Ruminantlarda Keton Etkisi

Ruminantlarda metabolik ve hormonal patolojik durumların olmadığı varsayımı ile dolaşımdaki yağ asitlerinin artmasının temel nedeni Negatif Enerji Balansıdır.

Keton cisimcikleri

a-)glikoneogenezisi ve glikozun periferal dokularda kullanımını insülin sensitivitesini azaltmak yoluyla inhibe ederek,

b-)iştahı inhibe etmek suretiyle besin alımını düşürerek,

c-)besin alımının azalması ile mineral ve vitamin alımı da düşer bu bağlamda düşen Ca tüketiminin neden olduğu hipokalseminin hiperketoneminin neden olduğu glikoneogenez üzerindeki baskıyı arttırarak, negatif enerji dengesinin oluşumuna katkı sunar;

Negatif enerji balansında bulunan hayvanlardaki lipogenezis için gerekli olan gliserolün kaynağı olan glikoz seviyesinin düşmesi ve sayısız metabolik ve hormonal etken lipolizisin artmasına neden olarak dolaşım NEFA miktarının yükseltir. Glikoz eksikliği yeterli gliserolün sağlanamamasına, dolayısı ile adipositlerde sürekli olarak devam eden NEFA-trigliserit döngüsünün bozularak NEFA nın trigliserite esterleşemesine engel olur. Esterleşmeyen NEFA dolaşıma verilir. Düşen glikoz seviyesi insulinin de düşmesini beraberinde getirir, insulin lipogenezisi situmule ederken, lipolizisi baskılar.

Mobilize olan esterleşmemiş yağ asitlerinin(NEFA) dolaşım konsantrasyonu artar ve dokularda okside edilerek enerji elde edilir. Karaciğere gelen NEFA ise ya tam okside olarak ile CO2 ve suya parçalanır, ya tam olmayan oksidasyonla keton cisimciklerine çevrilir ya da tekrar esterleştirilerek trigliseritlere çevrilir. Oluşan trigliseritler VLDL(Very Low Dansity Lipoprotein-Çok düşük yoğunluklu lipoprotein) adlı lipoprotoinle karaciğerden ihraç edilir. Ancak bir tür özelliği olarak ruminantlarda VLDL seviyesi düşüktür. Artan enerji ihtiyacının karşılanamaması sonucu daha fazla yağın mobilizasyonu karaciğere daha fazla NEFA gelmesine

53 neden olur. Karaciğerin oksidasyon kapasitesi aşıldığında trigliserit esteri oluşumu artamaya başlar. VLDL’nin düşük olması nedeni ile organdan ihraç edilemezler ve hepatositler içinde birikim yaparlar. Bu da hepatositlerin fonksiyon bozukluğuna ve karaciğer yağlanmasına neden olur. VLDL yapımı da karaciğerde olduğundan üretimi ayrıca düşer ve trigliserit birikimi daha da artar.

Süt ineklerinde yapılan bazı çalışmalarda; BHBA’in doğumdan sonraki ilk hafta içinde konsantrasyonundaki her 100 μM artış ilk tohumlamadaki gebelik oranını %2, ikinci haftadaki aynı oranda artış ise %3 oranında düşrüdüğü bildirilmektedir (Walsh ve ark 2007). Ayrıca BHBA konsantrasyonunun doğumdan sonraki 70 gün sonra yani bekleme süresinin bitiminde 1,0mM’den büyük olması 70. Günden sonra yapılan ilk tohumlamadaki gebelik oranını BHBA konsantrasyonu 1,0 nM’den az olanlara göre %13 oranında düşürmüştür. (Ospina ve ark 2010). Yapılan çeşitli araştırmalarda postpartum ilk haftadaki BHBA’nın dolaşım konsantrasyonu 1200µMol/l’den fazla olduğunda; klinik ketozis riskinin 4-6 kat yükseldiği (Duffield ve ark 2009), postpartum ilk 4 haftadaki subklinik endometritis görülme oranının ve mastitisin süresi ve şiddetinin(Suriyasathaporn ve ark 2000) arttığı bildirilmektedir.

