Amiloidoz

Amiloidoz dokularda amiloid isimli protein yapıda bir madde birikimi ile karakterizedir. Amiloid proteinin özelliğine göre iki sınıfa ayrılır. Birincil amiloidoz AL (Amiloid Light Chain-hafifi zincir amiloid) immunglobulin hafif zincirlerinden oluşur. İkincil amiloidoz ise AA (Amiloid Associated) nonimmunglobulin proteinden oluşur (123). Bu protein inflamasyona yanıt olarak karaciğerde sentez edilen Serum Amiloid A‘nın terminal parçasıdır. AAA ‘nde AA tipi amiloidoz görülür. Ailesel Akdeniz Ateşinin en önemli ve klinik gidişi belirleyen komplikasyonu AA tipi amiloidozdur. AAtipi amiloidozdaki öncü proteinin karaciğerde üretilen akut faza reaktanlarından olan serum amiloid A nın parçalanma ürünü olduğu düşünülmektedir (97). AAA ya sekonder gelişen amiloidoz için tipik ataklara ihtiyaç yoktur. Amiloidoz iki farklı klinik ile ortaya çıkar

1.fenotip 1:Klasik olarak bilinen tekrar eden ateş ve serozit tablosu ile birlikte amiloidoz gelişimi.

2.fenotip 2:amiloidozu açıklayacak herhangibir klinik tablo olmaksızın hastann doğrudan amiloidoz tablosu ile prezente olmasıdır.

Ailesel akdeniz ateşine sekonder oluşan amiloidozun sıklığı ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. AAA nın değişik etnik gruplarda farklı şiddette seyretmesi değişik etnik gruplar da amiloidoz sıklığının farklı olmasını belirlemektedir (124). Kuzey Afrika Yahudilerinde ve Anadolu Türklerinde daha sık görülürken, Ermenilerde sıklığı daha azdır. Araplarda ve Askenazi ve Irak Yahudilerinde ise oldukça nadir görülür (19, 125, 126).

Amiloidoz çoğunlukla 40 yaşta önce gelişmektedir (14).Amiloidoz nedeni ile ölen hastaların %90 ‘ı 40 yaş altındadır.Amloidoz erkekde daha sık bildirilmiştir. Amiloidozun ülkemizde sıklığı eski yayınlarda %60 lara varan oranlarda bildilmiştir. Bu bildirimlerin daha çok nefroloji kliniklerinden yapılması nedeni ile bir miktar yanıltıcı olabileceği düşünülmüştür.

Türk AAA çalışma grubunun 2005 yılında yaptığı çalışmada %12.9 olarak rapor edilmiştir (22)).Yakın zamanda özen ve ark tarafından yapılan bir çalışmada ise amiloidoz oranı %2.9 gibi düşük oranlarda saptanmıştır (127). Timuçin Kaşifoğlu ve arkadaşları tarafından yapılmış olan çalışmada Türkiyenin 15 ayrı merkezinden 2246 ailesel akdeniz ateşi hastası toplanmıştır (128). Bu geniş çaplı çalışmada türk toplumundaki AAA hastalığındaki sekonder amiloidozda artmış risk faktörleri

araştırılmıştır. Amiloidoz oranı %8.6 (193 amiloidozlu vaka) olarak saptanmıştır (128). Amiloidoz insidansındaki düşüşte tanı gecikmesinin azalması ;çocuk hekimleri tarafından AAA nın daha iyi tanınması ve etkin tedavi olan kolşisinin kullanımının artması etkilidir. Kolşisin tedavisi altında amiloidoz gelişmediği hatta gerilediği bildirilmektedir. AAA da oluşan amiloidozun hastalık alevlenmelerinin sıklığı, süresi, ve şiddetinden bağımsız olduğu düşünülmektedir. Bunun en önemli kanıtı da fenotip 2 tipinde yani klasik AAA bulguları olmaksızın hastanın doğrudan amiloidoz tablosu ile prezente olan hastaların varlığıdır. Klinik bulgular silik olmasına rağmen amiloidoz ile karşılaşmak mümkün olabilmektedir (129). AAA de tekrar eden akut ataklar akut faz reaktanı olan SAA proteini artışı ile birliktedir. Hastalığı yıllarca sürmesi ve tekrarlayıcı akut ataklar ;bu protein yapısında değişiklikler oluşmasına, böbrekte ve diğer organlarda depolanmasına yol açabiliyor olabilir (45). Fenotip 2 olarak tanımlanan hastalar incelendiğinde bu hastaların serumlarında SAA proteininin sağlıklı kontrol gruplarına göre daha yüksek olduğu saptanmıştır. Bu durum hastalarda subklinik bir inflamasyonun varlığını, akut atak olmadan amiloidoz ve nefrotik sendrom gelişimini açıklamaktadır (130).

