bilgisi olarak hastalık erkeklerde kadınlara oranla 1.5 kat fazla görülmektedir (29). Türkiye de AAA çalışma grubunun saptadığı erkek/ kadın oranı :1.2/1 ve erkek kadın oranları birbirine yakın saptanmıştır (22). 2010 yılında Türkiye de yapılan başka bir çalışmada erkek/kadın oranı : 1, 8/1 erkek ağırlıklı saptanmıştır (94). Majeed ve arkadaşları tarafından 476 Arap kökenli hastada yapılmış olan çalışmada ise %54 kız, %46 erkek hasta dağılımı saptanmıştır (125). 2013 yılında yapılmış çok merkezli bir çalışmada ise erkek/kadın oranı :1, 0/1, 1olarak saptamıştır
(128). Çalışmamızda hastaların cinsiyet dağılımı %53, 8 kız(n=86) %46, 3 erkek hasta (n=78) şeklindeydi. Erkek/kız oranı :1, 0/1, di. Bu oran Türk AAA çalışma grubunun 1.2/1.oranı ile karşılaştırıldığında hafif bir kız cinsiyet baskınlığı göstermekteydi.
Ailesel Akdeniz Ateşinde klinik bulgular hastaların %90 da ilk 10 yıl içinde başlar (14). Yalçınkaya ve arkadaşlarının 2000 yılında yaptıkları bir çalışmada (153) bulgularının başlama yaşı 6, 3±6, 8 yıl olarak saptanmışken yine Yalçınkaya ve arkadaşlarının 2009 yılında 170 çocuk hasta ile yaptığı başka bir çalışmada hastalık başlama yaşı bu sefer ortalama :4, 07±3, 19 yıl olarak saptanmıştır(175). 2011 yılında Özçakar ve arkadaşlarının 110 çocuk hasta ile yaptıkları çalışmada ise bulguların başlama yaşı 4, 0 yaş (0, 5-15yaş) olarak saptanmıştır(176).Bizim çalışmamızda ise hastalarımızın yaş ortalaması :119±53, 4 aydı. Bulguların başlama yaşı ise 64±41, 1 ay olarak saptandı. Hastalık bulgularının başlama yaşı Pediatrik yaş gruplarındaki diğer çalışmalara benzerdi. Çalışmamızdaki erkek hastalarda bulguların başlama yaşı ise 55, 3±36, 6 ay olarak saptandı (p:0, 001).Erkeklerde bulguların daha erken başladığı görüldü.
Tanı yaşı ortalaması tüm hasta grubunda 88, 3±7 ayken, erkek hastalarda tanı yaşı 80, 8±45, 6 ay ve daha küçük olarak saptandı.(p<0, 05). Tanı gecikme süresi ise 24, 4±25, 8 ay yani yaklaşık 2 yıldı.Tanı gecikme süresi açısından erkek ve kız hastalar arasında fark yoktu. Yalçınkaya ve arkadaşlarının 2000 yılında yaptıkları çalışmada tanı yaşı : 11, 9±9, 6 yıl, tanı gecikmesi ise 5, 6±2, 7 yıl olarak saptanmıştır (153).Türk AAA çalışma grubunun 2005 yılında yaptığı çalışmada tanı yaşı 16, 4±11, 5 yıl, tanı gecikme süresi ise 6, 9 ±7, 6 yıl olarak saptanmıştır (22).Yalçınkaya ve arkadaşlarının 2009 da yaptığı çalışmada ise tanı yaşı :7, 67±4, 01 tanı gecikmesi 3 yıldı (175). 2011 yılında Özçakar ve arkadaşlarının çalışmasında ise tanı yaşı ortalaması 8, 0 yıl olarak saptanmıştır(176) Çalışmamızda saptanan tanı yaşı 2000 yılında yapılmış olan Yalçınkaya ve arkadaşlarının çalışmasından, Türk AAA grubunun çalışmasından daha küçüktü. Tanı gecikme süresi de yine bu çalışmalardan daha kısaydı. Ancak saptadığımız tanı yaşı ve tanı gecikme süreleri Yalçınkaya (2009) ve Özçakarın (2011) yaptıkları güncel çalışmalarla benzerdi. Bu durum son yıllarda moleküler ve genetik tanı alanındaki gelişmelere ve hastalık bulgularının daha iyi tanınmasına bağlanmıştır. Yine bu nedenlerle amiloidoz sıklığı giderek azalmaktadır.