BHBA’nın koyunlardaki düzeyi ile ilgili araştırmalar ineklerde olduğu gibi verim parametrelerinden ziyade ketonemi ve ketonüriyle seyreden ve daha çok multiparus gebelikleri ve yaşlı hayvanları etkileyen bir metabolizma hastalığı olan gebelik toksemisi (Sargison ve ark 1994) üzerine yoğunlaşmıştır. Söz konusu bu hastalığın en yaygın klinik semptomları depresyon, zayıflık, mental problemler, iştahsızlık, körlük ve ayağa kalkamama olup 3-10 gün içinde ölümdür(Scott 2009).

Gebelik toksemisi

Nonspesifik klinik semptomları nedeniyle sadece plazma keton konsantrasyonu ölçümü ile belirlenebileceği bildirilen gebelik toksemisinin prognozu genelde kötüdür. Zira etkili bir şekilde tedavi edilen koyunlarda bile mortalitenin %40’larda, ölü doğumun %20’lerde olduğu bildirilmektedir (Henze ve ark 1998). Etiyopatogenezi henüz tam olarak aydınlatılamayan hastalığın gebeliğin sondönemindeki enerji metabolizmasındaki aksaklıklar nedeni ile oluştuğu

54 yönündeki hipotezin en yaygın hipotez olduğu bildirilmektedir. Zira fötal büyümenin %80’i gebeliğin son 6 haftasında olmakta, maternal glikozun %30-40’ı föto-plasental ünite tarafından kullanılmaktadır ve bu nedenle annenin enerji ihtiyacı oldukça fazla oranda artmaktadır(Rook 2000). Buna bağlı olarak artan yavru sayısı artan glikoz ihtiyacıdır. Maternal iskelet kasları ve yağ dokuya glikoz insülin bağımlı GLUT4 tarafından taşınırken, plasental glikoz transportu insülin bağımsız GLUT1 tarafından geçekleştirilmektedir(Anderson ve ark 2001). Böylece fizyolojik olarak etkilenen insülin sensitivitesi geç gebelikteki maternal glikozu plasental yola sevk etmektedir. Glikoz alımı kesilen periferal organların enerji ihtiyacı plazma NEFA kosantrasyonunun yükselmesiyle sonuçlanan trigliserid mobilizasyonu ile gerçekleşmekte ve NEFA’nın tam olmayan oksidasyonu neticesinde plazma keton seviyesi artmaktadır. Daha önce belirtildiği gibi keton metabolizmasının bir sonucu olarak inhibe edilen glikoneogenezis hipoglisemiye neden olarak hastalık tablosunun gelişmesi gerçekleştiği bildirilmektedir. (Schlumbohm ve Harmeyer 2004; Duehlmeier ve ark 2011). Bu konuda genel kabul gören bir faktörde mobilize olan yağ asitlerinin daha önce belirtildiği gibi VLDL yetersizliği sonucu karaciğerde birikmesi ve hepatik glikoneogenezisin inhibisyon mekanizmasıdır(Herdt 2000).

Ramin ve ark(2005)’nın gebe olmayan koyunlarda ortalama 0,67mmol/l olarak bildirdiği BHBA konsantrasyonu Lacetera ve ark(2001) tarafından normal sınırları olarak 0,7 mmol/l - 0,86 mmol/l arası olarak bildirilmiştir. Glikoz ile BHBA arasında gebelikte (West 1996) ya da diğer dönemlerde(Ramin ve ark 2005) bir ilişkinin olmadığı belirtilmektedir. Ramin ve ark(2005)’nın yürüttüğü çalışmada bazı sürülerin sınır olarak belirtilen 0,86mmol/l’den daha yüksek bir BHBA ortalamasına sahip olduğu ve bu değerin sürünün gebe olmaması nedeniyle gebelik toksemisi ile ilişksinin olmadığını belirtmektedirler. Bu nedenle sürülerde gözlenen zayıf hiperketoneminin laktasyon, kötü kaliteli besinler ya da açlıkla ilişkili olabileceğini bildirmektedirler.

