Glikoz Transportu

Hidrofilik yapısı nedeni ile lipit çift tabakasından geçemeyen glikozun hücre içine alınması ancak difuzyon işlemini kolaylaştıran spesifik transport proteinleri aracılığı ile olmaktadır. Glikozun enerji bağımsız bir yolla hücre içine girmesi konsantrasyon gradientini yöneten heksoz transport protein ailesinin iki üyesi olan glikoz transporters(GLUTs)’lar ve sodyum glikoz kotransporter(SGLTs)’lar yoluyla olmaktadır. Bu moleküller hücre memranında bulunmaktadır.

33 Glikoz taşıyıcıları(GLUTs)

Moleküler klonlama teknikleri ile tespit edilebilen 13 farklı (GLUTs)’dan söz edilmektedir. Bu moleküller sekans benzerliklerine göre üç sınıfa ayrılmışlardır. Sınıf 1, yüksek bağlama kapasitesine sahip GLUT1, GLUT3 ve GLUT4 ve grubun diğer üyeleri ile karşılaştırıldığında nispeten düşük bağlama kapasitesine sahip GLUT2’den oluşmaktadır. Sınıf 2, glikoz için çok düşük bağlama kapasitesine sahip ve daha çok fruktoz transportuna mediyatörlük eden GLUT5,7,9 ve 11 olmak üzere 4 proteini kapsarken, sınıf 3 nispeten yeni tespit edilen GLUT 6,8,10 ve 12 ‘den oluşmaktadır(Nishimoto ve ark 2006).

Yüksek affiniteli transporterlerin oluşturduğu sınıf 1 üyelerinden olan GLUT1 memelilerin eritrositler, böbrek, kolon ve beyin gibi kan doku bariyer hücrelerinde yoğun olarak exprese edilirken karaciğer, adipositler ve kas hücrelerindeki ekspresyonu düşük miktarlardadır. Söz konusu protein ayrıca fetal dokuların ve kültür hücrelerinin primer transport proteinidir. Ruminantlarda yapılan çalışmalarda meme bezleri, korpus luteum ve foliküllerde de tespit edilen GLUT1’in beyin dokusu ile karşılaştırılabilir düzeylerde olduğu bildirilmektedir(Nishimoto ve ark 2006). Birçok hücre tarafından bazal şartlar altında expresyonu yapılan GLUT1’in hipoxi, oksidatif fosforilasyonun inhibisyonu ya da osmotik stres gibi metabolik stres koşullarında hücreye glikoz girişinin akut yükselişini sağladığı bildirilmektedir.

Yüksek affiniteli transporterlerin oluşturduğu sınıf 1 üyelerinden bir diğeri olan GLUT3 memelilerin majör nöronal GLUT izoformudur. Sinir sistemi hücreleri yüksek glikoz ihtiyacına karşın glikojen depo edebilme kapasitelerinin olmaması nedeni ile yüksek affiniteli GLUT expresse etmek durumundadırlar. Glikoz alımının düzenlenmesini hücre içi tranlokasyon ve gen ifadesi regülasyonu ile gerçekleştiren GLUT3’ün makrofaj, platelet, plasenta ve testislerde de exsprese edildiği bildirilmektedir. GLUT3’ünde tıpkı GLUT1 gibi bariyer yapılarda expresse edildiği ve expresyon miktarının nöronal sistemle karşılaştırlabilir olduğu bildirilmektedir (Nishimoto ve ark 2006).

34 Yüksek affiniteli transporterlerin oluşturduğu sınıf 1 üyelerinin sonuncusu olan GLUT4 iskelet kasları, kalp, beyaz ve kahverengi yağ doku’nun insulin aracılı glikoz alımına hücresel kompartmalar arasında transloke olarak mediyatörlük yapmaktadır. Bu tranlokasyon stoplazma ve hücre zarı arasındadır ve insulin etkisi bu molekülü hücre yüzeyine taşımaktadır. Bu molekül ile ilgili yapılan deneysel çalışmalarda kas dokusundaki yüksek miktardaki expresyonun insulin aktivitesini arttırarak kan glikoz düzeyini düşürdüğü, yağ dokudaki yüksek miktardaki expresyonunun ise glikoz toleransını arttırarak adiposit hiperplazisini indüklediği bildirilmektedir. GLUT4 geni disfonksiyonel hale getirilmiş transgenik farelerin kas hücrelerindeki glikoz alımının insuline direnç geliştirmeleri yanında kas kontraksiyonununda hücreye glikoz girişini sağlayamadığı bildirilmektedir. İnekler üzerinde yapılan çalışmalarda GLUT4 proteininin oxidatif durumdaki kaslarda glikolitik olanlara göre oldukça yüksek olduğu belirtilmektedir (Dühlmeier ve ark 2005). Büyümekte olan buzağılar üzerinde yapılan bir çalışmada GLUT4’ün perirenal ve omental adipöz dokuda, subkutanöz adipöz dokuya göre daha yüksek seviyede expresse edildiği belirlenmiştir(Hocquette ve ark 1996)Ruminantların folikül ve korpus luteumlarında da tespit edilen söz konusu proteinin bu yapılardaki miktarları kas ve yağ dokudaki miktarından daha düşük düzeyde bulunmuştur (Nishimoto ve ark 2006).