Moleküler çalışmalarının gelişmesi ile moleküler genetik analizin AAA tanısındaki yeri giderek artmaktadır. M694V, M680I, V726A, M6941 mutasyonları sık
görülen ve 10.eksondan kaynaklanan mutasyonlardır.Onuncu ekson bölgesi dışında 2, 3, ve 5 eksonlarda da hastalıktan sorumlu gen mutasyonları tanımlanmıştır. E148Q sekans varyantı olarak 2.eksonda tanımlanan hastalıktan sorumlu bir mutasyondur. Mutasyonlar sıklıkla 10 .eksonda yer almaktadır. İkinci sıklıkta ise 2.ekson mutasyonları görülmektedir. Çalışmamızda da litaretür ile uyumlu olarak : en sık 10.ekson mutasyonu saptandı. Hastalarımızda %70 oranında 10 . ekson mutasyonu vardı. İkinci sıklıkta ise 2. ekson mutasyonları gelmekteydi . Sadece 4 hastamızda 3. ekson mutasyonu vardı 5.eksonda mutasyon saptanmış hastamız yoktu.
2000 yılında, 22 üniversite ve hastanenin 35 bölümünün katılımıyla Türk AAA Çalışma Grubu (FMF-TR) kurulmuştur. FMF-TR çalışma grubunda, 3047 hastanın verileri toplanmış ve 2838 hastanın verileri analiz edilmiştir(22) FMF-TR çalışma grubu ve Türkiye’den yayınlanan diğer mutasyon analizi sonuçları birbirleriyle büyük oranda benzerlik göstermektedir. FMF grubunun saptadığı genetik mutasyon sonuçlarına topluca bakacak olursak:M694V mutasyonu %51.4, M680I mutasyonu %14, 4, V726A mutasyonu %8, 6 sıklığında saptanmıştır. Çalışmızdaki hastaların MEFV mutasyonu sıkları ise : :M694V %50, 6 , M680I mutasyonu %4, 3, E148Q mutasyonu %17, 1 V726A mutasyonu %11, 8 oranında saptanmış MEFV gen mutasyonlarıydı. Bu mutasyonların dışında hastalarımızda değişen oranlarda K695R, E685K, P369S ve polimorfizm olarak adlandırılan R202Q ve R314R mutasyonları saptandı.
AAA hastalarında en sık rastlanılan mutasyon olan M694V mutasyonudur. Mutasyonların farklı etnik gruplarda görülme sıklığı da değişkendir. M694V mutasyonu da Sefardik Yahudileri, Ermeniler, Türkler ve Araplarda en sık rastlanan mutasyondur (135, 147). Araplarda sıklığı %20 iken, Ermenilerde %37, Türklerde %45 ve Yahudilerde sıklığı %65’e kadar çıkabilmektedir (53, 54, 148, 149) .Türk AAA çalışma grubu tarafından yapılan çalışmada ülkemizde M694V mutasyonu %51, 4 oranında saptanmıştır(22) Kaşifoğlu ve ark. tarafından yapılan çalışmada da yine en sık M694V mutasyonuna rastlanmıştır (128). Topaloğlu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada M694V mutasyonu %51, 1 oranında ve birinci sıklıkta saptanmıştır (160).Çalışmamızda M694V mutasyonu hastaların %50, 6 ‘sında ve en sık mutasyon olarak saptandı. Hastaların %19, 3 ‘de homozigot M694V %24, 3 ‘ünde compound bileşik M694V, %6, 8 ‘de ise heterozigot M694V mutasyonu mevcuttu. Diğer çalışmalar ile benzer bir oranda M694V hakimiyeti mevcuttu.