Amiloidoz gelişiminde etnik köken, genetik faktörler ve çevresel faktörler suçlanmıştır. Çevresel etkinin rolünü açıklamak için daha çok Ermenistanda yaşayan Ermenilerde amiloidoz insidansının, Amerikada yaşayan Ermenilere göre daha yüksek olduğunun gözlenmesine dayanmaktadır. ermenistanda yaşayan Ermenilerde %25, Amerikada yaşayan Ermeniler de ise %1 ve Lübnanda yaşayan Ermeniler de ise amiloidoz insidansı %4.7olarak bulunmuştur (131). Genetik yatkınlık da öne sürülen nedenler arasındadır. Bu yönde yapılan çalışmalarda ailede amiloidoz varlığı, ve akaraba evliliğinin olması durumunda amiloidoz riskinin 6 kat arttığı bildirilmiştir. Türkiyede yapılan başka bir çalışmada da AAA hastalarında amiloidoz gelişimi açısından pozitif aile öyküsü en önemli risk faktörü olarak belirlenmiştir (132). Genotip fenotip çalışmalarında, AAA ‘ da görülen amiloidoz ile spesifik bir MEFV haplotipi arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (133). MEFV lokusundaki 9 farklı çekirdek haplotipin en yaygın olanı allel 1 olarak bilinmektedir. Allel 1 homozigotluğu, AAA ile ilişkili amiloidozla yüksek birliktelik göstermektedir. Bu allel Kuzey Arika Sefaradik Yahudilerinde %98, Türklerde %43, Ermenilerde %42 oranında görülmektedir.

Yapılan çalışmalarda MEFV geninde M694V homozigot mutasyonu olan Yahudi, Ermeni, ve Arap toplumlarında amiloidoz gelişim riskinin arttığı

gösterilmiştir (134, 135, 136).CM694I ve V726A –E148Q bileşik alleli varlığında da artmış amiloidoz bildirilmiştir (137).VÜlkemizde yapılan bazı çalışmalarda ise amiloidoz insdansı ile herhangibir spesifik MEFV mutasyonu arasında anlamlı ilişki saptanamamıştır (138, 139). Ancak Kaşifoğlu ve arkadaşları tarafından 2246 hastanın katılımı ile yapılan çalışmada M694V homozigot mutasyona sahip olmanın amiloidoz riskini 6 kat artırdığı saptanmıştır (128). AAA ya sekonder amiloidoz gelişinde MEFV mutasyonu dışında başka genetik faktörlerin de rol oynadığı belirtilmektedir. SAA1 VE SAA2, sekonder amiloid plaklarının ana kompenenti olan AA1 ve AA2 serum öncüllerdir. SAA’nın uzamış yüksek plazma seviyeleri AA proteinlerinin depolanımına yol açmaktaysa da bu yüksek AA konsantrasyonu tek başına amiloidoz gelişimi için yetersizdir. Bazı çalışmalarda, serum amiloid A-1 (SAA) a/a genotipine sahip erkek hastalarda amiloidoz gelişimi açısından artmış risk oluştuğu gösterilmiştir (140, 141). Amiloidogenezde SAA geninin polimorfizmi üzerine tartışmalar halen devam etmektedir.

Amiloidoz en sık böbrekleri tutar. Böbrekler dışında barsaklar, mide, karaciğer, dalak, Böbreküstü bezi tiroid ve testisleri de tutabilmektedir. Tutuğu yere göre farklı klinikler gelişebilir; böbrek tutulumu ile böbrek yetmezliği barsakların tutulumu ile malabsorbsiyon böbrek üstü bezi tutulumu ile adrenal yetmezlik gelişimi gibi.

Amiloidozda böbrek tutulumunun seyri ;preklinik, proteinürik, nefrotik, ve üremik olmak üzere 4 döneme ayrılır. Amiloidoz gelişiminde mikroalbüminüri ve b- 2 mikroglobinüri varlığı, erken belirti olarak ortaya çıkmaktadır. AAA hastalarında inatçı proteinüri varlığı aksi isbat edilmedikçe amiloidoz lehine değerlendirilmeli ve böbrek biyopisi yapılmalıdır. Biyopside amiloidoz tanısı, polarize ışık mikroskobunda Kongo-red boyalı dokuda elma yeşili çift kırılmanın görülmesi ile konulmaktadır. Tutulan bölgeye göre biyopsi yapılır. AAA ile ilişkili amiloidozun tanısında renal biyopsi duyarlılığı en yüksektir. AAA ile ilişkili amiloidoz tanısı konulan hastalarda etkin tedavi yapılmadığı taktirde 5-10 yıl içinde nefrotik sendrom ve son dönem böbrek yetmezliği gelişmektedir .

Kolşisin diğer organlarda amiloid birikimini önlediği gibi gelişmiş olan renal amiloidozun da bir miktar gerilemesini sağlamaktadır.Bu durumda ilaç dozunun 2 mg gün gibi yüksek dozlarda verilmesi önerilmektedir. Son dönem böbrek yetmezliği gelişmiş olan hastalara hemadiyaliz ve mümkünse transplantasyon önerilmektedir. Kolşisin grefti ikincil amiloidozdan korumaktadır. Ailesel akdeniz ateşinin gidişi

sırasında nadir olarak amiloidoz dışında glomerulonefrit gibi böbrek patolojileri de görülebilmektedir (22)