Düşük affiniteli bir transporter olan GLUT2, β hücrelerinde ve yüksek ölçekli glikoz akımına maruz dokular olan bağırsaklar, karaciğer ve böbrekte expresse edilmektedir. GLUT1’den daha yüksek transport kapasitesine sahip olan GLUT2’nin transport oranı büyük oranda ortamdaki glikoz konsantrasyonuna bağlı olduğu bildirilmektedir. Bu özelliği glikoz konsatrasyonundaki postprandial değişikliklere GLUT2’yi hassas hale getirmektedir. Hiperglisemi, pankreas adacıklarında ve karaciğerdeki GLUT2 gen expresyonunu arttırırken, hiperinsülinemi karaciğerdeki gen expresyonunu azaltmaktadır(Liao ve ark 2010).

GLUT6, GLUT8, GLUT10, GLUT12’ yi barındıran 3.sınıf taşıyıcılar hakkında diğerlerine nispetle daha az bilgi mevcuttur. Daha çok dalak, lökosit ve beyinde lokalize olan GLUT6’nın sebebi bilinmeyen situmuluslarla hücre içi redistirbusyonu sıkı bir kontrol mekanizması ile denetlenmektedir. Kas doku, yağ doku, karaciğer ve testis gibi insülin sensitiv doku ve organlarda daha fazla expresse

35 edilen GLUT8’in fonksiyonu früktoz tarafından inhibe edilmektedir. GLUT 10’nun insulin sensitiv dokulara ek olarak akciğer, beyin, böbrek ve plasentada bulunduğu bildirilmektedir. İnsülin yokluğunda perinüklear bölgeye lokalize olan GLUT12’yi ekpresse esen hücreler, adipositler, prostat, iskelet ve kalp kası hücreleridir(Nishimoto ve ark 2006).

Sodyum glikoz transport proteinleri (SGLT)

Ondört adet transmembran α-heliks’e sahip olan bu proteinlerin NH2 ucu sodyum geçişine izin verirken, COOH ucu şekerler için geçirgendir. İki farklı izoformu belirlenen bu aileye sahip proteinler böbrekler ve ince bağırsaklarda yüksek oranlarda ekpresse edilmektedir.

İzoform1(SGLT1)

Bu izoform glikozun ve galaktozun bu moleküllerin konsantrasyonu kaynaklı gradientine karşılık sodyumun elektrokimyasal gradientini kullanarak hücre içine girmelerini sağlamaktadır. Bu aktivitesini şeker moleküllerini hücre içine alarak ya da hücre içindeki moleküllerin dışarı akışını sağlayarak çift taraflı olarak kullanabilmektedir. SGLT1(sodyum glikoz transporter) diyet glikozu ve galaktozunun lümenden ince bağırsak epiteline girişinde önemli bir rol üstlenirken, glomerüler süzüntüden glikoz reabsorpsiyonundaki rolü minimal seviyededir. SGLT1 defektinin glikoz-galaktoz malabsorpsiyonuna bağlı neonatal diyareye neden olduğu bildirilmektedir. Böyle bireylerde söz konusu şekerlerin diyetten çıkarılmaması ölümcül olmaktadır.

Ruminantlarda komplex karbonhidratların büyük kısmının uçucu yağ asitlerine fermente edilerek rumen duvarından emildiği ve enerji ihtiyacının önemli bir kısmının bu şekilde karşılandığı bilinmektedir. Bu nedenle ince bağırsaklara geçen glikozun önemsiz miktarlarda olduğu kabul edilmektedir. Ancak yüksek süt verimli ineklere verilen rasyonun nişasta ağırlıklı olması rasyon nişasta içeriğinin %30 ila 50’sinin ince bağırsaklara geçmesine neden olduğu belirlenmiştir (McCarthy ve ark 1989). Bu veriler ışığında yapılan araştırmalar sonucunda ineklerin ince bağırsak epitelinde tespit edilen SGLT-1’in rumen, omasum ve sekum epitelinde de

36 varlığı ortaya konmuştur (Zhao ve ark 1998). SGLT-1 ile ilgili koyunlarda yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar alınmıştır. Aschenbach ve ark(2000)’nın ince bağırsak SGLT-1’e spesifik primerler kullanarak yaptığı çalışmada rumen epitelinde bağırsak epiteli ile birebir aynı sekansa sahip SGLT-1 cDNA ve mRNA fragmanları olduğunu belirtmektedirler.

İzoform2(SGLT2)

Başlıca böbrek dokusunda expresse edilen SGLT2 insanlarda proximal tubulden glikoz transprtunu sağlamaktadır. Proximal tubuler hücrelerindeki expresyonu filtre edilen sodyum ve glikoz konsantrasyonu ile modüle edilmektedir. SGLT2 genindeki mutasyon otozomal resesif renal glikozüri ile sonuçlanmaktadır.