E148Q mutasyonu MEFV geninde ekson 2 tanımlanmış bir mutasyondur. Askenazi Yahudilerinde %13-14, diğer Yahudilerde ise %24-25, Ermenilerde %18,
Araplarda %7-8, İtalyanlarda %25-30, Türklerde ise %12 olarak bildirilmiştir(23, 56.155, 156). E148Q varyantının bazı yayınlarda AAA hastalarında %3.5-14, sağlıklı popülasyonda ise %3.6-15 oranında bildirilmesi nedeni ile bu varyantın gerçekte polimorfizm olabileceği düşünülmüştür (23, 157, 158, 159). Bunun yanısıra polimorfizm olmayıp E148Q homozigot hastaların klinik olarak semptomatik olup, bu mutasyonun hastalıktan sorumlu olduğunu ve M694V, V726A gibi ek mutasyonlarla bileşik heterozigot olduğunda hastalığa ait kliniği değiştirici etki gösterip daha ağır fenotipe ve amiloidoza neden olduğu şeklinde de görüşler mevcuttur (56, 157, 160, 161). Askenazi Yahudileri ile dürzi olan etnik gruplarda düşük penetransa sahip olduğu bilinen V726A ile E148Q mutasyonlarının aynı kromozom üzerinde bulunduğu nadir durumlarda ciddi fenotip ve yüksek penetrans bildirilmiştir (136, 157). Touitou ve arkadaşlarının 2001 yılındaki yaptıkları çalışmada 1301 Yahudi hastada %5 oranında ve 2.sıklıkta, Yine aynı çalışmaya alınan Ermeni hastalarda ise %3 (4.sıklıkta), Arap hastalarda ise %6 (5.sıklıkta), Türk hastalar da ise %2 oranında ve Türk hasta grubunda 5.sık mutasyon olarak saptanmıştır (53). ülkemizde Ege bölgesinde Akın ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada E148Q mutasyonu M694V den sonra Ege bölgesinde yaşayan hastalarda 2.sıklıkta saptanmıştır (161) Bizim çalışmamızda da Akın ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya benzer olarak 2.sık mutasyon olarak saptanmıştır. Hastaların %21, 2 de E148Q mutasyonu saptanmış, allel frekansına göre E148Q %17, 1 oranında saptanmıştır.
V726A mutasyonu, Askenazi Yahudileri’de en sık (%38) gözlenen MEFV gen mutasyonudur, Ermeniler ve Irak Yahudileri’nde de sık görülür (150, 151). Touitou ve arkadaşlarının 2001 yılındaki yaptıkları çalışmada 1301 Yahudi hastada %3 oranında ve 3.sıklıkta, Yine aynı çalışmaya alınan Ermeni hastalarda ise %19 (3.sıklıkta), Arap hastalarda ise %14 (2.sıklıkta), Türk hastalar da ise %11 oranında ve Türk hasta grubunda 3.sık mutasyon olarak saptanmıştır(53). Türk AAA çalışma grubu tarafından yapılan çalışmada da benzer olarak 3. sıklıkta ve %8, 6 oranında bildirilmiştir(22). Bu mutasyon Topaloğlu ve arakadaşlarının çalışmasında ise %2, 9 oranında ve 4.sıklıkta saptanmıştır (160). Çalışmamızda Touitou ve arkadaşları ile Türk AAA grubunun çalışmasına ile benzer olarak V726A mutasyonu 3.sıklıkta ve %11, 8 oranında saptanmıştır.
M680I mutasyonu, 10.ekzonda yer alan yanlış anlamlı bir mutasyondur. Türklerde görülme sıklığı %12 bulunmuştur (154).Türk AAA çalışma grubu tarafından yapılan araştırmada ise 2. Sıklıkta %14, 4, oranında saptanmıştır(22).
Touitou ve arkadaşlarının 2001 yılındaki yaptıkları çalışmadaki Türk hasta grubunda %13 yine 2.sıklıktaki mutasyon olarak saptanmıştır (160). Ege bölgesinde Akın ve arkadaşlarının 1201 hasta ile yaptıkları bir çalışmada M680I mutasyonu yine bizimki ile benzer bir oranda %3, 9 olarak 4. sıklıkta saptanmıştır (161) . Çalışmızda ise M680I hastalarımızın %4, 3 de ve 4.sıklıktaki mutasyon olarak saptandı. Türkiye genelinde yapılan diğer çalışmalardan daha düşük oranda hastamızda M680I mutasyonu izlendi. Ancak Ege bölgesinde yapılmış olan Akın ve arkadaşlarının çalışması ile benzer oranlardaydı. Bu farklılığın nedeni olarak aynı ülke içinde genotiplerde bölgesel farklılığın rolü olabileceği düşünüldü . Çalışmamızın Ege bölgesinde yaşayan hastaların genotipini yansıtması muhtemeldi.