Hastalık için patognomik olduğu düşünülen BHBA seviyesi gebe hayvanlarda diğerlerinden fazla, ikiz gebelikte ise tek gebelikten fazla olduğu bildirilmektedir(Harmeyer 2006). Çoğuz gebeliklerde ise gebeliğin son döneminde fötus sayısına bağlı olarak artan bir BHBA seviyesi gözlenmektedir. Moallem ve ark(2012) tarafından yapılan çalışma sonucunda tek fötusa sahip koyunlarda 3,2

55 mg/dl ölçülen BHBA değeri ikiz gebelikte 5,1’e, üçüz gebelikte ise 10,4 seviyesine çıkmıştır. Aynı çalışmanın verilerine göre 4 veya daha fazla fötus taşıyan koyunlardaki BHBA değeri ise 11,9 mg/dl bildirilmiştir.

BHBA’nın metabolizmasının kinetiği ile ilgili yapılan bir çalışmada sözü edilen molekülün maximal turnover değeri hiperketonemik hale getirilen hayvanların her kg için geç gebelikte, erken laktasyona göre düşük ikiz gebelikte de tek gebeliğe göre düşük bulunmuştur. Bu çalışma yapılmadan ölçülen bazal BHBA değerleri diğer birçok çalışmayı destekler nitelikte geç gebelikte, diğer fizyolojik dönemlere göre ve ikiz gebelikte de tek gebeliğe göre yüksek bulunmuştur. Bu yüksekliğin kaynağını büyük oranda glikoz eksikliğine bağlı artan ketogeneze bağlayan hipoteze karşı turnover değerleri göz önüne alındığında BHBA yüksekliğinin nedeninin sadece artan ketogenez değil aynı zamanda keton madde kullanım etkinliğinin düşmesi olarak değerlendirebilmenin mümkün olduğu hipotezi savunulmaktadır (Duehlmeier 2013). Bu tezi destekleyen bir çalışma 1993 yılında Pethick ve Dunshea tarafından yapılmıştır. Bu çalışmaya göre 4 gün boyunca aç bırakılan gebe olmayan ve geç gebe hayvanlardan oluşan iki grubun kan glikoz konsantrasyonları farklı bulunmuş ancak ketogenezis oranları arasında bir fark olmadığı saptanmıştır. Caldeira ve ark (2007)’nin enerji ihtiyaçlarının %30,60,100 ve 120’sini oranında beslenenhayvanlarda ölçülen BHBA konsantrasyonları sırasıyla 0.443, 0.454, 0.416 ve 0.513 şeklinde olan çalışmada enerji tüketimi ile glikoz arasında anlamlı sonuçlar alınmasına karşın BHBA ile arasında anlamlı bir ilişki bulunmadığı belirtilmiştir. Ancak BHBA seviyesinin 0,86 mmol/l’den büyük olan ve bu nedenle subklinik gebelik toksemik olarak değerlendirilen keçilerde BHBA ile glikoz arasında anlamlı bir ilişkiden söz edilmektedir( Bani Ismail ve ark 2008).

Bu bulgulara göre gebelik toksemisi etiyopatogenezinde önemli rol oynadığı düşünülen keton cisimciklerinin belirli fizyolojik dönemlerde yükselen oranlarının üretim kaynaklı veya üretim miktarı ile hiç ilgisinin olmadığı, keton maddelerinin kullanım etkinliğinin deprese olmasının asıl kaynak olduğu savunulmaktadır. Ve gebelik toksemisinin belirtilerine düşen glikoz miktarından çok artan keton maddelerinin metabolizmada yarattığı ve yukarıda yer verilen bazı olumsuzlukların neden olduğu bildirilmekte ve buna gerekçe olarak glikoz infuzyonu ve insülin enjeksiyonu gibi tedavi yöntemlerine rağmen yüksek mortalite oranı gösterilmiştir.

56 Koyunlarda enerji dengesinin bozulması sonucu oluşan keton cisimciklerinden betahidroksibütirikasit’in gebe olmayan koyundaki seviyesi 0.673 mmol/lt olarak ölçülmüştür(Ramin ve ark 2005).