AAA de yüzlerce farklı MEFV gen mutasyonu tanımlanmıştır. Günümüzde otoinflamatuvar hastalıklarda rolü olan mutasyonlar için bir online veritabanı olan Infevers’da (http://fmf.igh. cnrs.fr/ISSAID/infevers) MEFV genine ait 286 adet mutasyon tanımlanmıştır. AAA de hastalığın kliniği hastadan hastaya farklılık göstermektedir Bu klinik farklılığın ardında öncelikle tanımlanan bu farklı MEFV mutasyonlarının rolü olduğu düşünülmüş ve bu konuda yüzlerce genotip-fenotip korelasyon çalışması yapılmıştır. Ancak bu çalışmaların kiminde klinik korelasyon saptanabilmişken kiminde saptanamamıştır. Ağır hastalık ve amiloidoz varlığı genellikle M694V mutasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bizim de çalışmamızı planlarken aklımıza gelen ve araştırmak istediğimiz konu aynı mutasyonu taşıyan hastalar neden her zaman benzer klinik spektrum sergilemiyor . MEFV mutasyonu aynı olan hastalar içinde bile neden hastalığın ağırlığı ve kolşisine yanıtları farklı seyrediyor sorusu olmuştur. Bu sorunun cevabını ararken temele inilmiş ve AAA de etyopatogenezi gözden geçilerek olası nedenler araştırılmaya devam edilmiştir.
AAA hastalığının patogenezinde en çok kabul gören görüş MEFV gen ürünü olan PYRİN ‘in fonksiyon bozukluğu ve bunun sonucunda inflamasyonun durdurlamamasıdır..Pyrinin Antiapoptotik, antienflamatuar, proinflamauar etkileri vardır, AAA ’deki fonksiyonu henüz iyi anlaşılamamış olmasına rağmen inflamasyonu direkt veya indirekt baskılayıcı işlevi olduğu düşünülmektedir.Pyrinin protein- protein etkileşimleri özellikle ASC proteini ile etkileşimi önemlidir .ASC, prokaspaz-1’e (IL- 1β converting enzim) bağlanarak onun agregasyonunu ve otoaktivasyonunu sağlamaktadır. Aktif kaspaz-1, pro-IL-1β’yı IL-1β’ya çevirmekte ve salgılanan IL-1, kendi reseptörüne bağlanarak inflamasyonu başlatmaktadır (58, 71) .
IL1 AAA hastalığında inflamatuar yanıtta önemli rolü olan proinflamatuar bir sitokindir. IL1 ‘in AAA dışında diğer bazı inflamatuar hastalıklarda da (romotoid artrit, Behçet, sjögren ) önemli rolü olduğu saptanmıştır (196, 198) IL1’ in neden olduğu immün yanıtı baskılamak için IL1-Ra devreye girmektedir(199).İnflamatuar hastalıklarda IL1B ve IL1 Ra arasındaki dengenin bozulması inflamasyonun şiddetinin artmasına katkıda bulunabilir. Bu konu da da IL1 polimorfizmi , ve IL1Ra polimorfizmi çalışmaları ağırlık kazanmıştır . IL1B polimorfizimlerinin serum IL1 seviyelerinde artışa neden olabileceği düşünülmüştür. Bazı çalışmalarda da IL1B polimorfizimlerinin romotoid artrit, Behçet, SLE, ankilozan spondilit gibi inflamatuar hastalıklarla ilişkisi gösterilmiştir (196, 198) . IL1’in AAA hastalığında ve bazı inflamatuar hastalıklarda inflamasyonda temel rol oynaması nedeni ile çalışmamızı ILB polimorfizmi ve IL1Ra polimorfizimleri acaba AAA hastalarında varmıdır ve hastalığın şiddetini, tedaviye yanıtını değiştirir mi sorusu üzerine kurmaya karar verdik. IL1 polimorfizmi ve IL1Ra polimorfizmleri ile yapılmış çalışmalar gözden geçirildi. Ülkemizde yapılan 2 ayrı çalışmada IL-1Beta +3953 (C/T) polimorfizminin romotoid artrit (RA) ve Behçet hastalarında artmış olduğu saptanmıştı (196, 197). IL-1Beta ve IL1 Ra polimorfizimleri ile ilgili yapılmış olan çalışmalarda farklı ve birbiri ile çelişen sonuçlar saptanmıştı. Çalışmaların birkısmında bu polimorfizimler ile serum IL-1B seviyeleri arasında ilişki saptanabilmiş (200, 201). Birkısmında ise böyle bir ilişki saptanamamıştı (202, 203).Çok az sayıdaki çalışmada ise IL-1B aktivasyonunda etkili olan bir diğer protein caspase-1 üzerinde durulmuştur (59, 57). 2009 yılında erişkin yaştaki PMR( polimyaljia romatika), dev hücreli arterit, ve geç başlangıçlı romotoid artrit hastalarında ve kontrol gruplarında IL1 Ra polimorfizmleri ve hastalarda invitro koşulardaki IL1 seviyeleri çalışılmıştır. Bu çalışmanın sonucunda PMR hastalarında kontrol grubuna göre artmış ILRN 2/2 genotipi saptanmıştır .Ayrıca geç başlangıçlı RA hastalarında erken başlangıçlı RA hastalarına göre ILRN 2/2 genotipinde artış olduğu görülmüştür. ILRN 2 ve ILRN 1 allelleri varlığı ile ne PMR ne de dev hücreli arterit hastalarının hastalık şiddetleri arasında ilişki saptanmamıştır. Aynı şekilde bu ILRN allelerinin varlığı ile IL1B üretimi arasında da ilişki saptanmamıştır(204).
2008 yılında ülkemizde Balcı ve arkadaşları tarafından yapılan benzer bir çalışmada amiloidozu olan ve olmayan AAA hastalarında IL-1 Ra VNTR polimorfizmi , IL-1beta +3953 (C/T) polimorfizmi ve IL-1beta-511 (C/T) polimorfizimleri çalışılmıştır. Bu çalışmada ILRN 1 VNTR gen bölgesinde 4 tip
(ILRN 1 ILRN 2 ILRN 3 ILRN 4) polimorfizme ait genotip saptanmış ve dağılımlarına bakılmıştır. Amloidozu olanlar, amiloidozu olmayanlar ve sağlıklı kontrol grubu arasında bu genotiplerin dağılımları açısından fark saptanmamıştır. Bu çalışmanın sonucunda amiloidoz gelişimi ile IL-1B ve ILRN VNTR polimorfizimleri arasında ilişki saptanmamıştır (205).Çalışmamızda ise MEFV geninde farklı mutasyonları (genotipleri ) olan Ailesel Akdeniz Ateşi hastalarında, IL-1Beta ve ILRN 1 gen polimorfizminin klinik seyir ve tedaviye yanıt ile ilişkisi araştırıldı. Bu anlanda yapılmış olan nadir çalışmalardandı. Ayrıca hastalarımızda MEFV genotiplerinin klinik ve tedaviye yanıtta etkisi olup olmadığına da bakıldı. Çalışmamızda Balcı ve arkadaşlarının çalışmasından farklı olarak ILRN 2 genotipinde hasta grubunda yaklaşık 3 kat artış saptandı ve anlamlı olarak değerlendirildi(p:0, 006) . Diğer ILRN genotiplerinin dağılımı ise Balcı ve arkadaşlarının çalışması ile benzer bulundu, hasta ve kontrol grubu arası fark saptanmadı. Ülkemizde yapılmış olan 2 ayrı çalışmada IL-1beta +3953 (C/T) polimorfizimin (C/T genotip ) romotoid artrit ve Behçet hastalarında kontrol grubuna göre arttığı tespit edilmiştir (196, 197). Çalışmamızda da AAA hastalarında IL-1beta +3953 (C/T) polimorfizminin kontrol grubuna göre arttığı saptandı (p:0, 007).
Tablo 6.1. Balcı ve arkadaşlarının çalışması ile çalışmamızdaki verilerin karşılaştırılması (205)
ILRN 1 VNTR polimorfizminde alleler Amiloidozu olan AAA hastaları Amiloidozu olmayan AAA hastaları Kontrol Balcı ve ark. 1 (ILRN 1) 2-( ILRN 2) 3- (ILRN 3) 4- (ILRN 4) (n=54) 80(74) 20(18,5) 4(3,7) 4(3,7) (n=99) 136(68,7) 53(26,8) 4(2,0) 5(2,5) (n=60) 92(76,7) 23(19,2) 1(0,8) 4(3,3) Çalışmamız 1 (ILRN 1) 2-( ILRN 2) 3- (ILRN 3) 4- (ILRN 4) n=160 148(92,5) 31(19,4) 6(3,8) 3(1,9) n=100 95(95) 7(7) 7(7) 1(1)
(not : çalışmızda sadece 3 hastada amiloidoz olması nedeni ile ayrı ele alınmadılar ve tüm grup amiloidozu olmayan hastalar sütununa kaydedildi)
IL-1beta +3953 (C/T) polimorfizmi ve ILRN VNTR polimorfizimlerinin hasta grubumuzda sağlıklı gruba göre artmış olduğu tesbit edildikten sonra çalışmada ikici
aşamaya geçildi. Bu polimorfizmlerin hastaların kliniğinde , ağırlık skorunda, akut faz reaktanlarının artışında ve tedaviye yanıtlarında etkisi olup olmadığına bakıldı. ILRN polimorfizmine ait ILRN2 genotipi taşıyan ve taşımayan hastaların semptom başlangıç yaşları, tanı yaşları ve tanı gecikme süreleri karşılaştıldı. ILRN2 taşıyan grubun tanı gecikme süresi :14, 4 ± 11, 8 ay olarak saptandı ve daha kısaydı (p:0, 03). Tanı yaşları ve semptom yaşları arasında anlamlı fark saptanmadı. IL-1beta +3953 (C/T) polimorfizmi taşıyan grupta kliniğin ortaya çıkış ve tanı alma süreleri, tanı gecikme süreleri açısından fark yoktu. MEFV mutasyonundaki değişikliklerin hastalığı başlangıç zamanını, tanı zamanını ve tanı gecikme süresine etkilerini de incelendik: önce DNA strip analizi yöntemi ile mutasyon saptanan hastalarla saptanmayan hastaları karşılaştırdık .DNA strip analizi yöntemi ile mutasyon saptanmamış olan grubun diğerlerine göre semptom başlama ve tanı yaşı daha küçük olarak saptandı(p<0, 05) .
Sık rastlanılan ve hastalığı ağırlaştırıcı etkisinden en fazla söz edilen mutasyon M694V mutasyonudur. Pras ve arkadaşları M694V mutasyonu taşıyan hastalarda bulguların daha erken başladığını, kolşisine yanıtın daha az olduğunu ve amiloidoz açısından risk altında olduklarını ortaya koymuşlardır (63.) Bakkaloğlu ve arkadaşları tarafından da M694V mutasyonunu homozigot taşıyan hastalarda hastalığın daha erken başladığı bildirilmiştir(21) . Çalışmamızda M694V mutasyonu taşıyan ve taşımayan hastaların semptom başlama yaşı, tanı yaşı ve tanı gecikme süreleri karşılaştırıldı ancak diğer iki çalışmadan farklı olarak bu sürelerle M694V mutasyonu arasında ilişkisi saptanmadı.
IL-1Beta +3953 (C/T) polimorfizmi ve ILRN2 polimorfizmi taşıyan hastaların MEFV mutasyonları incelendi. Mutasyon dağılımı benzerdi .Her iki grupta da en sık görülen MEFV gen mutasyonu M694V mutasyonuydu.
Literatür bilgisi olarak: Ailesel Akdeniz Ateşi 12–72 saat içinde kendi kendini sınırlayan ataklarla karekterizedir. Semptomların sıklığı haftada bir ile 3-4 ayda bir